卒中后腦水腫的處理課件

卒中后腦水腫的處理復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科丁宏巖腦水腫的定義腦組織內(nèi)水分的異常貯留，導(dǎo)致腦組織容積增大。1967年，Klatzo將腦水腫按其原因和病理不同分為血管源性腦水腫和細(xì)胞毒性腦水腫。1975年，F(xiàn)ishman又追加了第三種即間質(zhì)性水腫腦水腫分類(lèi)細(xì)胞毒性血管源性間質(zhì)性損害部位腦細(xì)胞毛細(xì)血管內(nèi)皮腦脊液循環(huán)發(fā)生部位細(xì)胞內(nèi)、灰白質(zhì)或白質(zhì)細(xì)胞外、主要在白質(zhì)細(xì)胞外，腦室周?chē)踪|(zhì)發(fā)生機(jī)制細(xì)胞代謝障礙毛細(xì)血管通透性增加，血腦屏障破壞腦脊液壓力升高貯留液性狀水和鈉（血漿超濾液）血漿蛋白（血漿濾過(guò)）腦脊液超微結(jié)構(gòu)改變腦細(xì)胞腫脹，細(xì)胞外腔縮小內(nèi)皮細(xì)胞的吞飲囊泡增加，緊密連接的擴(kuò)大、細(xì)胞外腔擴(kuò)大腦室周?chē)募?xì)胞外腔擴(kuò)大基礎(chǔ)疾患水中毒、低氧血癥、缺血、細(xì)菌性腦膜炎腫瘤、出血、缺血、膿腫、鉛中毒、細(xì)菌性腦膜炎梗阻腦積水、良性顱內(nèi)壓增高、細(xì)菌性腦膜炎一、缺血性卒中腦水腫機(jī)制能量缺乏神經(jīng)遞質(zhì)釋放炎癥反應(yīng)水通道蛋白膜轉(zhuǎn)運(yùn)異常缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)缺血導(dǎo)致CBF下降以及能量代謝衰竭離子平衡障礙興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放炎癥反應(yīng)鈣離子凋亡微血管閉塞細(xì)胞酶的活化：蛋白酶、脂酶、激酶、鈣調(diào)蛋白和nNOS自由基釋放細(xì)胞膜損害細(xì)胞死亡1、能量缺乏缺血初期是細(xì)胞毒性水腫，隨即發(fā)生血管源性腦水腫。當(dāng)腦血流量低于20ml/100g/min時(shí)，5分鐘內(nèi)腦組織因氧、葡萄糖缺乏出現(xiàn)細(xì)胞膜的鈉泵障礙，使細(xì)胞內(nèi)鈉、水增加，細(xì)胞膨大。隨著缺血的發(fā)展，經(jīng)過(guò)6－12h，血腦屏障破壞，包括血漿蛋白在內(nèi)的漏出液進(jìn)入到細(xì)胞外腔，形成血管源性腦水腫，后者在缺血3－4d達(dá)到高峰，持續(xù)大約2周。腦缺血后血腦屏障超微結(jié)構(gòu)的研究

血腦屏障(BBB)主要由內(nèi)皮細(xì)胞、基膜及足突構(gòu)成。內(nèi)皮細(xì)胞含有極少的胞飲小泡，內(nèi)皮細(xì)胞間存在著緊密連接。因此，BBB能限制和控制水、電解質(zhì)及大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織。BBB變化①30分鐘，內(nèi)皮細(xì)胞某部分和足突首先出現(xiàn)輕度腫脹；②1小時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞之胞飲作用開(kāi)始活躍；③4－48小時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)大量胞飲小泡，有些明顯向基膜釋放物質(zhì)；④2天時(shí)，緊密連接開(kāi)放；⑤3－7天時(shí)，緊密連接顯著開(kāi)放，足突膜及基膜也出現(xiàn)破壞說(shuō)明腦缺血發(fā)展至梗死過(guò)程中，BBB的改變首先出現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞及足突；基膜對(duì)缺血的耐受性最強(qiáng)。在內(nèi)皮細(xì)胞的系列變化中，胞體的局部腫脹首先出現(xiàn)，繼之胞飲作用活躍，最后是緊密連接開(kāi)放。

