巨幼細(xì)胞性貧血的病因和發(fā)病機(jī)制四川大學(xué)課件

巨幼細(xì)胞性貧血Megaloblasticanemia高舉MD,PhD,兒科學(xué)教授四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒童血液腫瘤科巨幼細(xì)胞性貧血Megaloblasticanemia高舉定義和基本概念(definitionbasicconcepts)葉酸和維生素B12代謝(metaboismoffolicacid

cobalamin)病因和發(fā)病機(jī)制(etiologypathogenesis)診斷(diagnosis)治療(treatment)內(nèi)容介紹(MajorItems)定義和基本概念(definitionbasicco定義和基本概念(DefinitionBasicConcepts)大細(xì)胞貧血：包括巨幼紅細(xì)胞貧血和非巨幼紅細(xì)胞貧血巨幼細(xì)胞性貧血(megaloblasticanemia)是指以“巨幼樣變”(megaloblastictransformation)為共同形態(tài)學(xué)特征的一組貧血，為最常見(jiàn)大細(xì)胞貧血(macrocyticanemia)類型DNA生物合成和細(xì)胞分裂障礙：病理生理關(guān)鍵環(huán)節(jié)Hb生物合成：相對(duì)正常核漿發(fā)育不同步(nuclear-cytoplasmicdyssynchronization)：細(xì)胞核發(fā)育和成熟落后為巨幼樣變的基礎(chǔ)，可同時(shí)累及三系細(xì)胞葉酸、維生素B12缺乏或代謝障礙：最常見(jiàn)病因巨幼細(xì)胞貧血為造血系統(tǒng)表現(xiàn)，尚可出現(xiàn)神經(jīng)精神等其他表現(xiàn)定義和基本概念(DefinitionBasicCon葉酸和維生素B12代謝葉酸(folicacid,folate)(pterolylpolyglutamates[PteGlus])和VitB12均為水溶性B族維生素與胸腺嘧啶脫氧核苷(thymidine)(DNA合成)和蛋氨酸生物合成密切相關(guān)，具有極為重要的生物學(xué)功能VitB12即鈷胺素(cobalamin)，包括5’-脫氧腺苷鈷胺素(5’-deoxyladenosyl-Clb)、甲基鈷胺素(methyl-Clb)、羥鈷胺素(hydroxo-Clb)三種天然形式，以及氰鈷胺維生素(cyano-Clb)。鈷胺素是人體唯一儲(chǔ)存的水溶性Vitamin葉酸和維生素B12代謝葉酸(folicacid,fola葉酸、VitB12每日推薦攝入量(recommendeddailyallowance,RDA)(g/d)年齡FolicacidVitaminB120-6months650.47-12months800.51-3yrs1500.94-8yrs2001.29-13yrs3001.814-18yrs4002.419yrs4002.4Pregnantwomen6002.6Lactatingwomen5002.8RDA:recommendeddailyallowancedevelopedbyInstituteofMedicine，NationalAcademyofScience,USA,referstheaveragedailyintakethatissufficienttomeetthenutrientrequirementsofnearlyall(97-98%)healthyindividualsineachageandgendergroup.DietaryFolateEquivalent:RDAsforfolate,accountingforthedifferencesin

absorption

ofnaturallyoccurringdietaryfolateandthemore

bioavailable

syntheticfolicacidVitB12需求量1g/d，食物含量20-30g/d，每日攝入量2-3g/d葉酸、VitB12每日推薦攝入量(recommendedd葉酸和VitB12代謝的比較葉酸VitB12理化性質(zhì)水溶性B族維生素水溶性B族維生素食物來(lái)源綠色蔬菜、水果和豆類禽蛋、乳類、豬牛肉和魚(yú)水溶性yesyes儲(chǔ)存量和部位肝臟，約7mg(5-10mg)3mg(2-5mg)，肝臟腸道吸收部位十二指腸和空腸回腸代謝功能一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)DNA和蛋氨酸合成機(jī)體儲(chǔ)存量4~5月所需2~12年所需Dietarydeficiency常見(jiàn)少見(jiàn)巨幼細(xì)胞貧血yesyes神經(jīng)精神癥狀noyes葉酸和VitB12代謝的比較葉酸VitB12理化性質(zhì)水溶性B葉酸主要來(lái)源于綠色蔬菜、肝臟和肉類。每日需要量200~400g，每日更新率（turn-overrate）2%~4%。單純停止攝入數(shù)月后即可發(fā)生缺乏VitB12只能由微生物合成，因此主要來(lái)源于動(dòng)物性食物(肉類、禽蛋和乳汁品)，每日需要量1~3g，每日更新率（turn-overrate）僅0.03%~0.06%。單純停止攝入數(shù)年才會(huì)發(fā)生缺乏葉酸主要來(lái)源于綠色蔬菜、肝臟和肉類。每日需要量200~400葉酸無(wú)生物學(xué)活性，必須經(jīng)二氫葉酸還原酶代謝為四氫葉酸葉酸分子結(jié)構(gòu)磺胺分子結(jié)構(gòu)磺胺結(jié)構(gòu)與對(duì)氨基苯甲酸極為相似，影響后者摻合，從而抑制細(xì)菌葉酸生成，為磺胺關(guān)鍵抗菌機(jī)制葉酸無(wú)生物學(xué)活性，必須經(jīng)二氫葉酸還原酶代謝為四氫葉酸葉酸分子葉酸及衍生物分子結(jié)構(gòu)Coenzymeinmanyreactionsinvolvingtransfer1-carbonatomtoothercompounds.ThesinglecarbongroupscanbecarriedonN5,N10orbridgedbetweenboththesenitrogens亞胺甲基(formimino)甲酸基(formyl)亞甲基(methylene)甲叉亞甲基(methenyl)葉酸及衍生物分子結(jié)構(gòu)Coenzymeinmanyrea葉酸攝取和吸收主要是一個(gè)受體介導(dǎo)的過(guò)程，腸道吸收過(guò)程遠(yuǎn)較VitB12簡(jiǎn)單食物中的葉酸多谷氨酸首先被水解為單體，主要經(jīng)十二指腸和小腸近端葉酸受體(轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)吸收入血，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，并代謝為5’-甲基四氫葉酸(5’-methyltetrahydrofolate,5’-MTHF)。遺傳性葉酸受體/轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏導(dǎo)致“遺傳性葉酸吸收異常”(hereditaryfolatemalabsorption,

