紫龍金片解析1課件

紫龍金

紫龍金

肺癌發(fā)病率世界范圍內(nèi)肺癌發(fā)病率不斷上升(135萬/年)2005年我國肺癌新發(fā)病人數(shù)（50萬）男：332286例女：165622例其中死于肺癌（40萬）男：285785例女：143151例非小細胞肺癌占肺癌的80%確診時75%為Ⅲ/Ⅳ期只有15%的患者在確診肺癌后能生存5年或以上肺癌發(fā)病率世界范圍內(nèi)肺癌發(fā)病率不斷上升(135萬/年)肺癌分類按病理組織學分類小細胞癌：高度惡性，早期即發(fā)生廣泛的遠處轉移，對化學治療和放射治療較敏感，因而治療原則也不同于其他上皮癌。

鱗狀細胞癌腺癌非小細胞癌腺鱗癌（NSCLC）大細胞癌肉瘤樣癌（80%~85%）肺癌分類按病理組織學分類小細胞癌：高度惡性，早期即發(fā)生廣泛的肺癌的TNM分期原發(fā)腫瘤(T)

TX原發(fā)腫瘤不能評估，或痰、支氣管沖洗液找到癌細胞，而影像學和支氣管鏡沒有可見腫瘤。T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis原位癌：腫瘤只局限在粘膜層T1腫瘤最大徑≤3cm且僅限于肺組織內(nèi)。T2腫瘤最大徑＞3cm，但仍限于肺組織內(nèi)，未侵及胸壁或胸中部。T3腫瘤已侵及胸壁或胸中部。該期腫瘤仍可被完全切除T4無論腫瘤大小，已侵及其它生命器官，如縱隔、心臟、大血管、氣管等。肺癌的TNM分期原發(fā)腫瘤(T)TX原發(fā)腫瘤不能評估，或痰、肺癌的TNM分期區(qū)域淋巴結(N)

N0尚無淋巴結轉移之證據(jù)。Nx

不能明確有區(qū)域淋巴結受累N1轉移至同側支氣管周圍和/或同側肺門淋巴結，包括原發(fā)腫瘤的侵犯。

N2轉移至同側縱隔和/或隆突下淋巴結

N3：轉移至對側縱隔、對側肺門淋巴結，同側或?qū)刃苯羌』蜴i骨上淋巴結肺癌的TNM分期區(qū)域淋巴結(N)N0尚無淋巴結轉移之證據(jù)。肺癌的TNM分期遠處轉移(M)

M0不能確定有遠處轉移Mx

無遠處轉移M1有遠處轉移肺癌的TNM分期遠處轉移(M)M0不能確定有遠處轉移MxTNM與臨床分期TNM與臨床分期腫瘤治療思維決策先進行肺癌的生物學分類小細胞肺癌非小細胞肺癌再根據(jù)資料作肺癌的分期決定肺癌的治療方案治療結束安排隨防計劃腫瘤治療思維決策先進行肺癌的生物學分類非小細胞肺癌治療方案期別IAIBIIIIIAIIIAIIIAIIIBⅣ治療方案手術手術+輔助化療

手術+輔助化療

鏡下N2手術+輔助化療

可手術新輔助化療+手術+輔助化療不可手術化放療加鞏固化療爭取手術輔助化療化放療加鞏固化療

化療為主生物靶點治療

非小細胞肺癌治療方案期別IAIBIIIIIAI化療的分類:新輔助化療輔助化療一線化療二線化療三線化療…鞏固化療維持化療生物靶向治療化療的分類:新輔助化療化療原則1組織學或細胞學診斷為NSCLC的病人嚴格掌握適應證，必須在有癌癥化療藥物應用經(jīng)驗的醫(yī)生指導下進行機體狀況（KPS或ECOG評分）和器官功能狀況制定。凡KPS評分＜60%或ECOG＞2分化療宜慎用化療原則1組織學或細胞學診斷為NSCLC的病人強調(diào)根據(jù)體表面積計算藥物劑量；特殊需要時也可按內(nèi)生肌酐清除率、體重和AUC計算21-28天為1周期，近來有學者推薦第一周期后評價療，以后連續(xù)應用2周期后行療效評定1次在病情為SD以上時不宜隨意改變化療方案，除非1周期后出現(xiàn)病變進展；或毒副反應達到Ⅲ/Ⅳ級，并持續(xù)一周以上時或病人不能耐受才考慮改變方案必須有化療前4周內(nèi)影像學檢查結果，及全面檢查結果化療原則2強調(diào)根據(jù)體表面積計算藥物劑量；特殊需要時也可按內(nèi)生肌酐清除率化療原則3器官功能水平必須符合下列要求：