2、神經(jīng)遞質(zhì)釋放缺血導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放，可使細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，在磷脂酶A2的介導(dǎo)下，使花生四烯酸在環(huán)氧化酶及脂氧化酶作用下，代謝為前列腺素、血栓烷、白三烯，此過(guò)程產(chǎn)生的自由基使細(xì)胞膜受損，膜通透性增強(qiáng)，與細(xì)胞毒性和血管源性水腫的發(fā)生、進(jìn)展有關(guān)。在缺血部位，因腦水腫壓迫毛細(xì)血管或微靜脈，可使微循環(huán)障礙。乳酸的蓄積導(dǎo)致血管擴(kuò)張，使腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力受損，血壓升高時(shí)，從血管漏出含有血漿蛋白的水分增加，加重了血管源性腦水腫。4、水通道蛋白AQP是選擇性允許水通過(guò)質(zhì)膜的跨膜蛋白家族腦組織中表達(dá)的主要是AQP4,AQP4在靠近毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突和分布在腦室的室管膜細(xì)胞中表達(dá)AQP的基本生理功能是特異性水通道,介導(dǎo)水分子的自由跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)目前的研究表明,AQP4在卒中后表達(dá)增高,與腦水腫形成一致AQP4基因敲除小鼠的腦水腫程度明顯減輕。5、膜轉(zhuǎn)運(yùn)異常血腦屏障上的Na+K+Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)體與腦梗死后早期腦水腫的形成有關(guān)。腦梗死后,血腦屏障上的Na+K+Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)體被激活,水腫區(qū)Na+攝取增加。梗死前用布美他尼預(yù)處理能減輕腦水腫形成,縮小梗死灶體積。預(yù)測(cè)MCAI發(fā)生致死性水腫的因素201例大面積MCAI，發(fā)病48h內(nèi)94(47%)diedofbrainswelling12(6%)diedofnon-neurologicalcauses95(47%)survivedatday30多因素分析：臨床：高血壓、CHF影像：50%MCA低密度、其他血管分布區(qū)異常生化：WBC>11*109/L危險(xiǎn)指數(shù)－以上5點(diǎn)計(jì)5分預(yù)測(cè)MCAI惡性梗死的其他因素Sensitivity:90%specificity:100%陰性預(yù)測(cè)價(jià)值：89%陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值：100%16.6g/ml二、腦出血后腦水腫機(jī)制56h20.5d分為3期:超早期(最初幾小時(shí)內(nèi))：與血塊收縮和流體靜力壓升高有關(guān)早期(第1天)：主要是凝血酶的作用遲發(fā)性水腫(第3天)：與紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白釋放有關(guān)腦出血后腦水腫的病理變化極低濃度的凝血酶即可使腦內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生明顯改變。對(duì)單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)研究提示,凝血酶以劑量依賴(lài)方式增高通透性。凝血酶還能上調(diào)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。血腦屏障破壞后將有更多的凝血酶原進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)化為凝血酶,促進(jìn)腦水腫形成。凝血酶預(yù)處理能減輕卒中后腦水腫凝血酶抑制劑,如水蛭素能有效抑制凝血酶誘導(dǎo)的腦水腫。3、基質(zhì)金屬蛋白酶MMP是一類(lèi)鋅原子依賴(lài)性?xún)?nèi)肽酶,正常時(shí)以酶原形式存在,在細(xì)胞外激活,它選擇性作用于多種細(xì)胞外基質(zhì)成分。MMP有11種,根據(jù)其作用的底物不同分為三類(lèi),間質(zhì)膠原酶(MMP1與MMP8)基質(zhì)溶解蛋白(包括MMP5與MMP10等)明膠酶(MMP2與MMP9)MMP2、MMP9與腦卒中后血管源性腦水腫的關(guān)系最為密切。腦出血后MMP9被釋放和激活,激活的MMP9能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)所含膠原成分(如Ⅳ、Ⅴ型膠原)和層粘蛋白、彈性蛋白及纖維蛋白,促進(jìn)了基底膜的降解,使其完整性遭受破壞,血腦屏障通透性增加,由此造成血液中水分和中性粒細(xì)胞游出,血腫邊緣的腦組織含水量增加。金屬蛋白酶阻斷劑或許能夠減輕出血后腦水腫,減輕腦出血后腦水腫的二次損傷。MMP臨床意義臨床研究發(fā)現(xiàn)MMP-9與ICH早期血腫擴(kuò)大和水腫體積相關(guān)靜脈rt-PA溶栓治療后的出血性轉(zhuǎn)化與MMP-9相關(guān)3結(jié)果（1）MMP-TIMP水平與血腫體積無(wú)關(guān)（2）隨時(shí)間的演變時(shí)間點(diǎn)水平最高的項(xiàng)目基線MMP-2、TIMP-224ｈMMP-9、TIMP-148ｈMMP-3（3）基線MMP-9與水腫體積正相關(guān)；TIMP-1與水腫體積負(fù)相關(guān)（4）基線MMP-3與死亡率相關(guān)，是預(yù)后最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子（5）基線MMP-9、24ｈ的MMP-3與3月時(shí)中風(fēng)囊體積相關(guān)