HFM)，但極為罕見(jiàn)。甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和谷氨酸亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶(glutamateformiminotransferase)缺乏也可導(dǎo)致先天性葉酸代謝異常葉酸吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)葉酸攝取和吸收主要是一個(gè)受體介導(dǎo)的過(guò)程，腸道吸收過(guò)程遠(yuǎn)較ViTHF：四氫葉酸FR-：葉酸受體PCFT：質(zhì)子偶聯(lián)葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)FC1：還原型葉酸載體FGCP：folylpoly--glutamatecarboxypeptidaseTHF：四氫葉酸RFC1：還原型葉酸載體食物Cbl進(jìn)入胃腔與動(dòng)物性蛋白結(jié)合胃蛋白酶和胃酸促進(jìn)Cbl游離與壁細(xì)胞和唾液腺細(xì)胞分泌的R蛋白結(jié)合十二指腸中胰酶降解Cbl-R蛋白復(fù)合物，釋放出Cbl與內(nèi)因子(intrinsicfactor,IF)結(jié)合在回腸遠(yuǎn)端，Cbl-IF與粘膜細(xì)胞表面受體cubilin結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞與氰鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transcobalamin,TC)結(jié)合，最終經(jīng)門脈系統(tǒng)吸收入血將Cbl轉(zhuǎn)運(yùn)至各組織細(xì)胞。Cbl-TC復(fù)合體經(jīng)內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞，最終酶解代謝為兩種活性成分甲基氰鈷胺（methylcobalamin）和腺苷氰鈷胺（adenosylcobalamin）鈷胺素吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)食物Cbl進(jìn)入胃腔與動(dòng)物性蛋白結(jié)合鈷胺素吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)Cbl細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程腺苷鈷胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰輔酶A（methylmalonylCoA）

代謝為琥珀酰輔酶A（succinylCoA），參與線粒體三羧酸循環(huán)Cbl為蛋氨酸合成酶的輔因子，胞漿內(nèi)催化同型半胱氨酸（homocysteine）

代謝為蛋氨酸（methionine）。這一代謝過(guò)程與葉酸代謝密切相關(guān)Cbl細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程腺苷鈷胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰葉酸和Cbl代謝密切相關(guān)葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶(DHFR)四氫葉酸5,10-亞甲基四氫葉酸5-甲基四氫葉酸甲酸基(formyl)四氫葉酸葉酸和Cbl代謝密切相關(guān)葉酸這一與蛋氨酸合成偶聯(lián)的代謝反應(yīng)將N5-methylTHF重新轉(zhuǎn)化為THF，完成葉酸循環(huán)。否則葉酸將阻滯于N5-methylTHF（Trap）VitB12為DNA和蛋氨酸合成所必須。VitB12缺乏時(shí)血清葉酸水平降低葉酸和VitB12缺乏均導(dǎo)致同型半胱氨酸血癥臨床上，血清葉酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均無(wú)法鑒別葉酸或VitB12缺乏所致巨幼紅細(xì)胞貧血鈷胺素缺乏影響葉酸循環(huán)(methyl-THFtrap)這一與蛋氨酸合成偶聯(lián)的代謝反應(yīng)將N5-methylTHF重?cái)z入減少(decreasedintake)吸收障礙(impairedabsorption)需求增加(increaseddemand)利用或代謝異常(impairedutilizationormetabolism)葉酸攝入不足為營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血最常見(jiàn)病因，而單純VitB12攝入不足所致MA少見(jiàn)成人葉酸需求量0.4mg/d，儲(chǔ)存量7mg，每天更新率5%。停止攝入后數(shù)月即發(fā)生葉酸缺乏葉酸腸道吸收過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單遺傳性葉酸代謝相關(guān)酶缺陷罕見(jiàn)鈷胺素吸收和代謝涉及多個(gè)步驟，任何環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致VitB12缺乏VitB12每日更新率極低，停止攝入后數(shù)年才會(huì)發(fā)生缺乏。很少因單純攝入不足導(dǎo)致缺乏葉酸和或VitB12缺乏病因(Etiology)攝入減少(decreasedintake)葉酸攝入不足為營(yíng)葉酸攝取不足：?jiǎn)渭冄蛉槲桂B(yǎng)空腸異常導(dǎo)致葉酸吸收障礙：（1）腹部疾??；（2）空腸切除術(shù)后；（3）熱帶口炎性腹瀉藥物影響腸道葉酸吸收葉酸需求增加：（1）妊娠；（2）早產(chǎn)；（3）慢性溶血系性貧血；（4）惡性腫瘤；（5）慢性炎性疾病葉酸丟失增加：（1）長(zhǎng)期透析治療；（2）某些皮膚疾病先天性葉酸吸收和代謝異常：（1）遺傳性葉酸吸收障礙；（2）谷氨酸亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏其他原因：酒精中毒；AED藥物；口服避孕藥等葉酸缺乏的原因(causesoffolatedeficiency)葉酸攝取不足：?jiǎn)渭冄蛉槲桂B(yǎng)空腸異常導(dǎo)致葉酸吸收障礙：（1）腹鈷胺素缺乏的原因(causesofcobalamindeficiency)1.食物中Vit12攝取不足：?jiǎn)渭兡溉椋婚L(zhǎng)期素食者(strictvegetarian)2.食物中Vit12釋放障礙：胃酸不足；食物VitB12吸收障礙3.內(nèi)因子(IF)分泌不足:(1)惡性貧血；(2)胃大部切除術(shù)后；(3)先天性IF缺乏4.VitB12-IF復(fù)合物釋放障礙：(1)胰酶分泌不足；(2)Zollinger-Ellison綜合征5.影響食物VitB12的因素：(1)腸道菌群失調(diào)；(2)