通?；颊咄庵苎行粤＜毎^對計數(shù)(ANC)≥1.5109/L，血小板≥100109/L，血紅蛋白≥9g/dL.當?shù)陀诖藬?shù)值而又必須化療者，可考慮減量或/和用細胞集落刺激因子支持肝臟：膽紅素≤1.5倍正常值上限,

堿性磷酸酶(AＬP),天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶(ALT)≤3.0倍正常值上限(如果有肝轉移時允許AＬP,AST,ALT≤5倍正常值上限)腎臟：計算肌酐清除率≥45mL/min，應用公式：

（140-年齡）X體重

72X血肌酐（女性X0.8）化療原則3器官功能水平必須符合下列要求：

以下情況應該引起重視化療前的6周內(nèi)體重明顯減輕（10％體重）應該腦CT或MRI檢查明確有腦轉移有相應臨床癥狀的患者。進行化療前存在臨床相關的（通過體檢）第三間隙積液（例如腹水或胸腔積液），尚未通過引流或其他方法控制。活動性感染尚未控制慢性?。航Y核、糖尿病，心腦血管疾病，肝炎等在活動期化療原則4以下情況應該引起重視化療原則4化療原則5了解合并用藥情況如：在使用培美曲塞治療2天前、當天和2天后無法中斷阿司匹林或其他非甾體類消炎藥(NSAIDs)治療的患者，不能用藥。服用長效NSAID(包括Cox-2抑制劑)或水楊酸鹽(如萘普生，吡羅昔康，diflusinal,萘丁美酮，羅非考昔或賽來考昔)，在培美曲塞治療前5天，當天和后2天不能中斷口服這些藥物?；熐霸敿氃儐柣熕幬镞^敏史化療前簽署知情同意書化療原則5了解合并用藥情況示前周期血液指標最低點調(diào)整一般化療藥的劑量

血小板（109/L）最低點中性粒細胞絕對計數(shù)（

109/L）最低點先前劑量的百分比≥25和

≥0.5100%

≥25和

<0.5并持續(xù)<7天，且無發(fā)熱100%

≥25和

<0.5并持續(xù)>7天，或伴發(fā)熱

75%

<25和

0.5

75%

<25和

<0.5持續(xù)<7天，且無發(fā)熱

75%

<25和

<0.5持續(xù)>7天，或伴發(fā)熱

50%化療原則6示前周期血液指標最低點調(diào)整一般化療藥的劑量

血小板（

兩次劑量降低之后再次出現(xiàn)３度或４度毒性反應終止用藥高度警惕和預防化療相關死亡，降低化療相關的死亡率和致殘率化療原則7兩次劑量降低之后再次出現(xiàn)３度或４度毒性參照WHO《關于腫瘤化療療效評價標準》

完全緩解（CR）所有可見病灶均消失，并在至少4周后復測確認；部分緩解（PR）各病灶最大雙徑乘積縮小50％以上，并在至少4周后復測確認；好轉（MR）各病灶最大雙徑乘積縮小25％以上，但不足50％，無新的病灶出現(xiàn)，并在至少4周后復測確認；穩(wěn)定（SD）各病灶最大雙徑乘積增大小于25％或縮小不足25％，無新病灶出現(xiàn)，并在至少4周后復測確認；進展（PD）至少其中一個病灶的雙徑乘積或單徑增大25％以上，或出現(xiàn)新病灶。參照WHO《關于腫瘤化療療效評價標準》

