帕金森病全程管理課件

1帕金森病全程管理1帕金森病全程管理2帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治療，延緩疾病進(jìn)展主要內(nèi)容指南推薦MAO-BI盡早全程治療，延緩疾病進(jìn)展MAO-BI治療早期PD，療效與左旋多巴和DR激動(dòng)劑相當(dāng)，但運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和不良反應(yīng)更少盡早及長(zhǎng)期聯(lián)用司來(lái)吉蘭全程（早、中晚期）治療，顯著延遲左旋多巴治療時(shí)間，減少左旋多巴劑量和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，更好保留運(yùn)動(dòng)功能，延緩疾病進(jìn)展2帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治3中國(guó)帕金森病形勢(shì)嚴(yán)峻我國(guó)55歲以上人群總體患病率為1%，65歲以上1.7%（指南）按95期間的人口數(shù)據(jù)估計(jì)，＞55歲的老年人中有1．72×106例PD患者據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局2010年人口普查統(tǒng)計(jì)，65歲以上人口為118831709人，因此我國(guó)老年人口中帕金森病患者就已達(dá)200萬(wàn)以上。中國(guó)PD患病數(shù)占全球半數(shù)左右劉疏影,陳彪.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志.2016;(16):98-101.中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.3中國(guó)帕金森病形勢(shì)嚴(yán)峻我國(guó)55歲以上人群總體患病率為1%，64AlDakheelA,etal.Neurotherapeutics.2014Jan;11(1):6-23.帕金森病發(fā)病機(jī)制激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞NMDA受體炎性細(xì)胞因子谷氨酸自由基CaV1.3通道興奮性毒性途徑細(xì)胞色素c釋放線粒體功能障礙JNK通路鐵胱天蛋白酶活性氧化應(yīng)激α-syn錯(cuò)誤折疊α-syn沉積毒性α-syn低聚物神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子α-syn朊病毒樣轉(zhuǎn)變神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體神經(jīng)元功能障礙及死亡LRRK2活性Ca2+ROS促生存途徑ATP⑦①②③④⑤⑥NMDA受體：N-甲基-D-天冬氨酸受體α-syn：α-突觸核蛋白R(shí)OS：活性氧LRRK2：富亮氨酸重復(fù)激酶2Ret：轉(zhuǎn)染受體型酪氨酸激酶時(shí)重排①神經(jīng)炎性反應(yīng)②NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)興奮性毒性③CaV1.3通道表達(dá)增強(qiáng)引起的鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡④線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡⑤失去神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性支持⑥α-syn錯(cuò)誤折疊、沉積形成神經(jīng)毒性低聚物，并通過(guò)朊病毒樣機(jī)制在神經(jīng)元間傳播⑦編碼LRRK2的序列重復(fù)表達(dá)導(dǎo)致LRRK2活性增強(qiáng)主要發(fā)病機(jī)制：新的治療途徑可將神經(jīng)保護(hù)治療作為目標(biāo)4AlDakheelA,etal.Neurotherap5H&Y分期Braak分期臨床發(fā)病癥狀嗅覺(jué)減退便秘睡眠障礙抑郁立體視覺(jué)障礙I單側(cè)震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能II雙側(cè)肢體疾病III平衡障礙IV跌倒部分依賴性認(rèn)知功能下降V活動(dòng)受限完全依賴癡呆5~20年前驅(qū)癥狀15~30年發(fā)病階段0+10y+20y-10y-20y123456病理腸道神經(jīng)叢嗅球舌咽迷走運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核受累藍(lán)斑中縫核尾端大細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)延髓受累中腦黑質(zhì)扁桃體（CN）橋腦被蓋受累顳葉皮層神經(jīng)原纖維CA-2叢丘腦髓板內(nèi)核前額皮質(zhì)第三感覺(jué)聯(lián)合區(qū)初級(jí)、第二運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)區(qū)帕金森病病理發(fā)展與臨床進(jìn)展指南將帕金森病的病程分為早期和中晚期，即將Heohn-Yahr１～２.５級(jí)定義為早期，Heohn-Yahr３～５級(jí)定義為中晚期HawkesCH,etal.ParkinsonismRelatDisord.2010Feb;16(2):79-84.中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.5H&Y分期Braak分期臨床發(fā)病癥狀嗅覺(jué)減退睡眠障礙I6中國(guó)PD指南（第3版）：強(qiáng)調(diào)PD治療需