闊節(jié)裂頭絳蟲(chóng)感染6.回腸遠(yuǎn)端VitB12吸收異常：(1)回腸切除術(shù)后；(2)炎性腸??；(3)熱帶口炎性腹瀉；(4)選擇性VitB12吸收障礙伴蛋白尿（Imerslund-Grasbeck綜合征）7.藥物影響VitB12吸收，氨基水楊酸、新霉素、秋水仙堿，雙胍類和消膽胺等8.一氧化氮滅活5’-甲基鈷胺素9.先天性VitB12轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝缺陷：(1)transcobalamin-II缺乏或異常；(2)甲基鈷胺素和或腺苷鈷胺素(adenosylcobalamin)合成障礙鈷胺素缺乏的原因(causesofcobalamind巨幼細(xì)胞性貧血的病因和發(fā)病機(jī)制病因和分類病因和發(fā)病機(jī)制營(yíng)養(yǎng)性巨幼紅細(xì)胞貧血葉酸和或VitB12攝入減少惡性貧血內(nèi)因子缺乏或抗體導(dǎo)致VitB12吸收障礙藥物相關(guān)性藥物（如MTX）影響葉酸代謝和利用核苷類似物影響核酸合成MDS和CDA等造血細(xì)胞增殖分化異常和無(wú)效造血等影響血細(xì)胞DNA合成葉酸和或VitB12缺乏DNA合成障礙核分裂和細(xì)胞增殖時(shí)間延長(zhǎng)Hb合成正常核發(fā)育落后、胞體增大巨幼紅細(xì)胞巨幼粒細(xì)胞和分葉過(guò)多現(xiàn)象巨大血小板蛋氨酸合成障礙貧血或三系降低神經(jīng)精神癥狀血細(xì)胞生成減少、破壞增多巨幼細(xì)胞性貧血的病因和發(fā)病機(jī)制病因和分類病因和發(fā)病機(jī)制營(yíng)養(yǎng)性臨床表現(xiàn)(ClinicalManifestations)高峰發(fā)病年齡：6個(gè)月~2歲起?。壕徛话惚憩F(xiàn)：虛胖或顏面輕度浮腫，毛發(fā)纖細(xì)發(fā)黃，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚出血性皮疹血液系統(tǒng)表現(xiàn)：面色蒼白蠟黃，乏力，常伴肝脾腫大神經(jīng)精神癥狀：煩躁不安，易怒等。VitB12缺乏者尚可出現(xiàn)表情呆滯、反應(yīng)遲鈍，運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育落后甚至倒退,嚴(yán)重者出現(xiàn)肢體震顫、感覺(jué)異常、共濟(jì)失調(diào)，甚至抽風(fēng)消化系統(tǒng)癥狀：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、舌炎等（粘膜細(xì)胞核酸合成障礙）臨床表現(xiàn)(ClinicalManifestations)高外周血象大細(xì)胞貧血(macrocyticanemia)：MCV100fl，MCH32pg嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)全血細(xì)胞減少網(wǎng)織紅細(xì)胞減少實(shí)驗(yàn)室檢查(LabInvestigations)巨幼細(xì)胞貧血時(shí)，紅細(xì)胞數(shù)量程度較Hb程度更為顯著外周血象實(shí)驗(yàn)室檢查(LabInvestigations)巨macro-ovalocyte卵圓形，體積小淋巴細(xì)胞，中央淡染區(qū)減小體積增大幼稚有核紅細(xì)胞，細(xì)胞核非致密細(xì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。多見(jiàn)于骨髓，有時(shí)出現(xiàn)于外周血外周血涂片(bloodsmear)卵圓形大紅細(xì)胞(macroovalocyte)：外周血多見(jiàn)有時(shí)出現(xiàn)“巨幼變有核紅細(xì)胞”(megaloblast)，紅細(xì)胞大小不均macro-ovalocyte卵圓形，體積小淋巴細(xì)胞，中央中性粒細(xì)胞核分葉達(dá)7~8葉，高度特異性和敏感性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多：100個(gè)粒細(xì)胞中5-lobed細(xì)胞超過(guò)5個(gè)；或1個(gè)6-lobed粒細(xì)胞外周血涂片(bloodsmear)中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多現(xiàn)象(hypersegmentation)：重要診斷線索巨大血小板(macrothrombocytes)中性粒細(xì)胞核分葉達(dá)7~8葉，高度特異性和敏感性粒細(xì)胞核分葉過(guò)骨髓檢查(BMsmear)增生明顯活躍，紅系為主（對(duì)無(wú)效造血和貧血的代償）巨幼樣變(megaloblastictransformation)：細(xì)胞核發(fā)育明顯落后同時(shí)累及三系細(xì)胞紅系巨幼樣變骨髓紅系細(xì)胞體積明顯增大，核染色質(zhì)粗大疏松骨髓檢查(BMsmear)紅系巨幼樣變骨髓紅系細(xì)胞體積明顯血清葉酸和VitB12測(cè)定確診巨幼細(xì)胞性貧血和鑒別兩種原因的重要依據(jù)血清VitB12正常值：200~800ng/L血清VitB12100ng/L（75pmol/L）可確診為VitB12缺乏血清VitB12400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏血清葉酸正常值：5~6g/L。VitB12缺乏影響葉酸循環(huán)而降低反映近期葉酸攝入水平，溶血情況下假性增高血清葉酸3g/L，可確診為葉酸缺乏紅細(xì)胞內(nèi)葉酸水平測(cè)定：反映體內(nèi)葉酸儲(chǔ)存水平血清葉酸和VitB12測(cè)定血清甲基丙二酸(methylmalonicacid)和同型半胱氨酸測(cè)定敏感性更高VitB12缺乏時(shí)：兩者同時(shí)升高。敏感性94%，特異性99%葉酸缺乏：僅同型半胱氨酸升高。敏感性94%，特異性99%約10~26%的單純VitB12缺乏者不能檢出血清甲基丙二酸(methylmalonicacid)和同Schillingstest判斷VitB12缺乏發(fā)生的環(huán)節(jié)，包括食物攝入減少、吸收不良和IF缺乏應(yīng)在已經(jīng)明確VitB12缺乏后進(jìn)行。在惡性貧血診斷方面價(jià)值較大Stage-1test：口服同位素標(biāo)記VitB12，測(cè)定24-hr尿VitB12排泄量Stage-2test：同時(shí)給予同位素標(biāo)記的VitB12和IF，再次測(cè)定24-hr尿VitB12排泄量Stage-1test：主要反映是否存在IF環(huán)節(jié)異常，包括產(chǎn)生不足和或IF抗體，壁細(xì)胞抗體Stage-2test：反映回腸吸收環(huán)節(jié)是否存在異常SchillingstestStage-1test：口服OtherTestsLDH和間接膽紅素升高：巨幼紅細(xì)胞成熟障礙，骨髓無(wú)效造血增加，紅細(xì)胞更新和破壞增加血清內(nèi)因子(IF)水平檢測(cè)IF和或壁細(xì)胞(parietalcell)抗體檢測(cè)：多見(jiàn)于自身免疫性疾病和甲狀腺疾?。ㄗ陨砻庖咝约谞钕傺撞l(fā)惡性貧血）OtherTests13歲女孩，因貧血6月入院Hb42g/L,MCV115fl,WBC4.2109/L,血小板774.2109/L血清VitB12