完全緩解（CR）NCI實體瘤療效評價（RECIST）標準首次在1999年美國的ASCO會議上介紹緩解的標準目標病灶的評價CR：所有目標病灶消失。PR：基線病灶長徑總和縮小

30%。PD：基線病灶長徑總和增加

20%或出現(xiàn)新病灶。SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。非目標病灶的評價CR：所有非目標病灶消失和腫瘤標志物水平正常。SD：一個或多個非目標病灶和/或腫瘤標志物高于正常持續(xù)存在。PD：出現(xiàn)一個或多個新病灶或/和存在非目標病灶進展。NCI實體瘤療效評價（RECIST）標準首次在1999年美國Karnofsky(KPS)評分標準（%）

正常，無癥狀及體征100能進行正?；顒樱休p微癥狀及體征90勉強可進行正?；顒樱幸恍┌Y狀或體征80生活可自理，但不能維持正常生活或工作70有時需人扶助，但大多時間可自理60常需人照料50生活不能自理，需特別照顧40生活嚴重不能自理30病重，需住院積極支持治療20病危，臨近死亡10死亡0Karnofsky(KPS)評分標準（%）

正常，無癥狀及體NP方案(長春瑞賓（諾維本）+順鉑或卡鉑)GP方案(吉西他濱（健擇）+順鉑或卡鉑)TP方案(紫杉醇+順鉑或卡鉑）DP（多西紫杉醇(泰素帝)+順鉑或卡鉑).一線化療方案NP方案(長春瑞賓（諾維本）+順鉑或卡鉑)一線化療方案二線治療方案NCCN非小細胞肺癌治療指南已將療效評定改為1個周期后即評估，當出現(xiàn)疾病進展，應采用二線化療。

二線化療主要采用的藥物是多烯紫杉醇、培美曲塞等，而且在靶向治療中主要選用的藥物是吉非替尼、厄洛替尼等。1、多烯紫杉醇（docetaxel，TXT）

2、培美曲塞（pemetrexed，ALIMTA）

3、吉非替尼（gefitinib，ZD1839）

4、厄洛替尼（erlotinib，tarceva）

二線治療方案NCCN非小細胞肺癌治療指南已將療效評定改分子靶向制劑易瑞沙：瑞沙在女性、不吸煙者、腺癌患者、東方人中療效較好。厄洛替尼貝伐單抗分子靶向制劑易瑞沙：瑞沙在女性、不吸煙者、腺癌患者、東方人中細胞周期調(diào)控機制CDKcyclinCDI檢查機制驅(qū)動機制“引擎”“油門”“剎車”G1/S檢查點細胞凋亡失敗細胞周期正常修復機制有問題成功探測器傳感器效應器(CDK)質(zhì)量問題P53P21如果DNA損傷近年來科學家們公認最易引起癌癥的關鍵環(huán)節(jié)是G1期細胞周期調(diào)控機制CDKcyclin檢查機制驅(qū)動機制“引擎”細胞周期調(diào)控異常驅(qū)動機制CDI-checkpointCDK4,6/cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin-CDK+細胞惡性增殖驅(qū)動力增強檢查機制失靈Cyclin的過表達主要是cyclinD、E過量表達CDK的增多主要見于CDK4和CDK6過度激活CDI表達不足和突變失活主要見于:P16、P15失活，P21減少等P53及pRb基因突變或減少細胞周期調(diào)控異常驅(qū)動機制CDI-checkpointCDK4紫龍金的分子機制環(huán)腺苷酸—蛋白激酶ACamp-PKA

激活抑制“剎車”

P16二?；视汀鞍准っ窩DAG-PKC

“油門”CDK4\6“引擎”cyclinD細胞阻止在G1期進行調(diào)控，控制腫瘤細胞生成，使腫瘤向著正常細胞轉化。紫龍金激活抑制抑制Ras阻止細胞癌變抑制細胞增myc抑制癌基因“傳感器”“剎車”