討論MMP-9被認(rèn)為是缺血的標(biāo)志，但是在ICH的水平遠(yuǎn)低于缺血患者，提示血腫周邊不是存在缺血，而是低灌注狀態(tài)。TIMP的作用尚不明確，此試驗(yàn)結(jié)果提示其起保護(hù)作用，一些研究認(rèn)為T(mén)IMP-2可減輕病變后BBB的破壞MMP-3的基質(zhì)之一為層粘連蛋白，其降解導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，這可能是MMP-3與死亡率相關(guān)的合理解釋

Stroke.2004;35:1316–1322.MMP-9在溶栓后出血性轉(zhuǎn)化中的作用1、研究對(duì)象41例MCA區(qū)梗塞的患者發(fā)病3ｈ內(nèi)使用rt-PA溶栓治療2、研究方法測(cè)定治療前、發(fā)病12ｈ、24ｈ的MMP-2,948ｈ后復(fù)查CT出血分為出血性梗塞（HI1-2）；大的實(shí)質(zhì)出血（PH1-2）3結(jié)果出血性轉(zhuǎn)化為36.5％，HI24.4%;PH12.1%MMP-2與出血無(wú)關(guān)基線MMP-9升高與PH有關(guān)（p=0.047）基線MMP-9水平的變化與出血程度正相關(guān)多元回歸顯示基線MMP-9是PH最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子（OR=9.62,p=0.025）基線MMP-9的變化與出血程度正相關(guān)結(jié)論MMP-9與實(shí)質(zhì)、癥狀性出血相關(guān)，提示其可作為出血性轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因子MMP-9與血糖正相關(guān)，其他研究發(fā)現(xiàn)有糖尿病的卒中患者溶栓后出血發(fā)生率高，推測(cè)高血糖促進(jìn)了MMP-9的表達(dá)MontanerJ,etal.Circulation.2003;107:598–603.ICH后占位效應(yīng)時(shí)程76個(gè)幕上ICH，發(fā)病24h內(nèi)開(kāi)始觀察235次CT，88%在第一次CT中即有中線移位17例存在中線進(jìn)行性移位10occurredearly(0.2to1.7days)7occurredlate(9to21days)血腫越大，水腫越嚴(yán)重65次因病情惡化而進(jìn)行的CT中，只有10%存在占位效應(yīng)的加劇Stroke.1999;30:1167-1173.1.3h8.8h56h20.5d腦水腫的治療原則卒中后腦水腫形成存在明顯的個(gè)體差異,包括開(kāi)始和持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度等,因此最理想的治療方案也應(yīng)該是個(gè)體化的,需要結(jié)合臨床表現(xiàn)和輔助檢查具體確定。一、一般處理頭位抬高30度左右?？刂蒲獕海喝毖宰渲屑毙云谘獕荷舷蘅刂圃?20/130mmHg以下出血性卒中急性期血壓控制在180/105mmHg以下二者血壓下限不低于100/60mmHg急性期降壓幅度不超過(guò)原血壓的20%，以防灌注壓不足恢復(fù)期應(yīng)維持在正常水平。二、亞低溫療法亞低溫一般是指28－35℃,也有學(xué)者定義為32－35℃。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,亞低溫可減輕腦水腫,降低ICP,改善神經(jīng)功能,提示有神經(jīng)保護(hù)作用。作用機(jī)制：降低耗氧量、減少自由基產(chǎn)生、保護(hù)血腦屏障和抑制炎癥反應(yīng)等。