84pg/ml(正常值180-914)，血清葉酸水平正常胃鏡：萎縮性胃炎13歲女孩，因貧血6月入院巨幼細(xì)胞貧血發(fā)展過(guò)程血清葉酸和或VitB12濃度降低中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多外周血出現(xiàn)卵圓形大紅細(xì)胞骨髓巨幼樣變大細(xì)胞性貧血巨幼細(xì)胞貧血發(fā)展過(guò)程喂養(yǎng)史和疾病史典型臨床表現(xiàn)外周血和骨髓典型形態(tài)學(xué)改變?nèi)~酸和或VitB12測(cè)定明確導(dǎo)致葉酸和或VitB12缺乏的原因/基礎(chǔ)疾病補(bǔ)充葉酸和或VitB12治療有效診斷(Diagnosis)喂養(yǎng)史和疾病史診斷(Diagnosis)臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上，血清VitB12100pg/ml(75pmol/L)可確診VitB12缺乏，具有很高敏感性和特異性VitB12400pg/ml（300pmol/L）可排除VitB12缺乏MMA水平升高僅見(jiàn)于VitB12缺乏，甚至在血清VitB12水平降低前即已升高血清VitB12介于100~400pg/ml，測(cè)定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有助于鑒別葉酸和VitB12缺乏，而且具有更高的敏感性和特異性臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上，血清VitB12100pg/ml(75pm巨幼紅細(xì)胞貧血應(yīng)與其他非巨幼紅細(xì)胞性大細(xì)胞貧血鑒別巨幼樣變?yōu)榫抻准?xì)胞性貧血的顯著形態(tài)學(xué)特征外周紅細(xì)胞體積更大（一般110fl），卵圓形大紅細(xì)胞中性粒細(xì)胞分葉過(guò)多骨髓巨幼樣變鑒別診斷(DifferentialDiagnosis)巨幼紅細(xì)胞貧血應(yīng)與其他非巨幼紅細(xì)胞性大細(xì)胞貧血鑒別巨幼樣變?yōu)?/p>