長(zhǎng)期管理，以達(dá)長(zhǎng)期獲益帕金森病一旦發(fā)生將隨著時(shí)間推移而漸進(jìn)性加重，而當(dāng)前治療不能阻止病情發(fā)展，更無(wú)法治愈。因此需兼顧短期和長(zhǎng)期獲益，堅(jiān)持長(zhǎng)期管理。中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.6中國(guó)PD指南（第3版）：強(qiáng)調(diào)PD治療需

長(zhǎng)期管理，以達(dá)長(zhǎng)期7為推遲PD的進(jìn)展，推遲殘疾的發(fā)生，改善患者健康，對(duì)PD患者需要全程管理全程管理的關(guān)鍵在于從患病開(kāi)始到終生這個(gè)階段：帕金森病需要全程管理帕金森病是一種終身性疾病，根據(jù)目前治療手段，一旦患病就不能治愈早發(fā)現(xiàn)早診斷盡早治療長(zhǎng)期治療延緩疾病進(jìn)展（早、中晚期）劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.7為推遲PD的進(jìn)展，推遲殘疾的發(fā)生，改善患者健康，對(duì)PD患者8帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治療，延緩疾病進(jìn)展主要內(nèi)容指南推薦MAO-BI盡早全程治療，延緩疾病進(jìn)展MAO-BI治療早期PD，療效與左旋多巴和DR激動(dòng)劑相當(dāng)，但運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和不良反應(yīng)更少盡早及長(zhǎng)期聯(lián)用司來(lái)吉蘭全程（早、中晚期）治療，顯著延遲左旋多巴治療時(shí)間，減少左旋多巴劑量和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，更好保留運(yùn)動(dòng)功能，延緩疾病進(jìn)展8帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治9PD早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警十分必要帕金森病起病隱匿，當(dāng)運(yùn)動(dòng)癥狀達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡已達(dá)到40％～60％，紋狀體多巴胺水平已下降約80％早期發(fā)現(xiàn)，早期預(yù)警十分必要通過(guò)生物標(biāo)志物和分子影像學(xué)檢查等對(duì)臨床前癥狀進(jìn)行復(fù)篩等后，鑒別出PD的高危人群應(yīng)通過(guò)對(duì)老年人易感基因和危險(xiǎn)因素進(jìn)行初篩，甄別出PD易感人群12劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.9PD早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警十分必要帕金森病起病隱匿，當(dāng)運(yùn)動(dòng)癥狀達(dá)到10PD易感基因所有帕金森病患者中每7個(gè)就有1個(gè)有帕金森病家族史，其中10％可歸因于某已知單基因異常，剩余有家族史患者其遺傳背景為帕金森病高危因素，增加個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)帕金森病危險(xiǎn)基因?yàn)檫_(dá)早期預(yù)警的目的，對(duì)有帕金森病家族史人群進(jìn)行基因檢測(cè)十分重要；同時(shí)，也應(yīng)對(duì)帕金森病相關(guān)基因突變攜帶者加強(qiáng)關(guān)注隨訪TrinhJ,etal.NatRevNeurol.2013Aug;9(8):445-54.劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.10PD易感基因所有帕金森病患者中每7個(gè)就有1個(gè)有帕金森病家11帕金森病相關(guān)的流行病學(xué)因素最主要危險(xiǎn)因素患病率（%）PD發(fā)病危險(xiǎn)因素注：a為OR值，其余為RR值；OR：優(yōu)勢(shì)比，RR：相對(duì)危險(xiǎn)度60歲患病率約0.25％，65歲約0.5％，70歲約1％，75歲約1.5％，80歲約2.5％，85歲約3.5％～4.0％劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.11帕金森病相關(guān)的流行病學(xué)因素最主要危險(xiǎn)因素患病率（%）PD12非運(yùn)動(dòng)癥狀期睡眠相關(guān)癥狀（RBD）感覺(jué)減退（嗅覺(jué)）抑郁認(rèn)知下降自主功能障礙（便秘、排尿功能障礙、性功能障礙、體位性低血壓）輕微運(yùn)動(dòng)癥狀（震顫、UPDRS評(píng)分≥3）影像學(xué)檢測(cè)（黑質(zhì)高回聲）臨床前期僅有α-突觸核蛋白聚集和多巴胺神經(jīng)元減少等病理改變PD高危人群12非運(yùn)動(dòng)癥狀期臨床前期PD高危人群132016中國(guó)：PD最新診斷標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016）.