臨床醫(yī)生如何看待真菌感染與定植

關于臨床醫(yī)生如何看待真菌感染與定植第一頁，共五十八頁，2022年，8月28日真菌概述酵母菌屬曲霉菌屬深部真菌感染念珠菌屬隱球菌屬第二頁，共五十八頁，2022年，8月28日常見的侵襲性念珠菌感染部位第三頁，共五十八頁，2022年，8月28日

定植不是感染定植不是與感染沒有一點關系定植≠感染污染：外來物質(zhì)或能量的作用，導致生物體或環(huán)境產(chǎn)生不良效應的現(xiàn)象。定植：各種微生物經(jīng)常從不同環(huán)境落到人體，并能在一定部位定居和不斷生長、繁殖后代，這種現(xiàn)象通常稱為“定植”。感染：是指細菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原體侵入人體所引起的局部組織和全身性炎癥反應。第四頁，共五十八頁，2022年，8月28日侵襲性真菌病確診(proven)診斷標準正常無菌部位并不包括所有與外界相通的器官，即呼吸道、泌尿生殖道、消化道等，因為上述器官是念珠菌屬常見的定植部位。念珠菌病診斷與治療：專家共識.中國感染與化療雜志.2011；11（2）：81-95第五頁，共五十八頁，2022年，8月28日

念珠菌屬于類酵母樣菌，有酵母相和菌絲相酵母相為芽生孢子，在無癥狀寄居及傳播中起作用，不引起癥狀菌絲相為芽生孢子伸長呈假菌絲，大量繁殖，侵襲組織能力加強，出現(xiàn)臨床癥狀

需要注意的是，念珠菌中的光滑念珠菌不能產(chǎn)生假菌絲/菌絲，所以，臨床不能因為“鏡檢念珠菌處于酵母相”就排除感染酵母相菌絲相念珠菌多為假菌絲念珠菌鏡檢假菌絲或菌絲第六頁，共五十八頁，2022年，8月28日

ColonizationwithCandidahasbeenidentifiedasanimportantriskfactorwithhighpredictivevaluefordevelopmentofinvasivedisease(particularlywithincreasingnumbersofcolonizedsites).

念珠菌定植

侵襲性念珠菌感染定植菌爭議的焦點Invasivecandidiasisintheintensivecareunit.CritCareMed2006.34(3):857-863EggimannP，GarbinoJ，PittetD．EpidemiologyofCandidaspeciesinfectionsincriticallyillnon-immunosuppressedpatients．LancetInfectDis，2003，3(11)：685-702．PK第七頁，共五十八頁，2022年，8月28日多部位念珠菌定植是發(fā)生侵襲性念珠菌感染的獨立危險因素。念珠菌定植后導致侵襲性感染的途徑可能有：破壞胃腸道黏膜屏障入血；從中心靜脈導管入血，從局部感染蔓延至全身。定植與感染的關系LipsettPA．Surgicalcriticalcare=fungalinfectionsinsurgicalpatients．CritCareMed，2006，34(9Suppl)：S215-224．約有50％～86％的重癥患者發(fā)生念珠菌定植，但臨床有5％～30％發(fā)展成嚴重侵襲性念珠菌感染。第八頁，共五十八頁，2022年，8月28日Althoughcolonizationdoesnotdefineinfection,thesedatasupportthewell-knownroleofCandidacolonizationasakeyfactorinthedecisiontostartearlyantifungaltreatmentforICUpatients.Abedsidescoringsystem(“Candidascore”)forearlyantifungaltreatmentinnonneutropeniccriticallyillpatientswithCandidaColonization.CritCareMed2006.34(3):730-737.定植與感染的死亡率第九頁，共五十八頁，2022年，8月28日S.S.Magilletal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease55(2006)293–301進展為IC的百分比TheanatomicsiteofCandida

colonizationin182surgicalintensivecareunit(SICU)patientswho

participated

inarandomizedtrialoffluconazoletopreventcandidiasis.Atotalof2851surveillancefungalculturescollectedfrom5anatomicsiteswereanalyzed.SurveillancefungalculturesofparticularanatomicsitesmayhelpdifferentiatepatientsathigherriskofdevelopingICfromthoseatlowrisk.P=0.02P=0.04P=0.0113.2%2.8%8.0%1.2%8.4%0.0%定植可進展為侵襲性念珠菌病第十頁，共五十八頁，2022年，8月28日