大細(xì)胞貧血的分類、病因和發(fā)病機(jī)制分類典型疾病/病理生理狀態(tài)病因和發(fā)病機(jī)制巨幼紅細(xì)胞貧血營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血葉酸和或VitB12攝入減少惡性貧血葉酸和或VitB12吸收障礙藥物相關(guān)性藥物（如氨甲喋呤）影響葉酸代謝和利用；或核苷類似物影響核酸合成MDS和CDA等造血細(xì)胞增殖分化異常、無(wú)效造血等，影響血細(xì)胞DNA合成非巨幼紅細(xì)胞貧血溶血/失血外周血有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞增多肝臟疾病機(jī)制不清，可能與紅細(xì)胞膜脂質(zhì)沉積增多有關(guān)甲狀腺功能減低機(jī)制不清，部分病例因自身免疫性甲狀腺炎并發(fā)惡性貧血慢性酒精中毒/酗酒機(jī)制不清，可能包括酒精直接毒性作用，或合并肝病、VitB12/葉酸缺乏和胃腸道失血等大細(xì)胞貧血的分類、病因和發(fā)病機(jī)制分類典型疾病/病理生理狀態(tài)一般治療：注意營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)添加輔食，加強(qiáng)護(hù)理對(duì)因治療：消除葉酸和或VitB12缺乏的原因或基礎(chǔ)疾病VitB12替代治療存在神經(jīng)精神癥狀而高度懷疑VitB12缺乏時(shí)，補(bǔ)充VitB12為主；單用葉酸不能改善，甚至加重神經(jīng)精神癥狀不能明確葉酸或VitB12，應(yīng)同時(shí)補(bǔ)充兩種維生素VitB120.5-1mg，一次性im；或0.1mg，im，每周2~3次，連用數(shù)周，直至臨床癥狀好轉(zhuǎn)血象恢復(fù)為止。吸收障礙者推薦肌肉注射一般2~4天后臨床癥狀改善，Ret開(kāi)始增加，1周達(dá)高峰，2周后降至正常；神經(jīng)精神癥狀恢復(fù)較慢治療(Treatment)一般治療：注意營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)添加輔食，加強(qiáng)護(hù)理治療(Treat葉酸替代治療5mg/次，po，tid，連續(xù)數(shù)周直至臨床癥狀好轉(zhuǎn)血象恢復(fù)為止。同時(shí)口服VitC，促進(jìn)葉酸吸收一般2-4天后Ret增加，4-7天達(dá)高峰，2-6周網(wǎng)織和Hb恢復(fù)正常葉酸替代治療小結(jié)(summary)巨幼細(xì)胞性貧血（MA）的原因：葉酸和或VitB12缺乏巨幼樣變?yōu)镸A顯著形態(tài)學(xué)特征病史為診斷兒童MA的重要線索和依據(jù)血液常規(guī)檢查可查見(jiàn)卵圓形大紅細(xì)胞和分葉過(guò)多的中性粒細(xì)胞；骨髓檢查可見(jiàn)巨幼樣變有核細(xì)胞血清葉酸和VitB12水平測(cè)定為診斷和鑒別MA的重要依據(jù)治療關(guān)鍵環(huán)節(jié)：消除基礎(chǔ)疾病，替代治療小結(jié)(summary)巨幼細(xì)胞性貧血（MA）的原因：葉高舉

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒童血液腫瘤科

醫(yī)學(xué)博士；兒科學(xué)教授

電話O);

Email:gaoju651220@126.comReachmeifyouhaveanyquestions高舉

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒童血液腫瘤科

醫(yī)學(xué)博士；兒科學(xué)ThankYouforYourAttentionThankYouforYourAttention巨幼細(xì)胞性貧血Megaloblasticanemia高舉MD,PhD,兒科學(xué)教授四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒童血液腫瘤科巨幼細(xì)胞性貧血Megaloblasticanemia高舉定義和基本概念(definitionbasicconcepts)葉酸和維生素B12代謝(metaboismoffolicacid

cobalamin)病因和發(fā)病機(jī)制(etiologypathogenesis)診斷(diagnosis)治療(treatment)內(nèi)容介紹(MajorItems)定義和基本概念(definitionbasicco定義和基本概念(DefinitionBasicConcepts)大細(xì)胞貧血：包括巨幼紅細(xì)胞貧血和非巨幼紅細(xì)胞貧血巨幼細(xì)胞性貧血(megaloblasticanemia)是指以“巨幼樣變”(megaloblastictransformation)為共同形態(tài)學(xué)特征的一組貧血，為最常見(jiàn)大細(xì)胞貧血(macrocyticanemia)類型DNA生物合成和細(xì)胞分裂障礙：病理生理關(guān)鍵環(huán)節(jié)Hb生物合成：相對(duì)正常核漿發(fā)育不同步(nuclear-cytoplasmicdyssynchronization)：細(xì)胞核發(fā)育和成熟落后為巨幼樣變的基礎(chǔ)，可同時(shí)累及三系細(xì)胞葉酸、維生素B12缺乏或代謝障礙：最常見(jiàn)病因巨幼細(xì)胞貧血為造血系統(tǒng)表現(xiàn)，尚可出現(xiàn)神經(jīng)精神等其他表現(xiàn)定義和基本概念(DefinitionBasicCon葉酸和維生素B12代謝葉酸(folicacid,folate)(pterolylpolyglutamates[PteGlus])和VitB12均為水溶性B族維生素與胸腺嘧啶脫氧核苷(thymidine)(DNA合成)和蛋氨酸生物合成密切相關(guān)，具有極為重要的生物學(xué)功能VitB12即鈷胺素(cobalamin)，包括5’-脫氧腺苷鈷胺素(5’-deoxyladenosyl-Clb)、甲基鈷胺素(methyl-Clb)、羥鈷胺素(hydroxo-Clb)三種天然形式，以及氰鈷胺維生素(cyano-Clb)。鈷胺素是人體唯一儲(chǔ)存的水溶性Vitamin葉酸和維生素B12代謝葉酸(folicacid,fola葉酸、VitB12每日推薦攝入量(recommendeddailyallowance,RDA)(g/d)年齡FolicacidVitaminB120-6months650.47-12months800.51-3yrs1500.94-8yrs2001.29-13yrs3001.814-18yrs4002.419yrs4002.4Pregnantwomen6002.6Lactatingwomen5002.8RDA:recommendeddailyallowancedevelopedbyInstituteofMedicine，NationalAcademyofScience,USA,referstheaveragedailyintakethatissufficienttomeetthenutrientrequirementsofnearlyall(97-98%)healthyindividualsineachageandgendergroup.DietaryFolateEquivalent:RDAsforfolate,accountingforthedifferencesin

