精神疾病治療藥課件

1作用機(jī)理主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性屬作用強(qiáng)大的多巴胺受體阻滯劑對精神活動有選擇性抑制作用在不影響病人意識清醒的情況下，清除躁狂不安、精神錯亂、憂郁、焦慮等癥狀1作用機(jī)理主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性2化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,苯甲酰胺類2化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類3一、吩噻嗪類3一、吩噻嗪類445鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydrochloride）p99化學(xué)名：

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺

鹽酸鹽5鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydroch6三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán)6三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)7理化性質(zhì)還原性7理化性質(zhì)還原性在體內(nèi)S體的代謝消除較慢a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色3）熟悉氯普噻噸、奧卡平、奮乃靜、去甲丙咪嗪（地昔帕明）、氟西汀結(jié)構(gòu)及用途伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。代表藥物有氯氮平和奧氮平，錐體外系和遲發(fā)性運(yùn)動障礙副作用很輕。伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥臨床以苯二氮卓類藥物為首選。三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類焦慮癥是一種持續(xù)性的情緒緊張、驚恐不安、常伴有自主神經(jīng)功能障礙。5-羥色胺（5-HT）苯環(huán)上的氯取代基羥基化為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核8還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變紅色部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)

在體內(nèi)S體的代謝消除較慢8還原性苯并噻嗪母環(huán)，易氧化注射9光化毒反應(yīng)9光化毒反應(yīng)10用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等10用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色11鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色11鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色12氯丙嗪體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化。代謝過程主要有：N-氧化硫原子氧化苯環(huán)的羥基化側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化等（詳見P99）12氯丙嗪體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化。13代謝過程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化13代謝過程側(cè)鏈去N-甲基苯核羥化硫原子氧化14氯丙嗪用途抗精神病藥用于治療精神分裂癥、躁狂癥等也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等14氯丙嗪用途抗精神病藥15X-線衍射結(jié)構(gòu)測定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的構(gòu)象15X-線衍射結(jié)構(gòu)測定Chlorpromazine和多巴胺的162位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用162位的氯原子的作用引起分子不對稱性17構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造①苯環(huán)上取代基的影響2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低錐體外系副作用用其他吸電子基取代也有效取代基的吸電子作用越強(qiáng)，活性越強(qiáng)，其中CF3>C1>COCH3>H見9617構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造①苯環(huán)上取代基的影響18②10位上的側(cè)鏈可以改變?nèi)缬眠哙捍娑装坊纬尚碌念愋?，由于改善了油水分配系?shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍10位N原子與堿性氨基間保持直鏈3碳原子作用最強(qiáng)18②10位上的側(cè)鏈可以改變經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。5-羥色胺（5-HT）主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類與Chlorpromazine相似酮基若被其電子等排體取代，作用減弱第四節(jié)抗焦慮藥和抗躁狂藥氟哌啶醇haloperidol非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥均為可逆性酶抑制劑，不良反應(yīng)輕，但體內(nèi)代謝較快。屬作用強(qiáng)大的多巴胺受體阻滯劑與Chlorpromazine相似2位氯原子取代是活性必必需的經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類20③修飾成前藥可延長作用時間一些側(cè)鏈上含有伯醇基的酯類的吩噻嗪藥物藥效維持時間延長這是由于吸收較慢，使藥物在注射部位貯存并緩慢釋放。9720③修飾成前藥可延長作用時間21氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周21氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周22④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性(三環(huán)類抗壓抑藥)⑤10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效22④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病23Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系

23Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系 24二、硫雜蒽類（噻噸類）p101

將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。24二、硫雜蒽類（噻噸類）p101將N10更改25結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍25結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵26解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊26解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊27作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥27作用與Chlorpromazine相似28結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸28結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系引起分子不對稱性在體內(nèi)S體的代謝消除較慢選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）酮基若被其電子等排體取代，作用減弱此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán)生成活性代謝物去甲丙咪嗪而女性則每五位中就有一位患有抑郁。而女性則每五位中就有一位患有抑郁?；瘜W(xué)名：