中華神經(jīng)科雜志,2016,49(4):268-271.與2015年MDS公布的帕金森病最新臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)一致：必備運(yùn)動(dòng)遲緩，且至少存在靜止性震顫或肌強(qiáng)直這2項(xiàng)主征中的1項(xiàng)核心癥狀必須是顯而易見(jiàn)的，且與其他干擾因素?zé)o關(guān)已明確患者存在帕金森綜合征，帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)具體是什么1臨床確診的帕金森病不存在絕對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)至少存在2條支持標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有警示征象2臨床很可能的帕金森病不符合絕對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)如果出現(xiàn)警示征象則需要通過(guò)支持標(biāo)準(zhǔn)來(lái)抵消：如果出現(xiàn)1條警示征象，必須需要至少1條支持標(biāo)準(zhǔn)抵消；如果出現(xiàn)2條警示征象，必須需要至少2條支持標(biāo)準(zhǔn)抵消；如果出現(xiàn)2條以上警示征象，則診斷不能成立132016中國(guó)：PD最新診斷標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（214帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治療，延緩疾病進(jìn)展主要內(nèi)容指南推薦MAO-BI盡早全程治療，延緩疾病進(jìn)展MAO-BI治療早期PD，療效與左旋多巴和DR激動(dòng)劑相當(dāng)，但運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和不良反應(yīng)更少盡早及長(zhǎng)期聯(lián)用司來(lái)吉蘭全程（早、中晚期）治療，顯著延遲左旋多巴治療時(shí)間，減少左旋多巴劑量和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，更好保留運(yùn)動(dòng)功能，延緩疾病進(jìn)展14帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早15國(guó)內(nèi)最新PD治療專家共識(shí)未伴有認(rèn)知能力下降的早發(fā)PD患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)否年輕患者老年患者步態(tài)障礙DAsMAO-B抑制劑需顯著改善癥狀是震顫癥狀為主伴有認(rèn)知能力下降的早發(fā)PD患者晚發(fā)PD患者強(qiáng)直癥狀為主抗膽堿能類藥物金剛烷胺左旋多巴聯(lián)合脫羧酶抑制劑達(dá)靈復(fù)或改善不明顯改善不明顯步態(tài)障礙震顫/抑郁震顫癥狀為主/抑郁癥患者劑末現(xiàn)象加COMT抑制劑加多巴胺激動(dòng)劑加MAO-B抑制劑加MAO-B抑制劑加多巴胺激動(dòng)劑疾病進(jìn)展有癥狀改善需要加左旋多巴聯(lián)合脫羧酶抑制劑/達(dá)靈復(fù)震顫/抑郁步態(tài)障礙加多巴胺激動(dòng)劑加MAO-B抑制劑評(píng)估患者特點(diǎn)診斷為PD決定治療是ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.15國(guó)內(nèi)最新PD治療專家共識(shí)未伴有認(rèn)知能力下降的早發(fā)PD患者16國(guó)內(nèi)外指南：

PD一旦診斷，盡早使用MAO-BI全程治療中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.FerreiraJJ,etal.EurJNeurol,2013;20(1):5-15NationalCollaboratingCentreforChronicConditions(UK).PARKINSOS’SDISEASE-Nationalclinicalguidelinefordiagnosisandmanagementinprimaryandsecondarycare(2006).MiyasakiJM,etal.Neurology.2002Jan8;58(1):11-7.16國(guó)內(nèi)外指南：