absorption

ofnaturallyoccurringdietaryfolateandthemore

bioavailable

syntheticfolicacidVitB12需求量1g/d，食物含量20-30g/d，每日攝入量2-3g/d葉酸、VitB12每日推薦攝入量(recommendedd葉酸和VitB12代謝的比較葉酸VitB12理化性質(zhì)水溶性B族維生素水溶性B族維生素食物來(lái)源綠色蔬菜、水果和豆類禽蛋、乳類、豬牛肉和魚(yú)水溶性yesyes儲(chǔ)存量和部位肝臟，約7mg(5-10mg)3mg(2-5mg)，肝臟腸道吸收部位十二指腸和空腸回腸代謝功能一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)DNA和蛋氨酸合成機(jī)體儲(chǔ)存量4~5月所需2~12年所需Dietarydeficiency常見(jiàn)少見(jiàn)巨幼細(xì)胞貧血yesyes神經(jīng)精神癥狀noyes葉酸和VitB12代謝的比較葉酸VitB12理化性質(zhì)水溶性B葉酸主要來(lái)源于綠色蔬菜、肝臟和肉類。每日需要量200~400g，每日更新率（turn-overrate）2%~4%。單純停止攝入數(shù)月后即可發(fā)生缺乏VitB12只能由微生物合成，因此主要來(lái)源于動(dòng)物性食物(肉類、禽蛋和乳汁品)，每日需要量1~3g，每日更新率（turn-overrate）僅0.03%~0.06%。單純停止攝入數(shù)年才會(huì)發(fā)生缺乏葉酸主要來(lái)源于綠色蔬菜、肝臟和肉類。每日需要量200~400葉酸無(wú)生物學(xué)活性，必須經(jīng)二氫葉酸還原酶代謝為四氫葉酸葉酸分子結(jié)構(gòu)磺胺分子結(jié)構(gòu)磺胺結(jié)構(gòu)與對(duì)氨基苯甲酸極為相似，影響后者摻合，從而抑制細(xì)菌葉酸生成，為磺胺關(guān)鍵抗菌機(jī)制葉酸無(wú)生物學(xué)活性，必須經(jīng)二氫葉酸還原酶代謝為四氫葉酸葉酸分子葉酸及衍生物分子結(jié)構(gòu)Coenzymeinmanyreactionsinvolvingtransfer1-carbonatomtoothercompounds.ThesinglecarbongroupscanbecarriedonN5,N10orbridgedbetweenboththesenitrogens亞胺甲基(formimino)甲酸基(formyl)亞甲基(methylene)甲叉亞甲基(methenyl)葉酸及衍生物分子結(jié)構(gòu)Coenzymeinmanyrea葉酸攝取和吸收主要是一個(gè)受體介導(dǎo)的過(guò)程，腸道吸收過(guò)程遠(yuǎn)較VitB12簡(jiǎn)單食物中的葉酸多谷氨酸首先被水解為單體，主要經(jīng)十二指腸和小腸近端葉酸受體(轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)吸收入血，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，并代謝為5’-甲基四氫葉酸(5’-methyltetrahydrofolate,5’-MTHF)。遺傳性葉酸受體/轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏導(dǎo)致“遺傳性葉酸吸收異?！?hereditaryfolatemalabsorption,

HFM)，但極為罕見(jiàn)。甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和谷氨酸亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶(glutamateformiminotransferase)缺乏也可導(dǎo)致先天性葉酸代謝異常葉酸吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)葉酸攝取和吸收主要是一個(gè)受體介導(dǎo)的過(guò)程，腸道吸收過(guò)程遠(yuǎn)較ViTHF：四氫葉酸FR-：葉酸受體PCFT：質(zhì)子偶聯(lián)葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)FC1：還原型葉酸載體FGCP：folylpoly--glutamatecarboxypeptidaseTHF：四氫葉酸RFC1：還原型葉酸載體食物Cbl進(jìn)入胃腔與動(dòng)物性蛋白結(jié)合胃蛋白酶和胃酸促進(jìn)Cbl游離與壁細(xì)胞和唾液腺細(xì)胞分泌的R蛋白結(jié)合十二指腸中胰酶降解Cbl-R蛋白復(fù)合物，釋放出Cbl與內(nèi)因子(intrinsicfactor,IF)結(jié)合在回腸遠(yuǎn)端，Cbl-IF與粘膜細(xì)胞表面受體cubilin結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞與氰鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transcobalamin,TC)結(jié)合，最終經(jīng)門脈系統(tǒng)吸收入血將Cbl轉(zhuǎn)運(yùn)至各組織細(xì)胞。Cbl-TC復(fù)合體經(jīng)內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞，最終酶解代謝為兩種活性成分甲基氰鈷胺（methylcobalamin）和腺苷氰鈷胺（adenosylcobalamin）鈷胺素吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)食物Cbl進(jìn)入胃腔與動(dòng)物性蛋白結(jié)合鈷胺素吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)Cbl細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程腺苷鈷胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰輔酶A（methylmalonylCoA）

代謝為琥珀酰輔酶A（succinylCoA），參與線粒體三羧酸循環(huán)Cbl為蛋氨酸合成酶的輔因子，胞漿內(nèi)催化同型半胱氨酸（homocysteine）