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺

鹽酸鹽一、單胺氧化酶抑制劑P112具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。丁螺環(huán)酮（氮雜螺環(huán)癸烷雙酮）屬于新型抗焦慮藥。氟伏沙明Fluvoxamine結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%?？挂钟羲?antidepressantdrugs)與Chlorpromazine相似一、單胺氧化酶抑制劑P1122位氯原子取代是活性必必需的用于治療精神分裂癥、躁狂癥等丁螺環(huán)酮（氮雜螺環(huán)癸烷雙酮）屬于新型抗焦慮藥。注射液中加入抗氧劑可阻止變色而女性則每五位中就有一位患有抑郁。生成活性代謝物去甲丙咪嗪較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性5）了解氟哌啶醇、鹽酸丙咪嗪的合成氟哌啶醇haloperidol②10位上的側(cè)鏈可以改變?nèi)?、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)AN-脫甲基或脫側(cè)鏈具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。Sertraline苯并噻嗪母環(huán)，易氧化經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)在體內(nèi)S體的代謝消除較慢29三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類氟哌啶醇haloperidolChlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系2位氯原子取代是活性此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥本品的錐體外系的副作用較強(qiáng)p105氟哌啶醇haloperidol此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥本品的錐體外系的副作用較強(qiáng)31氟哌啶醇的合成31氟哌啶醇的合成32產(chǎn)物又與一個4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物32產(chǎn)物又與一個4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇脫HCl的縮合33SAR氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)酮基若被其電子等排體取代，作用減弱3個碳最好六元環(huán)堿基活性最好對位應(yīng)有取代基33SAR氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)酮基若被其電子等排體取代34二苯丁基哌啶類在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物不僅是多巴胺受體阻滯劑，也是鈣離子通道的拮抗劑作用時間長而廣譜如五氟利多（Penfluridol）34二苯丁基哌啶類在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）36四、苯甲酰胺類藥物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。36四、苯甲酰胺類藥物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有37五、二苯并二氮卓類非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體中間環(huán)擴(kuò)環(huán)成七元環(huán)，且結(jié)構(gòu)改變比較大，是一種非典型精神病藥。代表藥物有氯氮平和奧氮平，錐體外系和遲發(fā)性運(yùn)動障礙副作用很輕。37五、二苯并二氮卓類非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體38代謝哌嗪環(huán)上的N氧化脫甲基苯環(huán)上的氯取代基羥基化硫醚化硫醚代謝物導(dǎo)致毒性，殺滅白細(xì)胞38代謝哌嗪環(huán)上的N氧化精神疾病治療藥課件為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小41第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍常有強(qiáng)烈的自殺傾向41第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdru42抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性則每五位中就有一位患有抑郁。經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。

42抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；43抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

43抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體2位氯原子取代是活性必必需的五氟利多（Penfluridol）第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色適用于治療內(nèi)源性抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥以及更年期抑郁癥，其作用機(jī)制是抑制內(nèi)源性生物胺的重吸收。非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小1）掌握抗精神病藥和抗抑郁藥的類型三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類第四節(jié)抗焦慮藥和抗躁狂藥這是由于吸收較慢，使藥物在注射部位貯存并緩慢釋放。如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍與Chlorpromazine相似與Chlorpromazine相似單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）中間環(huán)擴(kuò)環(huán)成七元環(huán)，且結(jié)構(gòu)改變比較大，是一種非典型精神病藥。經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類化學(xué)名：

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺

鹽酸鹽順式（α）和反式（β）抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍44抗抑郁藥(antidepressantdrugs)多數(shù)是：去甲基腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAs）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）α2腎上腺受體阻滯劑非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體44抗抑郁藥(antid45一、單胺氧化酶抑制劑P112嗎氯貝胺托洛沙酮均為可逆性酶抑制劑，不良反應(yīng)輕，但體內(nèi)代謝較快。45一、單胺氧化酶抑制劑P112嗎氯貝胺46二、5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。46二、5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)氟西汀，SSRI47氟西汀Fluoxetine百憂解47氟西汀Fluoxetine48結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine48結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸49立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)，R體有毒性本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢49立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子50作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)，代謝慢，易蓄積中毒，肝腎功能不全者慎用。與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng)

較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性50作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）51同類藥物其臨床用途和氟西汀類似帕羅西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram51同類藥物其臨床用途和氟西汀類似帕羅西汀Paroxet52同類藥物