PD一旦診斷，盡早使用MAO-BI全程治療17MAO-B抑制劑可通過(guò)多條途徑提高多巴胺水平PD藥物治療作用靶點(diǎn)1.OertelW,etal.JNeurochem.2016Oct;139Suppl1:325-337.2.DézsiL,etal.CNSNeurolDisordDrugTargets.2017Jan24.MAO-B抑制劑LDMAO-B作用機(jī)制LDDDC多巴胺多巴胺高香草酸MAO-BDRDATLD血腦屏障②③①M(fèi)AO-B抑制可通過(guò)多條途徑影響多巴胺代謝：①選擇性抑制MAO-B，減少多巴胺降解；

②抑制多巴胺重吸收；③抑制突觸前受體，促進(jìn)多巴胺釋放，對(duì)外源性LD有增效作用DR:多巴胺受體DAT:多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白17MAO-B抑制劑可通過(guò)多條途徑提高多巴胺水平PD藥物治療18針對(duì)PD發(fā)病機(jī)制，

MAO-BI神經(jīng)保護(hù)，延緩疾病進(jìn)展抗氧化應(yīng)激，保護(hù)線粒體功能，抗凋亡增加的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用抑制突觸核蛋白聚集反應(yīng)司來(lái)吉蘭神經(jīng)保護(hù)作用刺激炎癥細(xì)胞因子（IL-1β和IL-6）合成保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，避免受到谷氨酸（NMDA型）引起的興奮性毒性的損傷WilfriedK,etal.Neuroreport.1996Nov25;7(18):2847-8.EbadiM,etal.JNeurosciRes.2002;67(3):285-9.KirayM,etal.NeurosciLett.2004;354(3):225-8MagyarK,etal.Neurotoxicology.

2004Jan;25(1-2):233-42.MaruyamaW,etal.JNeuralTransm.2013Jan;120(1):83-9.BragaCA,etal.JMolBiol.2011;405(1)254-73.18針對(duì)PD發(fā)病機(jī)制，

MAO-BI神經(jīng)保護(hù)，延緩疾病進(jìn)展抗19MAO-BI可起始治療PD患者ConnollyBS,etal.JAMA,2014,311(16)1670-1683盡管左旋多巴是目前治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀最有效的藥物，但在某些情況下，可起始使用MAO-BI以避免左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、靈敏度受損為主要癥狀的PD患者治療原則中，均推薦起始使用MAO-BI治療19MAO-BI可起始治療PD患者ConnollyBS,20*#藥物治療對(duì)疾病進(jìn)展（H&Y分級(jí)）的影響長(zhǎng)期使用MAO-B抑制劑顯著延緩PD疾病進(jìn)展一項(xiàng)回顧隊(duì)列研究，分析PD患者數(shù)據(jù)（n=687），評(píng)估LD、DR激動(dòng)劑、司來(lái)吉蘭等抗PD藥物對(duì)H-Y分級(jí)進(jìn)展的影響*P=0.004，#P=0.002ZhaoYJ,etal.ParkinsonismRelatDisord,2011;17(3):194-7.與未使用組相比，使用司來(lái)吉蘭3年以上組的H&Y分級(jí)進(jìn)展時(shí)間推遲近20個(gè)月長(zhǎng)期使用20*#藥物治療對(duì)疾病進(jìn)展（H&Y分級(jí)）的影響長(zhǎng)期使用MAO21國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦

MAO-B抑制劑是PD治療的首選用藥之一早期未經(jīng)治療的PD患者，初始治療可選擇MAO-B抑制劑（A級(jí)推薦）伴癥狀波動(dòng)的PD患者，可加用MAO-B抑制劑（A級(jí)推薦）2013歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟指南MAO-B抑制劑是早期PD患者癥狀治療的首選用藥之一MAO-B抑制劑是晚期PD患者癥狀波動(dòng)治療的首選輔助用藥之一（均為A級(jí)推薦）2006帕金森治療指南MAO-B抑制劑是治療早發(fā)型早期PD患者的首選用藥之一MAO-B抑制劑是治療癥狀波動(dòng)PD患者的首選輔助用藥之一2014中國(guó)帕金森治療指南MAO-B抑制劑是治療震顫為唯一突出癥狀、輕度PIGD或運(yùn)動(dòng)遲緩PD患者的首選初始用藥之一MAO-B抑制劑是治療癥狀波動(dòng)PD患者的首選輔助用藥之一2014美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志專版JAMA1.NICEguideline.PARKINSON’SDISEASE-Nationalclinicalguidelinefordiagnosisandmanagementinprimaryandsecondarycare(2006)2.FerreiraJJ，etal..Eurjneurol,2013;20(1)：5-15.3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)PD及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.2014,43(6)428-433.4.ConnollyBS,etal.JAMA.2014Apr23-30;311(16)1670-83.21國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦

MAO-B抑制劑是PD治療的首選用藥22小結(jié)國(guó)內(nèi)外指南推薦疾病修飾藥物MAO-BI全程治療PD，延緩疾病進(jìn)展中國(guó)帕金森病發(fā)病形式嚴(yán)峻，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)，且與國(guó)際數(shù)據(jù)相近帕金森病起病隱匿，非運(yùn)動(dòng)癥狀常早于運(yùn)動(dòng)癥狀，早發(fā)現(xiàn)高危人群，早診斷非常必要盡早并長(zhǎng)期使用司來(lái)吉蘭全程保護(hù)、改善癥狀，減少異動(dòng)，全面抗擊PD，延緩帕金森病癥狀進(jìn)展142322小結(jié)國(guó)內(nèi)外指南推薦疾病修飾藥物MAO-BI全程治療PD，23謝謝！23謝謝！24帕金森病全程管理1帕金森病全程管理25帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治療，延緩疾病進(jìn)展主要內(nèi)容指南推薦MAO-BI盡早全程治療，延緩疾病進(jìn)展MAO-BI治療早期PD，療效與左旋多巴和DR激動(dòng)劑相當(dāng)，但運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和不良反應(yīng)更少盡早及長(zhǎng)期聯(lián)用司來(lái)吉蘭全程（早、中晚期）治療，顯著延遲左旋多巴治療時(shí)間，減少左旋多巴劑量和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，更好保留運(yùn)動(dòng)功能，延緩疾病進(jìn)展2帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治26中國(guó)帕金森病形勢(shì)嚴(yán)峻我國(guó)55歲以上人群總體患病率為1%，65歲以上1.7%（指南）按95期間的人口數(shù)據(jù)估計(jì)，＞55歲的老年人中有1．72×106例PD患者據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局2010年人口普查統(tǒng)計(jì)，65歲以上人口為118831709人，因此我國(guó)老年人口中帕金森病患者就已達(dá)200萬(wàn)以上。中國(guó)PD患病數(shù)占全球半數(shù)左右劉疏影,陳彪.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志.2016;(16):98-101.中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.3中國(guó)帕金森病形勢(shì)嚴(yán)峻我國(guó)55歲以上人群總體患病率為1%，627AlDakheelA,etal.Neurotherapeutics.2014Jan;11(1):6-23.帕金森病發(fā)病機(jī)制激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞NMDA受體炎性細(xì)胞因子谷氨酸自由基CaV1.3通道興奮性毒性途徑細(xì)胞色素c釋放線粒體功能障礙JNK通路鐵胱天蛋白酶活性氧化應(yīng)激α-syn錯(cuò)誤折疊α-syn沉積毒性α-syn低聚物神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子α-syn朊病毒樣轉(zhuǎn)變神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體神經(jīng)元功能障礙及死亡LRRK2活性Ca2+ROS促生存途徑ATP⑦①②③④⑤⑥NMDA受體：N-甲基-D-天冬氨酸受體α-syn：α-突觸核蛋白R(shí)OS：活性氧LRRK2：富亮氨酸重復(fù)激酶2Ret：轉(zhuǎn)染受體型酪氨酸激酶時(shí)重排①神經(jīng)炎性反應(yīng)②NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)興奮性毒性③CaV1.3通道表達(dá)增強(qiáng)引起的鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡④線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡⑤失去神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性支持⑥α-syn錯(cuò)誤折疊、沉積形成神經(jīng)毒性低聚物，并通過(guò)朊病毒樣機(jī)制在神經(jīng)元間傳播⑦編碼LRRK2的序列重復(fù)表達(dá)導(dǎo)致LRRK2活性增強(qiáng)主要發(fā)病機(jī)制：新的治療途徑可將神經(jīng)保護(hù)治療作為目標(biāo)4AlDakheelA,etal.Neurotherap28H&Y分期Braak分期臨床發(fā)病癥狀嗅覺(jué)減退便秘睡眠障礙抑郁立體視覺(jué)障礙I單側(cè)震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能II雙側(cè)肢體疾病III平衡障礙IV跌倒部分依賴性認(rèn)知功能下降V活動(dòng)受限完全依賴癡呆5~20年前驅(qū)癥狀15~30年發(fā)病階段0+10y+20y-10y-20y123456病理腸道神經(jīng)叢嗅球舌咽迷走運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核受累藍(lán)斑中縫核尾端大細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)延髓受累中腦黑質(zhì)扁桃體（CN）橋腦被蓋受累顳葉皮層神經(jīng)原纖維CA-2叢丘腦髓板內(nèi)核前額皮質(zhì)第三感覺(jué)聯(lián)合區(qū)初級(jí)、第二運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)區(qū)帕金森病病理發(fā)展與臨床進(jìn)展指南將帕金森病的病程分為早期和中晚期，即將Heohn-Yahr１～２.５級(jí)定義為早期，Heohn-Yahr３～５級(jí)定義為中晚期HawkesCH,etal.ParkinsonismRelatDisord.2010Feb;16(2):79-84.中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.5H&Y分期Braak分期臨床發(fā)病癥狀嗅覺(jué)減退睡眠障礙I29中國(guó)PD指南（第3版）：強(qiáng)調(diào)PD治療需