P21“探測器”P53激活激活Rb激活紫龍金的分子機制環(huán)腺苷酸—蛋白激酶A激活抑制“剎車”P16紫龍金片是1975年由國家批準為治療周總理癌癥立項研究，北京大學臨床腫瘤學院王代樹教授主持研制。1992年北京大學臨床腫瘤學院與天津中新藥業(yè)隆順榕制藥廠聯(lián)合研制。2001年獲得中國SDA批準生產(chǎn)。2004年進入國家醫(yī)保目錄紫龍金片研發(fā)背景紫龍金片是1975年由國家批準為治療周總理癌癥立項研究，北京國家重點扶持國家“七五”攻關項目國家自然基金高新技術探索重點扶持項目北京市科委、北京市中醫(yī)管理局重大攻關項目天津市科委重大攻關項目國家火炬項目國家經(jīng)貿(mào)委為紫龍金投資近億元

在天津濱海新區(qū)建立現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)園國家重點扶持國家“七五”攻關項目謝謝！謝謝！研究成果榮譽錄國家發(fā)明專利一項國內(nèi)五大獎項1998年北京市科技進步二等獎2002年北京市科技進步二等獎2003年國家教育部科技進步二等獎2003年第14屆全國發(fā)明銀獎2004年天津市創(chuàng)新優(yōu)秀項目二等獎2004年國家發(fā)明專利證書研究成果榮譽錄國家發(fā)明專利一項國內(nèi)五大獎項1998年北京市科研究成果榮譽錄國際上榮獲第11屆亞太地區(qū)最杰出中藥獎

研究成果榮譽錄國際上榮獲第11屆亞太地區(qū)最杰出中藥獎

王代樹教授被授予“醫(yī)學與科學研究特別貢獻獎”

研究成果榮譽錄王代樹教授被授予研究成果榮譽錄

紫龍金

紫龍金

肺癌發(fā)病率世界范圍內(nèi)肺癌發(fā)病率不斷上升(135萬/年)2005年我國肺癌新發(fā)病人數(shù)（50萬）男：332286例女：165622例其中死于肺癌（40萬）男：285785例女：143151例非小細胞肺癌占肺癌的80%確診時75%為Ⅲ/Ⅳ期只有15%的患者在確診肺癌后能生存5年或以上肺癌發(fā)病率世界范圍內(nèi)肺癌發(fā)病率不斷上升(135萬/年)肺癌分類按病理組織學分類小細胞癌：高度惡性，早期即發(fā)生廣泛的遠處轉移，對化學治療和放射治療較敏感，因而治療原則也不同于其他上皮癌。

鱗狀細胞癌腺癌非小細胞癌腺鱗癌（NSCLC）大細胞癌肉瘤樣癌（80%~85%）肺癌分類按病理組織學分類小細胞癌：高度惡性，早期即發(fā)生廣泛的肺癌的TNM分期原發(fā)腫瘤(T)

TX原發(fā)腫瘤不能評估，或痰、支氣管沖洗液找到癌細胞，而影像學和支氣管鏡沒有可見腫瘤。T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis原位癌：腫瘤只局限在粘膜層T1腫瘤最大徑≤3cm且僅限于肺組織內(nèi)。T2腫瘤最大徑＞3cm，但仍限于肺組織內(nèi)，未侵及胸壁或胸中部。T3腫瘤已侵及胸壁或胸中部。該期腫瘤仍可被完全切除T4無論腫瘤大小，已侵及其它生命器官，如縱隔、心臟、大血管、氣管等。肺癌的TNM分期原發(fā)腫瘤(T)TX原發(fā)腫瘤不能評估，或痰、肺癌的TNM分期區(qū)域淋巴結(N)

N0尚無淋巴結轉移之證據(jù)。Nx

不能明確有區(qū)域淋巴結受累N1轉移至同側支氣管周圍和/或同側肺門淋巴結，包括原發(fā)腫瘤的侵犯。

N2轉移至同側縱隔和/或隆突下淋巴結

N3：轉移至對側縱隔、對側肺門淋巴結，同側或?qū)刃苯羌』蜴i骨上淋巴結肺癌的TNM分期區(qū)域淋巴結(N)N0尚無淋巴結轉移之證據(jù)。肺癌的TNM分期遠處轉移(M)

