利托君抗早產(chǎn)治療中的課件

利托君抗早產(chǎn)治療中的不良反應

及應對措施

β受體激動劑β1受體激動作用，對心臟的作用具典型性，表現(xiàn)為正性肌力和正性縮率作用，縮短收縮期和舒張期。β2受體激動劑，對血管有舒張作用，主要是使骨骼肌血管舒張，對腎血管和腸系膜血管舒張作用較弱，對冠狀血管也有舒張作用；緩解支氣管平滑肌痙攣，舒張支氣管平滑肌。藥代動力學注射液：靜脈滴注安寶0.15mg/min1小時，最高血藥濃度32-52ng/ml。分布半衰期為6-9分鐘，消除半衰期為1.7-2.6小時，90%在24小時內由尿液排出。

口服片劑：

單次口服10mg，30-60分鐘血藥濃度達到最高5-15ng/ml，初始半衰期為1.3小時，終末半衰期為12小時。

給藥后24小時，90%通過尿液排出?？诜矊毜纳锢枚燃s30%。禁忌癥本品禁用于妊娠不足20周的孕婦；禁用于延長妊娠對孕婦和胎兒構成危險的情況，包括：

1.分娩前任何原因的大出血，特別是前置胎盤及胎盤剝落。

2.子癇及嚴重的先兆子癇。

3.胎死腹中。

4.絨毛膜羊膜炎。

5.孕婦有心臟病及危及心臟機能的情況。

6.肺性高血壓。

7.孕婦甲狀腺機能亢進。

8.未控制之糖尿病患者。

9.重度高血壓。

10.對本品中任何成份過敏者嚴重不良反應肺水腫、肺水腫合并心功能不全、白細胞減少、粒細胞缺乏癥、心律不齊、在多胎妊娠情況下，有給予麻醉藥后立即從心律不齊轉為心臟驟停報道、橫紋肌溶解癥（肌肉痛、無力感、CPK升高、血和尿中的肌紅蛋白升高）、新生兒腸閉塞、新生兒心室中隔肥大、因β2受體激動劑所致的血清鉀低下、休克、黃疸、Stenvens-Johnson綜合征（一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變，重者可致命，且可能終身準在）。其他不良反應心血管系統(tǒng)：室上性心動過速、心悸、心動過速、有時出現(xiàn)面色潮紅、胸痛、呼吸困難、罕見心電圖異常（ST-T的異常）、顏面疼痛。胎兒的心動過速、心律不齊。肝臟：有時出現(xiàn)肝功能的損害（GOT、GPT等的升高）。血液系統(tǒng)：罕見血小板減少。精神神經(jīng)系統(tǒng)：有時出現(xiàn)振顫、麻木感、頭痛、四肢末端發(fā)熱感、無力感、罕見出汗、眩暈。消化系統(tǒng)：有時有惡心感、嘔吐、便秘、伴淀粉酶升高的唾液腺腫脹。過敏癥：有時出現(xiàn)出皮疹、瘙癢、罕見紅斑、腫脹。給藥部位：有時會有血管痛、靜脈炎出現(xiàn)。其他：一過性血糖升高、CPK（肌酸硫酸激酶）升高、有時出現(xiàn)尿糖的變化、發(fā)熱，罕見出冷汗。孕婦用藥后新生兒低血鈣、低血糖、腸梗阻的癥狀，但很少見。主要不良反應在心血管系統(tǒng)β2受體興奮可致微小動脈血管舒張，舒張壓降低。但由于β1受體興奮增加心率、每搏量的代償作用，無明顯生理表現(xiàn)。使用β受體興奮劑后可出現(xiàn)心律失常，多為無癥狀的室上性心律失常。竇性心動過速發(fā)生率達100%，非特異性T波改變達25%。因心肌酶無明顯增高，提示鹽酸利托君不直接損害心肌。心電圖改變被認為與電解質失衡有關。Holter監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，癥狀性心律失常發(fā)生在血鉀水平最低時。靜滴安寶后引起孕婦心率的增加對于母胎均有利。孕婦心率增加,使每分鐘心輸出量增加約2.5L/min,同時安寶有直接擴張母體胎盤血管的作用,足以保證母胎重要器官的血液供應,尤其是胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。4.橫紋肌溶解癥橫紋肌溶解癥是由于急性骨骼肌損傷造成壞死肌肉組織向血液中不斷釋放酶、電解質和代謝產(chǎn)物的一種疾病。臨床表現(xiàn)為彌散性肌肉痛、全身乏力和葡萄酒色尿，有時可因肌球蛋白尿導致腎小管異常性腎損傷?；炇覚z查顯示血肌酸激酶水平明顯升高，乳酸脫氫酶、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、二磷酸果糖酶輕度升高，尿中檢出肌球蛋白，呈典型的暗紅色尿。