長(zhǎng)期管理，以達(dá)長(zhǎng)期獲益帕金森病一旦發(fā)生將隨著時(shí)間推移而漸進(jìn)性加重，而當(dāng)前治療不能阻止病情發(fā)展，更無(wú)法治愈。因此需兼顧短期和長(zhǎng)期獲益，堅(jiān)持長(zhǎng)期管理。中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.6中國(guó)PD指南（第3版）：強(qiáng)調(diào)PD治療需

長(zhǎng)期管理，以達(dá)長(zhǎng)期30為推遲PD的進(jìn)展，推遲殘疾的發(fā)生，改善患者健康，對(duì)PD患者需要全程管理全程管理的關(guān)鍵在于從患病開(kāi)始到終生這個(gè)階段：帕金森病需要全程管理帕金森病是一種終身性疾病，根據(jù)目前治療手段，一旦患病就不能治愈早發(fā)現(xiàn)早診斷盡早治療長(zhǎng)期治療延緩疾病進(jìn)展（早、中晚期）劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.7為推遲PD的進(jìn)展，推遲殘疾的發(fā)生，改善患者健康，對(duì)PD患者31帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治療，延緩疾病進(jìn)展主要內(nèi)容指南推薦MAO-BI盡早全程治療，延緩疾病進(jìn)展MAO-BI治療早期PD，療效與左旋多巴和DR激動(dòng)劑相當(dāng)，但運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和不良反應(yīng)更少盡早及長(zhǎng)期聯(lián)用司來(lái)吉蘭全程（早、中晚期）治療，顯著延遲左旋多巴治療時(shí)間，減少左旋多巴劑量和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，更好保留運(yùn)動(dòng)功能，延緩疾病進(jìn)展8帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治32PD早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警十分必要帕金森病起病隱匿，當(dāng)運(yùn)動(dòng)癥狀達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡已達(dá)到40％～60％，紋狀體多巴胺水平已下降約80％早期發(fā)現(xiàn)，早期預(yù)警十分必要通過(guò)生物標(biāo)志物和分子影像學(xué)檢查等對(duì)臨床前癥狀進(jìn)行復(fù)篩等后，鑒別出PD的高危人群應(yīng)通過(guò)對(duì)老年人易感基因和危險(xiǎn)因素進(jìn)行初篩，甄別出PD易感人群12劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.9PD早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警十分必要帕金森病起病隱匿，當(dāng)運(yùn)動(dòng)癥狀達(dá)到33PD易感基因所有帕金森病患者中每7個(gè)就有1個(gè)有帕金森病家族史，其中10％可歸因于某已知單基因異常，剩余有家族史患者其遺傳背景為帕金森病高危因素，增加個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)帕金森病危險(xiǎn)基因?yàn)檫_(dá)早期預(yù)警的目的，對(duì)有帕金森病家族史人群進(jìn)行基因檢測(cè)十分重要；同時(shí)，也應(yīng)對(duì)帕金森病相關(guān)基因突變攜帶者加強(qiáng)關(guān)注隨訪TrinhJ,etal.NatRevNeurol.2013Aug;9(8):445-54.劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.10PD易感基因所有帕金森病患者中每7個(gè)就有1個(gè)有帕金森病家34帕金森病相關(guān)的流行病學(xué)因素最主要危險(xiǎn)因素患病率（%）PD發(fā)病危險(xiǎn)因素注：a為OR值，其余為RR值；OR：優(yōu)勢(shì)比，RR：相對(duì)危險(xiǎn)度60歲患病率約0.25％，65歲約0.5％，70歲約1％，75歲約1.5％，80歲約2.5％，85歲約3.5％～4.0％劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