對于懷疑系統(tǒng)性念珠菌感染的患者，應同時進行痰(或其他氣道分泌物)、尿、胃液、糞(或直腸拭子)、口咽拭子5個部位的念珠菌定量培養(yǎng)。

口咽和直腸拭子念珠菌只要≥1cfu，胃液、尿≥105cfu/L，痰≥107cfu/L就認為念珠菌定植陽性。念珠菌定植指數(shù)(CI)PittetD，MonodM，SuterPM，eta1．Candidacolonization

andsubsequentinfectionsincriticallyillsurgicalpatients．AnnSurg，1994，220(6)：751—758．第十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日口咽和直腸拭予念珠菌≥102cfu，胃液、尿、痰≥108cfu/L才能判定念珠菌定植陽性，如CI≥0.5或CCI≥0.4就認為有侵襲性念珠菌感染的可能。校正念珠菌定植指數(shù)(CCI)PiarrouxR，GrenouilletF，BalvayP，eta1．Assessmentofpre-emptivetreat—menttopreventseverecandidiasisincriticallyillsurgicalpatients．CritCareMed，2004，32(12)12443—2449．第十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日念珠菌指數(shù)(CS)將患者的危險系數(shù)相加，就得到該患者的CS。研究結果顯示，CS>2.5時診斷侵襲性念珠菌感染的敏感性為81％，特異性為74％。CS=0.908×腸外營養(yǎng)支持+0.997×手術+1.112×CCI+2.038×嚴重膿毒癥。LeanC，Ruiz—SuntansS，SaavedraP，eta1．Abedsidescoringsystem(”Candidascore”)forearlyantifungaltreatmentinnonneutropeniccriticallyi11patientswithCandidacolonization．CritCareMed，2006，34(3)：730—737．第十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日InadditiontomultifocalCandidaspeciescolonization,threeotherriskfactorswerefoundtobesignificantpredictorsof

provencandidalinfectioninthelogisticregressionmodel:Useoftotalparenteralnutrition；SurgeryonICUadmission；Clinicalmanifestationsofseveresepsis.Score1121Abedsidescoringsystem(“Candidascore”)forearlyantifungaltreatmentinnonneutropeniccriticallyillpatientswithCandidaColonization.CritCareMed2006.34(3):730-737.第十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日Weshallonlyneedthepresenceofsepsisandanyoneofthethreeotherremainingriskfactorsorthepresenceofallofthemtogetherexceptsepsisinordertoconsiderstartingantifungaltreatmentforoneparticularpatient.LogisticregressionmodelAbedsidescoringsystem(“Candidascore”)forearlyantifungaltreatmentinnonneutropeniccriticallyillpatientswithCandidaColonization.CritCareMed2006.34(3):730-737.第十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日2008年亞太危重病論壇也指出，重癥高危患者如同時具有高度念珠菌定植應予以抗念珠菌治療，同時亦應考慮局部區(qū)域的真菌流行病學資料。要正確看待CI、CCI、CSHsuehPR，GraybillJR，PlayfordEG，eta1．ConsensusstatementonthemanagementofinvasivecandidiasiainintensivecareunitsintheAsia—Pacificregion．IntJAntimicrobAgents，2009，34(3)：205—209．使用定植指數(shù)推測侵襲性念珠菌感染診斷只是一種“可能性”診斷。對于可能發(fā)生侵襲性念珠菌感染的高?；颊邔嵤﹦討B(tài)監(jiān)測，一旦病情變化應及時給予搶先治療，既要防止發(fā)生進一步的侵襲性念珠菌感染，降低病死率，又要避免不必要的抗真菌藥物臨床應用，以降低患者醫(yī)療費用和抗生素附加損害。第十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日Eggimann等更明確地為搶先治療下定義，即對具有多個侵襲性念珠菌感染高危因素且CCl≥0.4的膿毒癥患者早期給予抗念珠菌治療。定植菌搶先治療的定義同時他認為實施搶先治療可降低外科重癥患者侵襲性念珠菌感染確診病例的發(fā)生和降低病死率。EggimannP，GarbinoJ，PittetD．EpidemiologyofCandidaspeciesinfectionincriticallyillnon-immunosuppressedpatients．LancetInfectDis，2003，3(11)：685—702．第十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日痰培養(yǎng)陽性的臨床意義？

如果患者存在明顯的高危因素，有肺部感染的臨床表現(xiàn)又不能用其他病原菌感染解釋，血清真菌感染標志物（如G試驗）陽性，此時痰培養(yǎng)念珠菌為唯一病原體且為反復培養(yǎng)陽性或為純培養(yǎng)，可以作為針對念珠菌診斷性或經(jīng)驗性治療的依據(jù)，至少提醒臨床醫(yī)生應提高警惕，特別是除肺外還有其他部位也分離到念珠菌時。