造成橫紋肌溶解癥的原因是高強度肌肉訓練、病毒細菌感染、炎性肌病、代謝性肌病燒傷、藥物等。國外文獻報道1例31歲初孕婦，孕28周因抗早產(chǎn)口服鹽酸利托君300mg/d，1周后出現(xiàn)四肢肌肉痛和全身乏力。孕32周再次出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀，入院靜脈滴注鹽酸利托君100μg/min持續(xù)靜脈滴注，共2d及50μg/min持續(xù)靜脈滴注，共2d，之后改口服600mg/d，共1d，300mg/d維持。經(jīng)治療后，肌肉痛及乏力癥狀加重。孕36周再次入院時因嚴重的四肢無力致站立行走困難?；颊呒韧鶡o神經(jīng)肌肉疾病病史。實驗室檢查結果:肌酸激酶25000U/L、谷草轉氨酶150U/L、谷丙轉氨酶140U/L，腎功能、紅細胞沉降率、自身抗體均正常。產(chǎn)后3個月癥狀消失，實驗室檢查正常。鹽酸利托君造成肌肉細胞損傷的機制尚不清楚，人們就此提出了直接和間接損傷的假設。國外研究發(fā)現(xiàn)，靜脈應用β受體興奮劑可致胎兒心肌細胞壞死，以支持直接損傷的假設。間接損傷可能與β受體興奮劑所致的低血鉀有關。肌肉收縮時肌間質動脈舒張以供氧。動脈舒張需要鉀離子參與。低鉀血癥時使肌肉出現(xiàn)一過性缺血，造成肌細胞的間接損傷。因此，接受鹽酸利托君治療的孕婦應注意肌肉痛癥狀，必要時檢測肌酸激酶水平。5.粒細胞減少在1986年，粒細胞減少即被列入鹽酸利托君的嚴重不良反應中。國外報道了3例鹽酸利托君抗早產(chǎn)治療中導致嚴重的孕婦粒細胞減少的病例。總結其特點:3例均長期靜脈滴注鹽酸利托君，平均療程為30.3d，總劑量為4800～17700mg，白細胞最低降至2×10^9/L，中性粒細胞降至0%。鹽酸利托君致中性粒細胞減少癥與免疫介導的毒性反應與骨髓抑制有關，妊娠期免疫功能的改變可影響機體對病原體的清除，增加感染的嚴重程度，且部分早產(chǎn)原因為絨毛膜羊膜炎，長期使用鹽酸利托君造成的中性粒細胞減少使母兒均面臨嚴重感染的風險。6.利托君治療對胎兒的影響國外文獻報道，在對長期靜脈滴注鹽酸利托君治療的孕婦行剖宮產(chǎn)術時取母血、臍血、羊水，測量其中鹽酸利托君濃度顯示，母血99～332μg/L、臍動脈血75.9～250.5μg/L、臍靜脈血174．7～213.0μg/L、羊水126～424μg/L。藥物可通過胎盤進入胎兒循環(huán)，且長期用藥較短期用藥的胎兒循環(huán)和羊水中的藥物濃度要高。國內外報道中，鹽酸利托君對胎兒循環(huán)、代謝有一定影響。利托君引起的孕婦血糖升高可造成胎兒血糖波動，刺激胎兒胰島素分泌，使胎兒體內糖、蛋白合成增強，脂肪分解減少，致胎兒過度生長。胎兒的心率加快、大腦中動脈搏動指數(shù)上升、臍動脈搏動指數(shù)降低、左心排血量上升、降主動脈和腎動脈搏動指數(shù)較用藥前無明顯變化。藥物改變胎兒大腦、胎盤血流，選擇性影響左心室。胎兒超聲心動可見非對稱性室間隔肥大。長期用藥與腦癱發(fā)生有關。新生兒生后應注意低血糖、低血壓、低鈣及心動過速等問題。處理措施采用利托君抗早產(chǎn)治療中，應了解其發(fā)生機制，對藥物所致不良反應采取相應治療和處理措施，緩解癥狀，降低發(fā)生率。用藥時密切注意孕婦心率，發(fā)現(xiàn)心悸、胸悶時予以吸氧、側臥位。出現(xiàn)胸痛時應進一步評價孕婦心功能或停藥。孕婦既往有或可疑心臟病史者應禁用此類藥物。糖耐量異常及糖尿病患者用藥時應注意監(jiān)測血糖，必要時調整胰島素用量，以免出現(xiàn)酮癥酸中毒。低血鉀多為一過性，無需治療。如出現(xiàn)心電圖改變應考慮補鉀治療。針對利托君致患者肺水腫應盡早停藥、限制液體入量、采取機械通氣等措施。避免同時合用硫酸鎂而增加肺水腫的發(fā)生率。利托君與皮質激素同時使用時應注意水電解質平衡監(jiān)測。長期用藥時應檢查谷丙轉氨酶、谷草轉氨、肌酸激酶及血常規(guī)。盡早發(fā)現(xiàn)肝功異常、橫紋肌溶解、粒細胞減少等不良反應。出現(xiàn)嚴重的粒細胞減少，應停藥。對于鹽酸利托君所致的粒細胞減少癥使用粒細胞集落刺激因子100μg/d，3～7d可得到有效治療。用藥期間應限制液體入量2500mL/d，多胎應更少。新生兒應注意低