代謝為蛋氨酸（methionine）。這一代謝過(guò)程與葉酸代謝密切相關(guān)Cbl細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程腺苷鈷胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰葉酸和Cbl代謝密切相關(guān)葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶(DHFR)四氫葉酸5,10-亞甲基四氫葉酸5-甲基四氫葉酸甲酸基(formyl)四氫葉酸葉酸和Cbl代謝密切相關(guān)葉酸這一與蛋氨酸合成偶聯(lián)的代謝反應(yīng)將N5-methylTHF重新轉(zhuǎn)化為THF，完成葉酸循環(huán)。否則葉酸將阻滯于N5-methylTHF（Trap）VitB12為DNA和蛋氨酸合成所必須。VitB12缺乏時(shí)血清葉酸水平降低葉酸和VitB12缺乏均導(dǎo)致同型半胱氨酸血癥臨床上，血清葉酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均無(wú)法鑒別葉酸或VitB12缺乏所致巨幼紅細(xì)胞貧血鈷胺素缺乏影響葉酸循環(huán)(methyl-THFtrap)這一與蛋氨酸合成偶聯(lián)的代謝反應(yīng)將N5-methylTHF重?cái)z入減少(decreasedintake)吸收障礙(impairedabsorption)需求增加(increaseddemand)利用或代謝異常(impairedutilizationormetabolism)葉酸攝入不足為營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血最常見(jiàn)病因，而單純VitB12攝入不足所致MA少見(jiàn)成人葉酸需求量0.4mg/d，儲(chǔ)存量7mg，每天更新率5%。停止攝入后數(shù)月即發(fā)生葉酸缺乏葉酸腸道吸收過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單遺傳性葉酸代謝相關(guān)酶缺陷罕見(jiàn)鈷胺素吸收和代謝涉及多個(gè)步驟，任何環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致VitB12缺乏VitB12每日更新率極低，停止攝入后數(shù)年才會(huì)發(fā)生缺乏。很少因單純攝入不足導(dǎo)致缺乏葉酸和或VitB12缺乏病因(Etiology)攝入減少(decreasedintake)葉酸攝入不足為營(yíng)葉酸攝取不足：?jiǎn)渭冄蛉槲桂B(yǎng)空腸異常導(dǎo)致葉酸吸收障礙：（1）腹部疾?。唬?）空腸切除術(shù)后；（3）熱帶口炎性腹瀉藥物影響腸道葉酸吸收葉酸需求增加：（1）妊娠；（2）早產(chǎn)；（3）慢性溶血系性貧血；（4）惡性腫瘤；（5）慢性炎性疾病葉酸丟失增加：（1）長(zhǎng)期透析治療；（2）某些皮膚疾病先天性葉酸吸收和代謝異常：（1）遺傳性葉酸吸收障礙；（2）谷氨酸亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏其他原因：酒精中毒；AED藥物；口服避孕藥等葉酸缺乏的原因(causesoffolatedeficiency)葉酸攝取不足：?jiǎn)渭冄蛉槲桂B(yǎng)空腸異常導(dǎo)致葉酸吸收障礙：（1）腹鈷胺素缺乏的原因(causesofcobalamindeficiency)1.食物中Vit12攝取不足：?jiǎn)渭兡溉椋婚L(zhǎng)期素食者(strictvegetarian)2.食物中Vit12釋放障礙：胃酸不足；食物VitB12吸收障礙3.內(nèi)因子(IF)分泌不足:(1)惡性貧血；(2)胃大部切除術(shù)后；(3)先天性IF缺乏4.VitB12-IF復(fù)合物釋放障礙：(1)胰酶分泌不足；(2)Zollinger-Ellison綜合征5.影響食物VitB12的因素：(1)腸道菌群失調(diào)；(2)