常溫腦出血后3小時(shí)電鏡照片(×8000)：染色質(zhì)邊聚，線粒體空泡樣變，細(xì)胞漿水腫內(nèi)容減少假手術(shù)：細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，核膜清晰，線粒體無(wú)水腫亞低溫腦出血后3小時(shí)：細(xì)胞結(jié)構(gòu)基本完整，細(xì)胞器可見(jiàn)，胞漿無(wú)水腫亞低溫治療能明顯降低腦出血后6、12和24h時(shí)基底節(jié)的水含量,同側(cè)基底節(jié)Evans藍(lán)通透性也明顯下降阻止多形核白細(xì)胞在損傷區(qū)的聚集亞低溫治療能使腦缺血后AQP4表達(dá)減少,減輕腦水腫亞低溫療法還可增強(qiáng)其他神經(jīng)保護(hù)劑作用,故提倡聯(lián)合應(yīng)用主要方法(1)物理降溫:起效慢,降溫效果一般;(2)藥物降溫:不易控制,不良反應(yīng)較多;(3)血管內(nèi)灌注降溫:易控制,起效快;(4)血管內(nèi)熱交換降溫:尚處在試驗(yàn)階段。三、滲透性脫水劑提高血漿滲透壓使水分從腦組織移入血管內(nèi)然后經(jīng)腎臟排出,從而降低ICP。血漿滲透壓增高又可通過(guò)血管反射抑制脈絡(luò)叢的濾過(guò)和分泌功能,使腦脊液產(chǎn)生減少,從而達(dá)到治療腦水腫的目的。3.1甘露醇應(yīng)用最廣泛Cochrane薈萃分析結(jié)果：包括中國(guó)在內(nèi)的三個(gè)中風(fēng)協(xié)作組關(guān)于甘露醇對(duì)腦出血和缺血性卒中的治療作用發(fā)現(xiàn)，由于多數(shù)試驗(yàn)不夠規(guī)范，所以可供分析的病例數(shù)較少（只有77人），且治療組與對(duì)照組的臨床狀況的改善率與惡化率之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所以目前對(duì)它的療效尚不能肯定。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果128例，發(fā)病6h，幕上ICH治療組每4小時(shí)給予20％的甘露醇100ml，連續(xù)5天，接著2天逐漸減少。對(duì)照組安慰劑。1個(gè)月時(shí)，每組均有16位患者死亡（25％），初級(jí)終點(diǎn)（P＝0.8）和次級(jí)終點(diǎn)未見(jiàn)明顯區(qū)別。3個(gè)月時(shí)，主要結(jié)果在兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.25）。在研究組，23位患者恢復(fù)較差、18位部分恢復(fù)、8位完全恢復(fù)，而對(duì)照組18位恢復(fù)較差、20位部分恢復(fù)、9位完全恢復(fù)。應(yīng)用甘露醇的經(jīng)驗(yàn)血漿滲透壓維持在310-320mOsm/kg就足以產(chǎn)生高滲效應(yīng)，大于320mOsm/kg則可能導(dǎo)致腎功衰。在用藥劑量方面，Kaufmann等在貓的血管源性腦水腫模型上發(fā)現(xiàn)按0.33g/kg的劑量間隔4h靜脈給予甘露醇5次，在腦組織內(nèi)就會(huì)有甘露醇的進(jìn)行性積聚，特別是在水腫的白質(zhì)區(qū)內(nèi)，這將導(dǎo)致水腫區(qū)的水含量增加3%。多次用藥后在腦水腫區(qū)與血漿之間形成了逆向滲透梯度。大鼠的缺血性腦水腫模型，同樣發(fā)現(xiàn)用藥7次后病灶增大，組織病理上為重度缺血水腫腦。滲透性脫水劑從腦脊液清除的速率低于從血中清除的速率，所以在停藥后甘露醇在腦脊液和血中的滲透梯度會(huì)有短暫的逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致ICP反而較治療前增高，形成所謂反跳現(xiàn)象。Marshall等監(jiān)測(cè)了8名腦損傷患者的ICP：不同劑量的甘露醇間隔同樣的時(shí)間（8h）小劑量(0.25g/kg)與大劑量(1g/kg)治療后ICP減少的程度沒(méi)有差別。1999美國(guó)心臟協(xié)會(huì)建議20%甘露醇的用法：每次0.25-0.5g/kg，q4h，應(yīng)用時(shí)間不超過(guò)5天。為維持其滲透梯度，應(yīng)同時(shí)應(yīng)用速尿10mg，q2-8h，并應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿滲透壓使其小于310mOsm/L。甘露醇使用時(shí)機(jī)仍存爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為早期應(yīng)用可使血腫擴(kuò)大，但在臨床工作中大多數(shù)在入院時(shí)即開(kāi)始使用甘露醇，最終預(yù)后與甘露醇使用時(shí)間早晚的關(guān)系尚無(wú)肯定結(jié)果。