M0不能確定有遠處轉移Mx

無遠處轉移M1有遠處轉移肺癌的TNM分期遠處轉移(M)M0不能確定有遠處轉移MxTNM與臨床分期TNM與臨床分期腫瘤治療思維決策先進行肺癌的生物學分類小細胞肺癌非小細胞肺癌再根據(jù)資料作肺癌的分期決定肺癌的治療方案治療結束安排隨防計劃腫瘤治療思維決策先進行肺癌的生物學分類非小細胞肺癌治療方案期別IAIBIIIIIAIIIAIIIAIIIBⅣ治療方案手術手術+輔助化療

手術+輔助化療

鏡下N2手術+輔助化療

可手術新輔助化療+手術+輔助化療不可手術化放療加鞏固化療爭取手術輔助化療化放療加鞏固化療

化療為主生物靶點治療

非小細胞肺癌治療方案期別IAIBIIIIIAI化療的分類:新輔助化療輔助化療一線化療二線化療三線化療…鞏固化療維持化療生物靶向治療化療的分類:新輔助化療化療原則1組織學或細胞學診斷為NSCLC的病人嚴格掌握適應證，必須在有癌癥化療藥物應用經(jīng)驗的醫(yī)生指導下進行機體狀況（KPS或ECOG評分）和器官功能狀況制定。凡KPS評分＜60%或ECOG＞2分化療宜慎用化療原則1組織學或細胞學診斷為NSCLC的病人強調(diào)根據(jù)體表面積計算藥物劑量；特殊需要時也可按內(nèi)生肌酐清除率、體重和AUC計算21-28天為1周期，近來有學者推薦第一周期后評價療，以后連續(xù)應用2周期后行療效評定1次在病情為SD以上時不宜隨意改變化療方案，除非1周期后出現(xiàn)病變進展；或毒副反應達到Ⅲ/Ⅳ級，并持續(xù)一周以上時或病人不能耐受才考慮改變方案必須有化療前4周內(nèi)影像學檢查結果，及全面檢查結果化療原則2強調(diào)根據(jù)體表面積計算藥物劑量；特殊需要時也可按內(nèi)生肌酐清除率化療原則3器官功能水平必須符合下列要求：

通?；颊咄庵苎行粤＜毎^對計數(shù)(ANC)≥1.5109/L，血小板≥100109/L，血紅蛋白≥9g/dL.當?shù)陀诖藬?shù)值而又必須化療者，可考慮減量或/和用細胞集落刺激因子支持肝臟：膽紅素≤1.5倍正常值上限,

堿性磷酸酶(AＬP),天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶(ALT)≤3.0倍正常值上限(如果有肝轉移時允許AＬP,AST,ALT≤5倍正常值上限)腎臟：計算肌酐清除率≥45mL/min，應用公式：

（140-年齡）X體重

72X血肌酐（女性X0.8）化療原則3器官功能水平必須符合下列要求：

以下情況應該引起重視化療前的6周內(nèi)體重明顯減輕（10％體重）應該腦CT或MRI檢查明確有腦轉移有相應臨床癥狀的患者。進行化療前存在臨床相關的（通過體檢）第三間隙積液（例如腹水或胸腔積液），尚未通過引流或其他方法控制?；顒有愿腥旧形纯刂坡圆。航Y核、糖尿病，心腦血管疾病，肝炎等在活動期化療原則4以下情況應該引起重視化療原則4化療原則5了解合并用藥情況如：在使用培美曲塞治療2天前、當天和2天后無法中斷阿司匹林或其他非甾體類消炎藥(NSAIDs)治療的患者，不能用藥。服用長效NSAID(包括Cox-2抑制劑)或水楊酸鹽(如萘普生，吡羅昔康，diflusinal,萘丁美酮，羅非考昔或賽來考昔)，在培美曲塞治療前5天，當天和后2天不能中斷口服這些藥物?；熐霸敿氃儐柣熕幬镞^敏史化療前簽署知情同意書化療原則5了解合并用藥情況示前周期血液指標最低點調(diào)整一般化療藥的劑量