.11帕金森病相關(guān)的流行病學(xué)因素最主要危險(xiǎn)因素患病率（%）PD35非運(yùn)動(dòng)癥狀期睡眠相關(guān)癥狀（RBD）感覺(jué)減退（嗅覺(jué)）抑郁認(rèn)知下降自主功能障礙（便秘、排尿功能障礙、性功能障礙、體位性低血壓）輕微運(yùn)動(dòng)癥狀（震顫、UPDRS評(píng)分≥3）影像學(xué)檢測(cè)（黑質(zhì)高回聲）臨床前期僅有α-突觸核蛋白聚集和多巴胺神經(jīng)元減少等病理改變PD高危人群12非運(yùn)動(dòng)癥狀期臨床前期PD高危人群362016中國(guó)：PD最新診斷標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016）.中華神經(jīng)科雜志,2016,49(4):268-271.與2015年MDS公布的帕金森病最新臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)一致：必備運(yùn)動(dòng)遲緩，且至少存在靜止性震顫或肌強(qiáng)直這2項(xiàng)主征中的1項(xiàng)核心癥狀必須是顯而易見(jiàn)的，且與其他干擾因素?zé)o關(guān)已明確患者存在帕金森綜合征，帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)具體是什么1臨床確診的帕金森病不存在絕對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)至少存在2條支持標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有警示征象2臨床很可能的帕金森病不符合絕對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)如果出現(xiàn)警示征象則需要通過(guò)支持標(biāo)準(zhǔn)來(lái)抵消：如果出現(xiàn)1條警示征象，必須需要至少1條支持標(biāo)準(zhǔn)抵消；如果出現(xiàn)2條警示征象，必須需要至少2條支持標(biāo)準(zhǔn)抵消；如果出現(xiàn)2條以上警示征象，則診斷不能成立132016中國(guó)：PD最新診斷標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（237帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治療，延緩疾病進(jìn)展主要內(nèi)容指南推薦MAO-BI盡早全程治療，延緩疾病進(jìn)展MAO-BI治療早期PD，療效與左旋多巴和DR激動(dòng)劑相當(dāng)，但運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和不良反應(yīng)更少盡早及長(zhǎng)期聯(lián)用司來(lái)吉蘭全程（早、中晚期）治療，顯著延遲左旋多巴治療時(shí)間，減少左旋多巴劑量和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，更好保留運(yùn)動(dòng)功能，延緩疾病進(jìn)展14帕金森病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早38國(guó)內(nèi)最新PD治療專家共識(shí)未伴有認(rèn)知能力下降的早發(fā)PD患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)否年輕患者老年患者步態(tài)障礙DAsMAO-B抑制劑需顯著改善癥狀是震顫癥狀為主伴有認(rèn)知能力下降的早發(fā)PD患者晚發(fā)PD患者強(qiáng)直癥狀為主抗膽堿能類藥物金剛烷胺左旋多巴聯(lián)合脫羧酶抑制劑達(dá)靈復(fù)或改善不明顯改善不明顯步態(tài)障礙震顫/抑郁震顫癥狀為主/抑郁癥患者劑末現(xiàn)象加COMT抑制劑加多巴胺激動(dòng)劑加MAO-B抑制劑加MAO-B抑制劑加多巴胺激動(dòng)劑疾病進(jìn)展有癥狀改善需要加左旋多巴聯(lián)合脫羧酶抑制劑/達(dá)靈復(fù)震顫/抑郁步態(tài)障礙加多巴胺激動(dòng)劑加MAO-B抑制劑評(píng)估患者特點(diǎn)診斷為PD決定治療是ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.15國(guó)內(nèi)最新PD治療專家共識(shí)未伴有認(rèn)知能力下降的早發(fā)PD患者39國(guó)內(nèi)外指南：