王敏忠2002“甘露醇對(duì)高血壓性腦出血早期血腫擴(kuò)大的影響”

71例，發(fā)病時(shí)間3.3h，出血量23mlA組36例，甘露醇250mlq6-8h治療；

B組35例，速尿40mgq6-8h治療

24h后復(fù)查CT

根據(jù)Brott標(biāo)準(zhǔn)，將血腫體積擴(kuò)大超過(guò)33%者診斷為繼續(xù)出血結(jié)果：血腫擴(kuò)大發(fā)生率A組12例（33.3％）B組6例（17.1％）總的擴(kuò)大率是34.6％，且前者是后者的兩倍尹延河2002“甘露醇對(duì)自發(fā)性腦出血患者繼續(xù)出血的影響”

182例發(fā)病在6h以?xún)?nèi)的腦出血患者隨機(jī)分為甘露醇組和白蛋白組

甘露醇250ml，白蛋白10g；入院后4－8h內(nèi)復(fù)查CT

采用Brott

標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果：甘露醇組繼續(xù)出血24％，白蛋白10％，總的比例17％，P<0.05亞組分析發(fā)現(xiàn)甘露醇組丘腦繼續(xù)出血為11例，白蛋白組則為3例，P<0.05有高血壓病史：繼續(xù)出血甘露醇28％，白蛋白10％腦出血后腦水腫的病理機(jī)制發(fā)病早期是血管源性腦水腫，原因是BBB的破壞，BBB改變?cè)诔鲅?h出現(xiàn)，12－48h最為嚴(yán)重甘露醇的作用依賴(lài)于正常BBB的存在無(wú)創(chuàng)腦水腫檢測(cè)原理電流電阻抗原理：血腫擾動(dòng)系數(shù)低，水腫高腦出血水腫發(fā)生時(shí)間血腫擴(kuò)大為22ml梁建華等對(duì)腦出血急性期出血灶周?chē)哪X組織切片,經(jīng)染色切片病理組織等觀察，發(fā)現(xiàn)：發(fā)病24h以?xún)?nèi)腦組織輕度疏松、滲出25－48h出現(xiàn)明顯組織疏松,病灶周?chē)鷿B血灶,擴(kuò)張的小血管周?chē)梢?jiàn)液體滲出腦出血后水腫發(fā)生時(shí)間的病理學(xué)依據(jù)3.2白蛋白血漿膠體滲透壓的主要構(gòu)成因素生物大分子，分子量69000，在人體內(nèi)40%存在于血管中，60%存在于組織中，二者處于動(dòng)態(tài)平衡中。血腦屏障被破壞后，白蛋白可滲透進(jìn)腦實(shí)質(zhì)，被皮層神經(jīng)元攝取，可能起到保護(hù)這些神經(jīng)元的作用，它還能夠提高缺血后血流嚴(yán)重減少區(qū)域的血液灌注，從而改善微循環(huán)。Belayev等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中等或大量的（0.63、1.25、2g/kg體重/d）白蛋白可明顯改善梗死后24h的神經(jīng)功能評(píng)分，且可提高血漿膠體滲透壓，使血糖和紅細(xì)胞壓積明顯降低，產(chǎn)生血液稀釋?zhuān)瑥亩鴾p輕腦水腫。劉曉蓉等用白蛋白聯(lián)合甘露醇治療腦基底節(jié)出血病人，用量為10g/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白蛋白可促進(jìn)血腫的吸收，但對(duì)抑制腦水腫形成的效果不明顯，也不能在短期內(nèi)提高神經(jīng)功能。白蛋白用量理論上，輸入10g白蛋白只能提高3×10-5mmol/L的滲透壓，對(duì)脫水作用不大，不能產(chǎn)生明顯的減輕水腫的作用，所以在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意用量和療效關(guān)系的觀察。3.3甘油有增加腦血流量、改善腦代謝、減輕局部腦水腫的作用。它的作用溫和持久，沒(méi)有反跳現(xiàn)象，不會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，適用于腎功能不全或長(zhǎng)期未控制的老年高血壓患者但是起效較慢，多在用藥一周后效果顯著，且在快速滴注時(shí)會(huì)出現(xiàn)溶血作用，導(dǎo)致血紅蛋白尿，故滴速應(yīng)控制在30滴/min以下，與甘露醇聯(lián)合應(yīng)用效果較好。