結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相似尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究52同類藥物結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)53三、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑主要有：丙米嗪阿米替林多塞平53三、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑主要有：54鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替代吩噻嗪的硫54鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochlor55丙米嗪的降解AN-脫甲基或脫側(cè)鏈B七環(huán)變六元環(huán)（氧化）55丙米嗪的降解AN-脫甲基或脫側(cè)鏈精神疾病治療藥課件57丙米嗪的代謝57丙米嗪的代謝58代謝途徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪

Imipramine和Desipramine均可進(jìn)入血腦屏障58代謝途徑在肝臟代謝59合成以亞氨基聯(lián)卞為原料，經(jīng)烷基化，成鹽等過程而得。59合成以亞氨基聯(lián)卞為原料，經(jīng)烷基化，成鹽等過程而得。60

適用于治療內(nèi)源性抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥以及更年期抑郁癥，其作用機(jī)制是抑制內(nèi)源性生物胺的重吸收。60適用于治療內(nèi)源性抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥以及更61第四節(jié)抗焦慮藥和抗躁狂藥一、抗焦慮藥焦慮癥是一種持續(xù)性的情緒緊張、驚恐不安、常伴有自主神經(jīng)功能障礙。臨床以苯二氮卓類藥物為首選。如地西泮、硝西泮、氯硝西泮、奧沙西泮、勞拉西泮等。丁螺環(huán)酮（氮雜螺環(huán)癸烷雙酮）屬于新型抗焦慮藥。61第四節(jié)抗焦慮藥和抗躁狂藥一、抗焦慮藥62二、抗躁狂藥躁狂癥是一種病態(tài)的情感活動過于高漲的神經(jīng)失常，發(fā)病機(jī)制不明。治療藥物碳酸鋰、氯丙嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇等。62二、抗躁狂藥63本節(jié)要求1）掌握抗精神病藥和抗抑郁藥的類型2）掌握鹽酸氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、鹽酸丙咪嗪的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途3）熟悉氯普噻噸、奧卡平、奮乃靜、去甲丙咪嗪（地昔帕明）、氟西汀結(jié)構(gòu)及用途4）熟悉抗精神失常藥和抗抑郁藥作用機(jī)制5）了解氟哌啶醇、鹽酸丙咪嗪的合成63本節(jié)要求1）掌握抗精神病藥和抗抑郁藥的類型64化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,苯甲酰胺類64化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類6565AN-脫甲基或脫側(cè)鏈適用于治療內(nèi)源性抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥以及更年期抑郁癥，其作用機(jī)制是抑制內(nèi)源性生物胺的重吸收。在不影響病人意識清醒的情況下，清除躁狂不安、精神錯亂、憂郁、焦慮等癥狀與Chlorpromazine相似此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究三、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑而女性則每五位中就有一位患有抑郁。為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小二、硫雜蒽類（噻噸類）p101較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小取代基的吸電子作用越強(qiáng)，活性越強(qiáng)，其中CF3>C1>COCH3>H在體內(nèi)S體的代謝消除較慢經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）五氟利多（Penfluridol）用于治療精神分裂癥、躁狂癥等中間環(huán)擴(kuò)環(huán)成七元環(huán)，且結(jié)構(gòu)改變比較大，是一種非典型精神病藥。66氯丙嗪用途抗精神病藥用于治療精神分裂癥、躁狂癥等也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等AN-脫甲基或脫側(cè)鏈66氯丙嗪用途抗精神病藥67作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥67作用與Chlorpromazine相似可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）69代謝哌嗪環(huán)上的N氧化脫甲基苯環(huán)上的氯取代基羥基化硫醚化硫醚代謝物導(dǎo)致毒性，殺滅白細(xì)胞69代謝哌嗪環(huán)上的N氧化70抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性則每五位中就有一位患有抑郁。經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。

70抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；71同類藥物

結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相似尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究71同類藥物結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)72作用機(jī)理主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性屬作用強(qiáng)大的多巴胺受體阻滯劑對精神活動有選擇性抑制作用在不影響病人意識清醒的情況下，清除躁狂不安、精神錯亂、憂郁、焦慮等癥狀1作用機(jī)理主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性73化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,苯甲酰胺類2化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類74一、吩噻嗪類3一、吩噻嗪類75476鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydrochloride）p99化學(xué)名：