懷疑念珠菌肺炎的患者在呼吸道標本檢測的同時應做血液真菌培養(yǎng)，如血培養(yǎng)分離出念珠菌，且與呼吸道分泌物培養(yǎng)結果相一致，有助于念珠菌血癥繼發(fā)肺念珠菌病或肺炎合并念珠菌血癥的診斷。第十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日2022/12/12內(nèi)容提要

侵襲性曲霉感染誤診分析

念珠菌定植問題腹腔念珠菌感染診治問題12313第十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日呂新生，腹部外科2004年第17卷第3期腹腔臟器的感染腹膜腔感染病原體(主要是微生物)侵入宿主腹腔，且造成明顯損害而引起的感染性疾病腹腔感染腹腔感染定義第二十頁，共五十八頁，2022年，8月28日曹彬等.侵襲性念珠菌院內(nèi)感染的流行病學調(diào)查.中華醫(yī)學雜志2008;88(28)1970-1973白念珠菌（57.1％）熱帶念珠菌（19.5％）光滑念珠菌（14.3％）近平滑念珠菌（2.6％）念珠菌腹腔感染位居第二位第二十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日常見的腹腔念珠菌感染念珠菌腹膜炎急性胰腺炎、膽囊炎合并念珠菌感染腹腔膿腫（念珠菌感染）第二十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日腹腔念珠菌感染的高危因素Immunodeficiency.Prolongedexposuretoantibiotics.UpperGItractperforations(OneshouldthereforealwaystakeintoaccountthepossibilityofCandidainvolvementinpatientsexperiencingtertiaryperitonitis).1.SottoA,LefrantJY,Fabbro-PerayP,etal.Evaluationofantimicrobialtherapymanagementof120consecutivepatientswithsecondaryperitonitis.JAntimicrobChemother2002;50:569–576.2.CharlesPE.MultifocalCandidaspeciescolonizationasatriggerforearlyantifungaltherapyincriticallyillpatients:whataboutotherriskfactorsforfungalinfection?CritCareMed2006;34:913–914.第二十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日PhilippeMontravers

etal.Candidaasariskfactorformortalityinperitonitis.CritCareMed.2006;34(3):646-52一項多中心、回顧性對照研究，在教學及非教學醫(yī)院的17個ICU進行其中確診院內(nèi)腹膜炎的患者中，腹水病原菌分離率以白念最多腹水中病原菌分離率(%)白念珠菌n=39腸桿菌科n=31腸球菌n=19厭氧菌n=11大腸桿菌n=15白念是腹腔感染的主要致病真菌第二十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日胃腸道是念珠菌寄居的主要場所大量的念珠菌定植致病在空腔臟器穿孔或腸壁手術時，念珠菌可滲漏到腹腔多數(shù)可被腹膜迅速清除在一些病人中會進行腹膜播種，可導致腹腔念珠菌感染，也可播散至血流和腹部之外的組織和器官ThierryCalandraetal.ClinicalTrialsofAntifungalProphylaxisamongPatientsUndergoingSurgery.CID.2004;39(4):S185-192腹腔侵襲性念珠菌感染的發(fā)生機制第二十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日分離的念珠菌在腹腔感染中起致病作用爭議

目前大量的研究顯示

念珠菌腹腔感染死亡率高達：27%~77%強烈主張抗真菌的搶先治療（經(jīng)驗治療）ThierryCalandraetal.ClinicalTrialsofAntifungalProphylaxisamongPatientsUndergoingSurgery.CID.2004;39(4):S185-192對腹腔念珠菌感染的看法腹腔分離的念珠菌是“無辜的牽涉者”第二十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日在271例ICU腹膜炎患者中，83例念珠菌腹膜炎患者DupontH,etal.ArchSurg.