甘油果糖治療MCA區(qū)梗死7例大面積MCAI，16次ICP危象發(fā)作在給予25g甘油果糖之前和之后的80min內(nèi)監(jiān)測(cè)病變側(cè)ICP腦微透析監(jiān)測(cè)谷氨酸鹽、丙酮酸和乳酸血滲透壓結(jié)果1、甘油迅速在腦組織內(nèi)積聚，其濃度增加250%2、ICP同時(shí)迅速下降至基線值的50%，以上變化持續(xù)70min3、血滲透壓短暫升高3%4、對(duì)生化指標(biāo)沒(méi)有影響結(jié)論甘油對(duì)血滲透壓作用短暫，但可產(chǎn)生較持續(xù)的ICP的影響，同時(shí)可在腦組織產(chǎn)生明顯的積聚逆向滲透梯度形成ICP反跳Stroke.2005;36:e4-e6.不宜長(zhǎng)期應(yīng)用甘油治療的循證依據(jù)Cochrane2003-“Glycerolforacutestroke”隨機(jī)對(duì)照、靜脈甘油治療急性缺血或出血性卒中的臨床試驗(yàn)：10個(gè)試驗(yàn)治療組482人，對(duì)照組463人（共945人）治療組近期死亡率明顯下降（OR0.6595%CI0.44－0.97），但在遠(yuǎn)期兩組沒(méi)有差異（OR0.9895%CI0.73-1.31）2組試驗(yàn)提示神經(jīng)功能改善，但遠(yuǎn)期無(wú)差異（OR0.7395%CI0.37-1.42）溶血作用似乎是唯一的不良反應(yīng)3.4高滲鹽水Qureshi等回顧性地分析了8名SICH的患者靜點(diǎn)3%高滲鹽水，12h內(nèi)ICP沒(méi)有明顯的下降，在用藥后72h復(fù)查頭顱CT也未見(jiàn)到腦組織移位的改善。但對(duì)腦外傷及腦手術(shù)后腦水腫患者可降低其ICP，中線組織移位也可減輕只是ICP下降維持的時(shí)間不長(zhǎng)，在用藥第4天時(shí)需加用其它的藥物。用高滲鹽水24h后就可觀察到ICP有上升的趨勢(shì)，這是疾病的自然進(jìn)程還是象甘露醇一樣的反跳現(xiàn)象目前還不清楚。用高滲鹽水時(shí)血鈉維持在145-155mmol/L較好高滲鹽水的副作用有肺水腫、高氯血癥、代謝性堿中毒，所以如果血鈉大于160mmol/L超過(guò)48h則有60%的致死率。3.5速尿主要是協(xié)助高滲性脫水劑的降顱壓作用在心功能不全或腎功能不全的患者，應(yīng)用此藥可減輕心臟負(fù)荷，促進(jìn)物質(zhì)排泄，還可減少甘露醇的用量，從而減輕對(duì)腎小管的損害。Roberts等通過(guò)狗的動(dòng)物試驗(yàn)研究速尿與甘露醇應(yīng)用的最佳順序,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用甘露醇15min后再用速尿可產(chǎn)生最明顯和最持久的降低ICP的效果。四、減輕炎性反應(yīng)的藥物主要針對(duì)卒中后的炎癥反應(yīng)但由于炎癥反應(yīng)本身對(duì)疾病恢復(fù)有利還是有害仍有爭(zhēng)議，所以這類(lèi)藥物的作用仍有待進(jìn)一步研究4.1皮質(zhì)類(lèi)固醇激素Poungvarin等對(duì)96名幕上腦出血患者所做的臨床研究表明與安慰劑相比兩組的早期死亡率相近，地塞米松組的感染率、繼發(fā)糖尿病等并發(fā)癥的發(fā)生率卻明顯高于對(duì)照組。2003年Cochrane分析7項(xiàng)453例患者，在發(fā)病48h內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用激素治療缺血性卒中后的腦水腫，結(jié)果與對(duì)照組相比，1年內(nèi)死亡率無(wú)差異。目前現(xiàn)狀是仍缺乏關(guān)于激素作用的大規(guī)模RCTS研究4.2β-七葉皂甙鈉從中藥娑羅子的干燥成熟果實(shí)中提取的三萜皂甙的鈉鹽通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)其在抗炎、抗?jié)B出、消腫脹方面作用顯著，并能恢復(fù)毛細(xì)血管的正常通透性，有增加靜脈張力、改善微循環(huán)、促進(jìn)腦功能恢復(fù)的作用。其機(jī)理是通過(guò)刺激腎上腺皮質(zhì)發(fā)揮抗?jié)B出、消腫脹及對(duì)抗組胺和緩激肽等炎性介質(zhì)的作用。其作用是氫化可的松的7-8倍。