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺

鹽酸鹽5鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydroch77三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán)6三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)78理化性質(zhì)還原性7理化性質(zhì)還原性在體內(nèi)S體的代謝消除較慢a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色3）熟悉氯普噻噸、奧卡平、奮乃靜、去甲丙咪嗪（地昔帕明）、氟西汀結(jié)構(gòu)及用途伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。代表藥物有氯氮平和奧氮平，錐體外系和遲發(fā)性運(yùn)動障礙副作用很輕。伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥臨床以苯二氮卓類藥物為首選。三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類焦慮癥是一種持續(xù)性的情緒緊張、驚恐不安、常伴有自主神經(jīng)功能障礙。5-羥色胺（5-HT）苯環(huán)上的氯取代基羥基化為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核79還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變紅色部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)

在體內(nèi)S體的代謝消除較慢8還原性苯并噻嗪母環(huán)，易氧化注射80光化毒反應(yīng)9光化毒反應(yīng)81用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等10用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色82鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色11鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色83氯丙嗪體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化。代謝過程主要有：N-氧化硫原子氧化苯環(huán)的羥基化側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化等（詳見P99）12氯丙嗪體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化。84代謝過程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化13代謝過程側(cè)鏈去N-甲基苯核羥化硫原子氧化85氯丙嗪用途抗精神病藥用于治療精神分裂癥、躁狂癥等也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等14氯丙嗪用途抗精神病藥86X-線衍射結(jié)構(gòu)測定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的構(gòu)象15X-線衍射結(jié)構(gòu)測定Chlorpromazine和多巴胺的872位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用162位的氯原子的作用引起分子不對稱性88構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造①苯環(huán)上取代基的影響2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低錐體外系副作用用其他吸電子基取代也有效取代基的吸電子作用越強(qiáng)，活性越強(qiáng)，其中CF3>C1>COCH3>H見9617構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造①苯環(huán)上取代基的影響89②10位上的側(cè)鏈可以改變?nèi)缬眠哙捍娑装坊纬尚碌念愋?，由于改善了油水分配系?shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍10位N原子與堿性氨基間保持直鏈3碳原子作用最強(qiáng)18②10位上的側(cè)鏈可以改變經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。5-羥色胺（5-HT）主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類與Chlorpromazine相似酮基若被其電子等排體取代，作用減弱第四節(jié)抗焦慮藥和抗躁狂藥氟哌啶醇haloperidol非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥均為可逆性酶抑制劑，不良反應(yīng)輕，但體內(nèi)代謝較快。屬作用強(qiáng)大的多巴胺受體阻滯劑與Chlorpromazine相似2位氯原子取代是活性必必需的經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類91③修飾成前藥可延長作用時間一些側(cè)鏈上含有伯醇基的酯類的吩噻嗪藥物藥效維持時間延長這是由于吸收較慢，使藥物在注射部位貯存并緩慢釋放。9720③修飾成前藥可延長作用時間92氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周21氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周93④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性(三環(huán)類抗壓抑藥)⑤10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效22④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病94Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系

23Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系 95二、硫雜蒽類（噻噸類）p101

將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。24二、硫雜蒽類（噻噸類）p101將N10更改96結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍25結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵97解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊26解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊98作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥27作用與Chlorpromazine相似99結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸28結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系引起分子不對稱性在體內(nèi)S體的代謝消除較慢選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）酮基若被其電子等排體取代，作用減弱此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán)生成活性代謝物去甲丙咪嗪而女性則每五位中就有一位患有抑郁。而女性則每五位中就有一位患有抑郁?；瘜W(xué)名：