2002Dec;137(12):1341-6.死亡率(%)N=83N=188念珠菌腹膜炎非念珠菌腹膜炎11%念珠菌腹膜炎死亡率高第二十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日比利時的Ghent大學醫(yī)院感染疾病中心的ICU，對1995.1-2002.12入住ICU的急性重癥胰腺炎胰腺壞死感染的患者46例進行分析，分析真菌感染發(fā)生率JanJ.DeWaeleetal.CID2003;37(7):208-213胰腺真菌感染的真菌菌種分布:白念珠菌為主SAP真菌感染幾乎全部為念珠菌第二十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日SAP合并念珠菌感染與細菌感染的不同AmJGastroenterol.2009Aug;104(8):2065-70.1992-2001，207例SAP患者52例確認有細菌感染（IBI），其中30例(15%)合并真菌感染（IFI），7例原發(fā)，23例繼發(fā)IFI57.7%第二十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日Antibiotic40%~100%TPN42%~85%5%~68%AmJGastroenterol.2011Jul;106(7):1188-92.SAP合并腹腔念珠菌感染：薈萃分析第三十頁，共五十八頁，2022年，8月28日LocaltreatmentDebridementornecrosectomyMinimizationofintraoperativehemorrhageMaximizationofpostoperativeremovalofretroperitonealdebrisandexudatessystemicantifungaltreatmentneedstobestartedearlyinthecourseofthedisease.AmJGastroenterol.2011Jul;106(7):1188-92防治SAP合并腹腔念珠菌感染的措施第三十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日腹腔念珠菌膿腫腹腔膿腫隔下膿腫原發(fā)性通過血流傳播所致繼發(fā)性為腹腔內(nèi)化膿性感染的并發(fā)癥，其中最常見的為急性闌尾炎穿孔、胃十二指腸潰瘍穿孔以及肝膽系統(tǒng)的急性炎癥，占隔下膿腫的60%~85%盆腔膿腫腸袢間膿腫第三十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日念珠菌腹腔感染中腹腔膿腫占：36.8%THIERRYCALANDRAetal.CLINICALSIGNIFICANCEOFCANDIDAISOLATEDFROMPERITONEUMINSURGICALPATIENTS.TheLancet.1989;December16.P1437-1440腹腔念珠菌膿腫發(fā)生率第三十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日體會1.診斷問題社區(qū)獲得性腹腔感染重癥型（嚴重病理生理指標紊亂、高齡、免疫抑制）與醫(yī)院獲得性腹腔感染的病原菌可能為真菌。繼發(fā)性腹膜炎經(jīng)常規(guī)外科處理后，腹腔感染癥狀緩解48h后復發(fā)或腹腔感染癥狀持續(xù)存在時，病原菌可能為真菌感染。高危腹腔感染此前應用過抗生素的病人，真菌感染的可能性更大。腹腔感染部位取得的標本應足以代表臨床感染。G試驗可以作為參考。第三十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日體會2.治療問題如果腹腔膿液培養(yǎng)結果示念珠菌生長，對重度社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性感染病人推薦進行抗真菌治療。如果分離得到白念珠菌，推薦使用氟康唑。對氟康唑耐藥的念珠菌，推薦棘白菌素類抗菌藥（如卡泊芬凈、米卡芬凈）。危重病人的初期治療推薦棘白菌素，不推薦三唑類抗菌藥。由于兩性霉素B不良反應較大，初期不推薦應用兩性霉素B。如果抗感染治療4~7d后，病人仍有持續(xù)或復發(fā)的腹腔感染征象，應進行CT或超聲等影像學檢查明確診斷，并行經(jīng)驗性抗真菌治療。第三十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日2022/12/12內(nèi)容提要

侵襲性曲霉感染誤診分析

念珠菌定植問題腹腔念珠菌感染診治問題123第三十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日Meerssemanetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16COPD合并呼吸衰竭入住ICU，接受皮質(zhì)激素治療胸片：兩肺局灶性滲出、模糊、右側胸腔積液BAL培養(yǎng)：流感嗜血桿菌（+）、霉菌（-）血清GM（-）BALGM2.6ng/ml尸檢：IPA例1.AECOPD呼吸衰竭患者第三十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日Meerssemanetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16肝移植受體者胸片：右側片狀實變影，類似肺部感染BAL：細菌、霉菌（-）血清GM（-）尸檢：播散性曲霉例2.肝移植患者第三十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日Meerssemanetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16急性粒細胞白血病骨髓移植后接受高劑量抗排異治療4月胸片：右側肺片狀滲出、胸腔積液CT：右側肺局部實變影伴有空洞、有液平；第4、5肋骨破壞；左側肺鍥型實變影胸腔積液培養(yǎng)：煙曲霉例3.骨髓移植患者第三十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日Meerssemanetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16晚期糖尿病腎移植2月胸片及CT：兩下肺斑片狀陰影伴空洞、右側胸腔積液血清GM0.1ng/ml、BALGM5.7ng/ml經(jīng)支氣管活檢：煙曲霉死于三尖瓣心內(nèi)膜炎（曲霉）例4.腎移植患者第四十頁，共五十八頁，2022年，8月28日這些病人如果沒有活檢或尸檢的話，你會診斷侵襲性曲霉感染嗎？第四十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日IPA誤診的原因ThediagnosisofIPAinnon-neutropenic