Hiai等發(fā)現(xiàn)，β-七葉皂甙鈉具有很強(qiáng)的穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞和清除自由基的作用，它在結(jié)構(gòu)上具有與維生素E同樣的酚羥基，因而具有與之相似的清除自由基的作用。能促進(jìn)血腫周?chē)律艿纳L(zhǎng)，使血腫的溶化和吸收過(guò)程提前。陳旭等應(yīng)用MRI觀察β-七葉皂甙鈉對(duì)大鼠腦出血后腦水腫的治療治療組血腫區(qū)、水腫區(qū)的吸收率顯著高于對(duì)照組治療組除超急性期外，其余各期均提前4.3抑肽酶是從牛肺或牛胰腺中提取的胰蛋白酶抑制劑，分子量6500，主要用于急性胰腺炎的治療。有研究提示抑肽酶有抑制激肽釋放酶，進(jìn)而減少緩激肽生成的作用，而緩激肽與腦水腫的形成有關(guān)。郭淮蓮等發(fā)現(xiàn)抑肽酶降低β-葡萄糖醛酸酶的活力，而后者是反映腦水腫的較靈敏的指標(biāo)。治療組大鼠病側(cè)半球含水量較生理鹽水對(duì)照組顯著降低。組織病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)治療組大鼠缺血區(qū)神經(jīng)元變性及間質(zhì)水腫程度較對(duì)照組減輕。4.4依達(dá)拉奉目前惟一的一種臨床證實(shí)有效的自由基清除劑,國(guó)內(nèi)外均已上市。抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性,降低羥自由基的濃度刺激前列環(huán)素的生成,減少炎性介質(zhì)白細(xì)胞三烯的生成,抑制缺血性腦水腫,縮小梗死體積,改善神經(jīng)功能。4.5其他NMDA受體拮抗藥艾芬地爾能減輕腦缺血引起的腦水腫。萘普生預(yù)處理可明顯減輕NMDA誘導(dǎo)的腦水腫。選擇性環(huán)氧合酶－2抑制劑具有抗炎、抗氧化、降低E2表達(dá)、減輕腦水腫和減少血腫周?chē)?xì)胞死亡的作用,腦出血早期應(yīng)用可明顯促進(jìn)功能恢復(fù)。白細(xì)胞介素21受體拮抗劑過(guò)度表達(dá)可減輕腦出血和凝血酶誘導(dǎo)的腦水腫。五、抗凝血酶水蛭素及其片段合成的雜環(huán)衍生物如阿加曲班阿加曲班已被美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)臨床應(yīng)用它是一種低分子直接型凝血酶抑制劑,可與凝血酶活性中心可逆性結(jié)合,分子質(zhì)量小,能有效抑制與血凝塊結(jié)合的凝血酶,抑制能力較低分子肝素高1000倍,且很少伴有全身性抗凝效應(yīng),副作用少阿加曲班的抗凝作用呈劑量依賴(lài)性,通過(guò)檢測(cè)APTT能有效地調(diào)整劑量,是目前防治腦水腫很有前途的藥物阿加曲班在腦出血后3h應(yīng)用能顯著減輕腦水腫,6h應(yīng)用也能使腦水腫明顯減輕,但24h后應(yīng)用則無(wú)效。Hamada等對(duì)4名腦出血患者在發(fā)病后24h內(nèi)靜脈應(yīng)用抗凝血酶藥阿加曲班，證實(shí)了選擇性抗凝血酶制劑可減輕血腫周邊的水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，在臨床應(yīng)用過(guò)程中也未出現(xiàn)出血現(xiàn)象。