PD一旦診斷，盡早使用MAO-BI全程治療中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.FerreiraJJ,etal.EurJNeurol,2013;20(1):5-15NationalCollaboratingCentreforChronicConditions(UK).PARKINSOS’SDISEASE-Nationalclinicalguidelinefordiagnosisandmanagementinprimaryandsecondarycare(2006).MiyasakiJM,etal.Neurology.2002Jan8;58(1):11-7.16國(guó)內(nèi)外指南：

PD一旦診斷，盡早使用MAO-BI全程治療40MAO-B抑制劑可通過(guò)多條途徑提高多巴胺水平PD藥物治療作用靶點(diǎn)1.OertelW,etal.JNeurochem.2016Oct;139Suppl1:325-337.2.DézsiL,etal.CNSNeurolDisordDrugTargets.2017Jan24.MAO-B抑制劑LDMAO-B作用機(jī)制LDDDC多巴胺多巴胺高香草酸MAO-BDRDATLD血腦屏障②③①M(fèi)AO-B抑制可通過(guò)多條途徑影響多巴胺代謝：①選擇性抑制MAO-B，減少多巴胺降解；

②抑制多巴胺重吸收；③抑制突觸前受體，促進(jìn)多巴胺釋放，對(duì)外源性LD有增效作用DR:多巴胺受體DAT:多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白17MAO-B抑制劑可通過(guò)多條途徑提高多巴胺水平PD藥物治療41針對(duì)PD發(fā)病機(jī)制，

MAO-BI神經(jīng)保護(hù)，延緩疾病進(jìn)展抗氧化應(yīng)激，保護(hù)線粒體功能，抗凋亡增加的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用抑制突觸核蛋白聚集反應(yīng)司來(lái)吉蘭神經(jīng)保護(hù)作用刺激炎癥細(xì)胞因子（IL-1β和IL-6）合成保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，避免受到谷氨酸（NMDA型）引起的興奮性毒性的損傷WilfriedK,etal.Neuroreport.1996Nov25;7(18):2847-8.EbadiM,etal.JNeurosciRes.2002;67(3):285-9.KirayM,etal.NeurosciLett.2004;354(3):225-8MagyarK,etal.Neurotoxicology.

2004Jan;25(1-2):233-42.MaruyamaW,etal.JNeuralTransm.2013Jan;120(1):83-9.BragaCA,etal.JMolBiol.2011;405(1)254-73.18針對(duì)PD發(fā)病機(jī)制，

MAO-BI神經(jīng)保護(hù)，延緩疾病進(jìn)展抗42MAO-BI可起始治療PD患者ConnollyBS,etal.JAMA,2014,311(16)167