闊節(jié)裂頭絳蟲(chóng)感染6.回腸遠(yuǎn)端VitB12吸收異常：(1)回腸切除術(shù)后；(2)炎性腸病；(3)熱帶口炎性腹瀉；(4)選擇性VitB12吸收障礙伴蛋白尿（Imerslund-Grasbeck綜合征）7.藥物影響VitB12吸收，氨基水楊酸、新霉素、秋水仙堿，雙胍類和消膽胺等8.一氧化氮滅活5’-甲基鈷胺素9.先天性VitB12轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝缺陷：(1)transcobalamin-II缺乏或異常；(2)甲基鈷胺素和或腺苷鈷胺素(adenosylcobalamin)合成障礙鈷胺素缺乏的原因(causesofcobalamind巨幼細(xì)胞性貧血的病因和發(fā)病機(jī)制病因和分類病因和發(fā)病機(jī)制營(yíng)養(yǎng)性巨幼紅細(xì)胞貧血葉酸和或VitB12攝入減少惡性貧血內(nèi)因子缺乏或抗體導(dǎo)致VitB12吸收障礙藥物相關(guān)性藥物（如MTX）影響葉酸代謝和利用核苷類似物影響核酸合成MDS和CDA等造血細(xì)胞增殖分化異常和無(wú)效造血等影響血細(xì)胞DNA合成葉酸和或VitB12缺乏DNA合成障礙核分裂和細(xì)胞增殖時(shí)間延長(zhǎng)Hb合成正常核發(fā)育落后、胞體增大巨幼紅細(xì)胞巨幼粒細(xì)胞和分葉過(guò)多現(xiàn)象巨大血小板蛋氨酸合成障礙貧血或三系降低神經(jīng)精神癥狀血細(xì)胞生成減少、破壞增多巨幼細(xì)胞性貧血的病因和發(fā)病機(jī)制病因和分類病因和發(fā)病機(jī)制營(yíng)養(yǎng)性臨床表現(xiàn)(ClinicalManifestations)高峰發(fā)病年齡：6個(gè)月~2歲起病：緩慢一般表現(xiàn)：虛胖或顏面輕度浮腫，毛發(fā)纖細(xì)發(fā)黃，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚出血性皮疹血液系統(tǒng)表現(xiàn)：面色蒼白蠟黃，乏力，常伴肝脾腫大神經(jīng)精神癥狀：煩躁不安，易怒等。VitB12缺乏者尚可出現(xiàn)表情呆滯、反應(yīng)遲鈍，運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育落后甚至倒退,嚴(yán)重者出現(xiàn)肢體震顫、感覺(jué)異常、共濟(jì)失調(diào)，甚至抽風(fēng)消化系統(tǒng)癥狀：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、舌炎等（粘膜細(xì)胞核酸合成障礙）臨床表現(xiàn)(ClinicalManifestations)高外周血象大細(xì)胞貧血(macrocyticanemia)：MCV100fl，MCH32pg嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)全血細(xì)胞減少網(wǎng)織紅細(xì)胞減少實(shí)驗(yàn)室檢查(LabInvestigations)巨幼細(xì)胞貧血時(shí)，紅細(xì)胞數(shù)量程度較Hb程度更為顯著外周血象實(shí)驗(yàn)室檢查(LabInvestigations)巨macro-ovalocyte卵圓形，體積小淋巴細(xì)胞，中央淡染區(qū)減小體積增大幼稚有核紅細(xì)胞，細(xì)胞核非致密細(xì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。多見(jiàn)于骨髓，有時(shí)出現(xiàn)于外周血外周血涂片(bloodsmear)卵圓形大紅細(xì)胞(macroovalocyte)：外周血多見(jiàn)有時(shí)出現(xiàn)“巨幼變有核紅細(xì)胞”(megaloblast)，紅細(xì)胞大小不均macro-ovalocyte卵圓形，體積小淋巴細(xì)胞，中央中性粒細(xì)胞核分葉達(dá)7~8葉，高度特異性和敏感性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多：100個(gè)粒細(xì)胞中5-lobed細(xì)胞超過(guò)5個(gè)；或1個(gè)6-lobed粒細(xì)胞外周血涂片(bloodsmear)中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多現(xiàn)象(hypersegmentation)：重要診斷線索巨大血小板(macrothrombocytes)中性粒細(xì)胞核分葉達(dá)7~8葉，高度特異性和敏感性粒細(xì)胞核分葉過(guò)骨髓檢查(BMsmear)增生明顯活躍，紅系為主（對(duì)無(wú)效造血和貧血的代償）巨幼樣變(megaloblastictransformation)：細(xì)胞核發(fā)育明顯落后同時(shí)累及三系細(xì)胞紅系巨幼樣變骨髓紅系細(xì)胞體積明顯增大，核染色質(zhì)粗大疏松骨髓檢查(BMsmear)紅系巨幼樣變骨髓紅系細(xì)胞體積明顯血清葉酸和VitB12測(cè)定確診巨幼細(xì)胞性貧血和鑒別兩種原因的重要依據(jù)血清VitB12正常值：200~800ng/L血清VitB12100ng/L（75pmol/L）可確診為VitB12缺乏血清VitB12400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏血清葉酸正常值：5~6g/L。VitB12缺乏影響葉酸循環(huán)而降低反映近期葉酸攝入水平，溶血情況下假性增高血清葉酸3g/L，可確診為葉酸缺乏紅細(xì)胞內(nèi)葉酸水平測(cè)定：反映體內(nèi)葉酸儲(chǔ)存水平血清葉酸和VitB12測(cè)定血清甲基丙二酸(methylmalonicacid)和同型半胱氨酸測(cè)定敏感性更高VitB12缺乏時(shí)：兩者同時(shí)升高。敏感性94%，特異性99%葉酸缺乏：僅同型半胱氨酸升高。敏感性94%，特異性99%約10~26%的單純VitB12缺乏者不能檢出血清甲基丙二酸(methylmalonicacid)和同Schillingstest判斷VitB12缺乏發(fā)生的環(huán)節(jié)，包括食物攝入減少、吸收不良和IF缺乏應(yīng)在已經(jīng)明確VitB12缺乏后進(jìn)行。在惡性貧血診斷方面價(jià)值較大Stage-1test：口服同位素標(biāo)記VitB12，測(cè)定24-hr尿VitB12排泄量Stage-2test：同時(shí)給予同位素標(biāo)記的VitB12和IF，再次測(cè)定24-hr尿VitB12排泄量Stage-1test：主要反映是否存在IF環(huán)節(jié)異常，包括產(chǎn)生不足和或IF抗體，壁細(xì)胞抗體Stage-2test：反映回腸吸收環(huán)節(jié)是否存在異常SchillingstestStage-1test：口服OtherTestsLDH和間接膽紅素升高：巨幼紅細(xì)胞成熟障礙，骨髓無(wú)效造血增加，紅細(xì)胞更新和破壞增加血清內(nèi)因子(IF)水平檢測(cè)IF和或壁細(xì)胞(parietalcell)抗體檢測(cè)：多見(jiàn)于自身免疫性疾病和甲狀腺疾病（自身免疫性甲狀腺炎并發(fā)惡性貧血）OtherTests13歲女孩，因貧血6月入院Hb42g/L,MCV115fl,WBC4.2109/L,血小板774.2109/L血清VitB