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺

鹽酸鹽一、單胺氧化酶抑制劑P112具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。丁螺環(huán)酮（氮雜螺環(huán)癸烷雙酮）屬于新型抗焦慮藥。氟伏沙明Fluvoxamine結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%?？挂钟羲?antidepressantdrugs)與Chlorpromazine相似一、單胺氧化酶抑制劑P1122位氯原子取代是活性必必需的用于治療精神分裂癥、躁狂癥等丁螺環(huán)酮（氮雜螺環(huán)癸烷雙酮）屬于新型抗焦慮藥。注射液中加入抗氧劑可阻止變色而女性則每五位中就有一位患有抑郁。生成活性代謝物去甲丙咪嗪較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性5）了解氟哌啶醇、鹽酸丙咪嗪的合成氟哌啶醇haloperidol②10位上的側(cè)鏈可以改變?nèi)⑷ゼ啄I上腺素重?cái)z取抑制劑結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)AN-脫甲基或脫側(cè)鏈具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。Sertraline苯并噻嗪母環(huán)，易氧化經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)在體內(nèi)S體的代謝消除較慢100三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類氟哌啶醇haloperidolChlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系2位氯原子取代是活性此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥本品的錐體外系的副作用較強(qiáng)p105氟哌啶醇haloperidol此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥本品的錐體外系的副作用較強(qiáng)102氟哌啶醇的合成31氟哌啶醇的合成103產(chǎn)物又與一個4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物32產(chǎn)物又與一個4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇脫HCl的縮合104SAR氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)酮基若被其電子等排體取代，作用減弱3個碳最好六元環(huán)堿基活性最好對位應(yīng)有取代基33SAR氟原子取代中樞抑制作用最強(qiáng)酮基若被其電子等排體取代105二苯丁基哌啶類在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物不僅是多巴胺受體阻滯劑，也是鈣離子通道的拮抗劑作用時間長而廣譜如五氟利多（Penfluridol）34二苯丁基哌啶類在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）107四、苯甲酰胺類藥物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。36四、苯甲酰胺類藥物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有108五、二苯并二氮卓類非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體中間環(huán)擴(kuò)環(huán)成七元環(huán)，且結(jié)構(gòu)改變比較大，是一種非典型精神病藥。代表藥物有氯氮平和奧氮平，錐體外系和遲發(fā)性運(yùn)動障礙副作用很輕。37五、二苯并二氮卓類非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體109代謝哌嗪環(huán)上的N氧化脫甲基苯環(huán)上的氯取代基羥基化硫醚化硫醚代謝物導(dǎo)致毒性，殺滅白細(xì)胞38代謝哌嗪環(huán)上的N氧化精神疾病治療藥課件為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小112第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍常有強(qiáng)烈的自殺傾向41第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdru113抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性則每五位中就有一位患有抑郁。經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。

42抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；114抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

43抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體2位氯原子取代是活性必必需的五氟利多（Penfluridol）第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色適用于治療內(nèi)源性抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥以及更年期抑郁癥，其作用機(jī)制是抑制內(nèi)源性生物胺的重吸收。非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體為近年上市的新藥，無粒細(xì)胞減少，副作用小1）掌握抗精神病藥和抗抑郁藥的類型三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類第四節(jié)抗焦慮藥和抗躁狂藥這是由于吸收較慢，使藥物在注射部位貯存并緩慢釋放。如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍與Chlorpromazine相似與Chlorpromazine相似單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）中間環(huán)擴(kuò)環(huán)成七元環(huán)，且結(jié)構(gòu)改變比較大，是一種非典型精神病藥。經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類化學(xué)名：

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺

鹽酸鹽順式（α）和反式（β）抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍115抗抑郁藥(antidepressantdrugs)多數(shù)是：去甲基腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAs）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）α2腎上腺受體阻滯劑非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體44抗抑郁藥(antid116一、單胺氧化酶抑制劑P112嗎氯貝胺托洛沙酮均為可逆性酶抑制劑，不良反應(yīng)輕，但體內(nèi)代謝較快。45一、單胺氧化酶抑制劑P112嗎氯貝胺117二、5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。46二、5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)氟西汀，SSRI118氟西汀Fluoxetine百憂解47氟西汀Fluoxetine119結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine48結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸120立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)，R體有毒性本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢49立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子121作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)，代謝慢，易蓄積中毒，肝腎功能不全者慎用。與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng)

較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性50作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）122同類藥物其臨床用途和氟西汀類似帕羅西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram51同類藥物其臨床用途和氟西汀類似帕羅西汀Paroxet123同類藥物

結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相似尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究52同類藥物結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)124三、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑主要有：丙米嗪阿米替林多塞平53三、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑主要有：125鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替代吩噻嗪的硫54鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochlor126丙米嗪的降解AN-脫甲基或脫側(cè)鏈B七環(huán)變六元環(huán)（氧化）55丙米嗪的降解AN-脫甲基或脫側(cè)鏈精神疾病治療藥課件128丙米嗪的代謝57丙米嗪的代謝129代謝途徑在肝臟代謝生成活性代