但由于抗凝血酶治療的臨床經(jīng)驗(yàn)還很少，在理論上仍有引起出血等不良反應(yīng)的可能，所以必須以APTT等指標(biāo)監(jiān)測(cè)凝血功能和纖溶狀態(tài)，同時(shí)要嚴(yán)格掌握使用此類(lèi)藥物的劑量，以保證臨床驗(yàn)證時(shí)的安全性。六、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑MMI270可顯著減輕凍傷性腦水腫,降低血腦屏障的通透性,提示對(duì)腦水腫有治療作用。七、改善血腫周?chē)毖[周?chē)赡艽嬖陬?lèi)似缺血半暗帶的區(qū)域ICH后血腫周?chē)毖[周?chē)X血流量（rCBF）減少，其所累及的范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于出血區(qū)且水腫區(qū)域與rCBF下降范圍基本一致但rCBF的變化和水腫嚴(yán)重程度時(shí)間上不同步rCBF在ICH1小時(shí)內(nèi)急劇進(jìn)行性下降，4小時(shí)已呈回升趨勢(shì)腦水腫在24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展，腦水腫高峰期晚于rCBF下降提示rCBF下降是腦水腫發(fā)生、發(fā)展的原因Mayer對(duì)23例急性期（18小時(shí)），亞急性期（72小時(shí)）患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)CT、SPECT檢查ICH后最初幾小時(shí)周?chē)毖秃苊黠@在急性期和亞急性期階段，ICH的血腫體積無(wú)變化平均水腫體積增加36%，血流缺損量（FDV）容積平均下降55%CT水腫區(qū)多與SPECT灌注缺損區(qū)相對(duì)應(yīng)ICH：血腫周?chē)M織缺血的證據(jù)？PET：腦出血起病6-22小時(shí)，血腫周?chē)髁繙p少并不伴隨著血壓的下降（Powers等，2001）MRI：PWI研究提示ICH周?chē)淮嬖陲@著的半暗帶（Kidwell等，2001）基礎(chǔ)研究：狗ICH模型上，血腫周?chē)鷧^(qū)域沒(méi)有發(fā)現(xiàn)缺血性損害的組織學(xué)證據(jù)（Quereshi等，1999）可能的結(jié)論：急性ICH時(shí)，積極減低血壓可能是安全的？我們的初步研究提示：周?chē)M織缺血是存在的ICH的StrokeMRI研究：半影區(qū)?

StrokeMRI檢查32例超急性ICH平均血腫量=16.9+/-17.2mL起病6hours內(nèi)（平均=3.1+/-1.3hours）評(píng)價(jià)：基線

NIHSS和90天BarthelIndex與mRS

血腫周?chē)?cm區(qū)域的PWI（MTT）和DWI（ADC）結(jié)果：血腫周?chē)牡凸嘧⑴c血腫大小無(wú)關(guān)，與檢查時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.4