血小板（109/L）最低點中性粒細胞絕對計數(shù)（

109/L）最低點先前劑量的百分比≥25和

≥0.5100%

≥25和

<0.5并持續(xù)<7天，且無發(fā)熱100%

≥25和

<0.5并持續(xù)>7天，或伴發(fā)熱

75%

<25和

0.5

75%

<25和

<0.5持續(xù)<7天，且無發(fā)熱

75%

<25和

<0.5持續(xù)>7天，或伴發(fā)熱

50%化療原則6示前周期血液指標最低點調(diào)整一般化療藥的劑量

血小板（

兩次劑量降低之后再次出現(xiàn)３度或４度毒性反應終止用藥高度警惕和預防化療相關死亡，降低化療相關的死亡率和致殘率化療原則7兩次劑量降低之后再次出現(xiàn)３度或４度毒性參照WHO《關于腫瘤化療療效評價標準》

完全緩解（CR）所有可見病灶均消失，并在至少4周后復測確認；部分緩解（PR）各病灶最大雙徑乘積縮小50％以上，并在至少4周后復測確認；好轉（MR）各病灶最大雙徑乘積縮小25％以上，但不足50％，無新的病灶出現(xiàn)，并在至少4周后復測確認；穩(wěn)定（SD）各病灶最大雙徑乘積增大小于25％或縮小不足25％，無新病灶出現(xiàn)，并在至少4周后復測確認；進展（PD）至少其中一個病灶的雙徑乘積或單徑增大25％以上，或出現(xiàn)新病灶。參照WHO《關于腫瘤化療療效評價標準》

完全緩解（CR）NCI實體瘤療效評價（RECIST）標準首次在1999年美國的ASCO會議上介紹緩解的標準目標病灶的評價CR：所有目標病灶消失。PR：基線病灶長徑總和縮小

30%。PD：基線病灶長徑總和增加

20%或出現(xiàn)新病灶。SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。非目標病灶的評價CR：所有非目標病灶消失和腫瘤標志物水平正常。SD：一個或多個非目標病灶和/或腫瘤標志物高于正常持續(xù)存在。PD：出現(xiàn)一個或多個新病灶或/和存在非目標病灶進展。NCI實體瘤療效評價（RECIST）標準首次在1999年美國Karnofsky(KPS)評分標準（%）

正常，無癥狀及體征100能進行正常活動，有輕微癥狀及體征90勉強可進行正?；顒?，有一些癥狀或體征80生活可自理，但不能維持正常生活或工作70有時需人扶助，但大多時間可自理60常需人照料50生活不能自理，需特別照顧40生活嚴重不能自理30病重，需住院積極支持治療20病危，臨近死亡10死亡0Karnofsky(KPS)評分標準（%）

正常，無癥狀及體NP方案(長春瑞賓（諾維本）+順鉑或卡鉑)GP方案(吉西他濱（健擇）+順鉑或卡鉑)TP方案(紫杉醇+順鉑或卡鉑）DP（多西紫杉醇(泰素帝)+順鉑或卡鉑).一線化療方案NP方案(長春瑞賓（諾維本）+順鉑或卡鉑)一線化療方案二線治療方案NCCN非小細胞肺癌治療指南已將療效評定改為1個周期后即評估，當出現(xiàn)疾病進展，應采用二線化療。

二線化療主要采用的藥物是多烯紫杉醇、培美曲塞等，而且在靶向治療中主要選用的藥物是吉非替尼、厄洛替尼等。1、多烯紫杉醇（docetaxel，TXT）

2、培美曲塞（pemetrexed，ALIMTA）

3、吉非替尼（gefitinib，ZD1839）

4、厄洛替尼（erlotinib，tarceva）

二線治療方案NCCN非小細胞肺癌治療指南已將療效評定改分子靶向制劑易瑞沙：瑞沙在女性、不吸煙者、腺癌患者、東方人中療效較好。厄洛替尼貝伐單抗分子靶向制劑易瑞沙：瑞沙在女性、不吸煙者、腺癌患者、東方人中細胞周期調(diào)控機制CDKcyclinCDI檢查機制驅(qū)動機制“引擎”“油門”“剎車”G1