criticallyillpatientsisdifficultsignsandsymptomsarenon-specific.Apositiveresultofacultureofarespiratoryspecimenorpositivefindingsofadirectmicroscopicexaminationonlyone-halfofpatientswithIPA.Thepredictivevalueofapositivecultureresultdependslargelyonwhetherthepatientisimmunocompromised

andrangesfrom20%to80%.1.Trofetal.IntensiveCareMed2007;33:1694–7032.HopeWW,WalshTJ,DenningDW.Laboratorydiagnosisofinvasiveaspergillosis.LancetInfectDis2005;5:609–22.3.TarrandJJ,LichterfeldM,WarraichI,etal.Diagnosisofinvasiveseptatemoldinfections:acorrelationofmicrobiologicalcultureandhistologicorcytologicexamination.AmJClinPathol2003;119:854–8.第四十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日Meerssemanetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16IPA的危險因素第四十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日GM抗原的敏感性與特異性CorrelateswithfungalburdeninanimalandclinicalstudiesSensitivityandspecificityLimitationsinnon-neutropenicpatients(SOT)DetectedinCSF,bronchoalveolarlavage(BAL)fluidSensitivity(%)

Specificity(%)HSCT

8992Livertransplant55.693.9~98.5Lungtransplant9530第四十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日Serologictestingtechniquesofgalactomannan(GM)holdpromiseforpatientswith

hematologicmalignancy.GMStudiesofneutropenicpatientshaverevealedhighratesof

sensitivity(67%~100%)

andspecificity(86%~99%).

However,inaretrospectiveobservationalstudyofamedicalICUpopulation,serumGMwaselevatedinonly53%ofpatientswithIA.DetectionofserumGMisprobablenotasensitivemarkerforIA(especiallyinnon-neutropenicpatients).

Meerssemanetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16GM試驗在IPA的價值第四十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日GMhastobestressedthattheavailabledatafrompatientswith(haematological)malignanciesandaftersolidorgantransplantation

cannotbeextrapolatedtothecriticallyillpatientingeneral.Inthemeantime,duetolackofmorereliable,non-invasivediagnostictests,

theGMassaycouldbeusedasanadditivetoolinthediagnosticwork-upofIPA.Trofetal.IntensiveCareMed2007;33:1694–703GM試驗可以作為IPA的輔助診斷第四十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日IPA高風險病人的診治策略MoniqueASHMennink-Kersten,JPeterDonnelly,andPaulEVerweijTHELANCETInfectiousDiseasesVol4June2004possibleprobableproven第四十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日38patientsprobable(n=28)proven(n=10).37%patients≥2riskfactorsforIA.AllprobableIAwerediagnosedbyBAL.ProvenIAwasreachedbypositivehistopathologicandcultureresultsofsamplesautopsy(n=4)

percutaneous(n=3)

transbronchialbiopsy(n=3).A.Hidalgoetal./EuropeanJournalofRadiology71(2009)55–60HRCT與GM的相關性第四十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日HRCT分類Airwayinvasiveaspergillosis

氣道侵襲性曲霉病Aspergillusbronchiolitis（“tree-in-bud”pattern）Aspergillusbronchopneumonia（air-spaceconsolidation）angioinvasiveaspergillosis

血管侵襲性曲霉病“halo”ofground-glass“air-crescentsign”LoganPM,PrimackSL,MillerRR,MullerNL.Invasiveaspergillosisoftheairways:radiographic,CT,andpathologicfindings.Radiology1994;193:383–8.2.FranquetT,MullerNL,Gim′enezA,GuembeP,delaTorreJ,Bagu′eS.Spectrumofpulmonaryaspergillosis:histologic,clinical,andradiologicsigns.Radiographics2001;21:825–37.第四十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日氣道侵襲性曲霉病A.Hidalgoetal./EuropeanJournalofRadiology71(2009)55–60GM:0.7~0.9GM:0.6~1.0第五十頁，共五十八頁，2022年，8月28日血管侵襲性曲霉病A.Hidalgoetal./EuropeanJournalofRadiology71(2009)55–60GM:2.2GM:1.7~2.0第五十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日HRC