腹瀉指南和益生菌在AAD的應(yīng)用課件

兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南工作組

2014年6月22日蘇州

武慶斌中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南工作組中國兒童急性感染性感染性腹瀉病發(fā)病率高

-我國人口的腹瀉病發(fā)病率在0.17-0.70次/人年，5歲以下兒童則在2.50-3.38次/人年之間臨床上常伴或不伴嘔吐、惡心、發(fā)熱、腹痛未經(jīng)治療的急性腹瀉病可能因為繼發(fā)的水電解質(zhì)紊亂而導(dǎo)致死亡

-全球每年約150萬5歲以下兒童死于腹瀉病，主要見于亞洲、非洲和拉丁美洲導(dǎo)致住院、腹瀉遷延不愈、生長發(fā)育遲緩

康哲藥業(yè)

前言感染性腹瀉病發(fā)病率高康哲藥業(yè)前言兒童急性感染性腹瀉通常由胃腸道病毒和細(xì)菌感染所致

-病毒：常見（輪狀病毒、諾如病毒最為常見）

-細(xì)菌：大腸埃希菌屬、彎曲菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬常見）我國小兒腹瀉病每年有2個發(fā)病季節(jié)高峰

-6、7、8月，主要病原為致瀉性大腸埃希菌和痢疾桿菌

-10、11、12月，主要病原為輪狀病毒康哲藥業(yè)

前言兒童急性感染性腹瀉通常由胃腸道病毒和細(xì)菌感染所致-治療方法

-補液治療（口服補液、靜脈補液）

-飲食治療

-藥物治療抗生素抗病毒藥物非特異的止瀉藥物康哲藥業(yè)

前言微生態(tài)制劑腸粘膜保護(hù)劑消旋卡多曲鋅維生素中藥治療方法康哲藥業(yè)前言微生態(tài)制劑康哲藥業(yè)

中國兒童腹瀉病診治方案制定歷史康哲藥業(yè)中國兒童腹瀉病診治方案制定歷史康哲藥業(yè)康哲藥業(yè)腹瀉病人早期應(yīng)用ORS減少靜脈補液減少腹瀉病人抗生素濫用診斷口服補液原則和方法繼續(xù)喂養(yǎng)原則補鋅原則和方法康哲藥業(yè)

專家共識推行后取得成效意見比較一致腹瀉病人早期應(yīng)用ORS康哲藥業(yè)專家共識推行后取得成效意見專家共識里的一些內(nèi)容引起較大爭議

-腹瀉合并重度脫水，靜脈補液液體種類的選擇

-去乳糖配方奶應(yīng)用專家共識里沒有針對性的指導(dǎo)意見

-藥物治療應(yīng)用指正

-藥物劑量康哲藥業(yè)存在問題專家共識里的一些內(nèi)容引起較大爭議康哲藥業(yè)存在問題康哲藥業(yè)

2011年9月2日_啟動會康哲藥業(yè)2011年9月2日_啟動會腹瀉指南和益生菌在AAD的應(yīng)用課件

中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會消化學(xué)組、感染學(xué)組專家：兒科消化病、兒科感染病、臨床流行病學(xué)

-陳潔（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)院）、董永鋖（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院）、董梅（北京協(xié)和醫(yī)院）、方峰（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院）

，龔四堂（廣州婦女兒童醫(yī)學(xué)中心）、黃瑛（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院）、黃永坤（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、黃志華（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院）、金玉（南京兒童醫(yī)院）、錢淵（首都兒科研究所）、孫梅（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）、王寶西（第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）、萬朝敏（四川大學(xué)華西二院、中國循證醫(yī)學(xué)中心）、武慶斌（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）、許春娣（交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院）、葉禮燕（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院）、朱朝敏（重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)學(xué)院）、朱啟镕（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院）康哲藥業(yè)

成立專家組中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會消化學(xué)組、感染學(xué)組康哲藥業(yè)成立專家兒童急性腹瀉病中度脫水?dāng)U容選擇生理鹽水還是混合液？何種混合液？病毒性腹瀉是否需要抗病毒治療？何種情況下應(yīng)用抗生素？選擇藥物、劑量、療程？是否需要去乳糖飲食？腹瀉病人中如何應(yīng)用微生態(tài)制劑？臨床常用的菌株如雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸桿菌、布拉氏酵母菌的應(yīng)用指征、用法是什么？蒙脫石應(yīng)用指征是什么？具體用法？消旋卡多曲的應(yīng)用指征是什么？如何應(yīng)用？

康哲藥業(yè)提出臨床問題兒童急性腹瀉病中度脫水?dāng)U容選擇生理鹽水還是混合液？何種混合液對于上述問題分別檢索文獻(xiàn)收集證據(jù)，應(yīng)用循證學(xué)方法進(jìn)行證據(jù)評定關(guān)于診斷、口服補液、繼續(xù)喂養(yǎng)、補鋅治療等已成為定論的、本臨床實踐指南將應(yīng)用原有的共識和其他指南的證據(jù)康哲藥業(yè)循證分析對于上述問題分別檢索文獻(xiàn)收集證據(jù)，應(yīng)用循證學(xué)方法進(jìn)行證據(jù)評檢索Pubmed，Cochrane，EMBASE，中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM），中國期刊全文數(shù)據(jù)庫刊登的相關(guān)文獻(xiàn)截至2012年6月康哲藥業(yè)文獻(xiàn)查詢檢索Pubmed，Cochrane，EMBASE，中國生物醫(yī)根據(jù)采納的證據(jù)來源的不同，循證證據(jù)分4級A級：證據(jù)來源于同質(zhì)隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)評價或meta分析、單個RCTB級：證據(jù)來源于多個高質(zhì)量的隊列研究的系統(tǒng)評價，多個高質(zhì)量的隊列研究、單個高質(zhì)量的病例-對照研究或單個質(zhì)量較差的隨機對照試驗C級：證據(jù)來源于大樣本的病例報道、質(zhì)量差的單個隊列研究或病例對照研究D級：證據(jù)來源于專家意見康哲藥業(yè)

證據(jù)評價SackettDL,StrausSE,RichardsonWSetal.

Evidence-based

medicine.

How

to

practice

andteachEBM(secondedition).Edinburgh:ChurchillLivingstone

2000;

1–240根據(jù)采納的證據(jù)來源的不同，循證證據(jù)分4級康哲藥業(yè)證據(jù)評價證據(jù)評定形成初步推薦意見，然后采用開放式討論，反復(fù)征求專家意見，形成推薦意見。推薦強度判定綜合證據(jù)級別高低和利弊權(quán)衡兩方面因素強烈推薦：證據(jù)強度A級或B級，且益處非常明顯推薦：證據(jù)強度B級且益處明顯，或某種條件下不可能進(jìn)行高質(zhì)量研究（證據(jù)強度C）DNA益處明顯選擇：證據(jù)質(zhì)量可疑或益處不明顯不推薦：缺乏證據(jù)且益處不明顯康哲藥業(yè)

形成推薦意見AmericanAcademyof

Pediatrics

SteeringCommitteeonQualityImprovementandManagement.2004.Classifying

recommendations

forclinical

practice

guidelines.Pediatria

114:

874–877證據(jù)評定形成初步推薦意見，然后采用開放式討論，反復(fù)征求專家意康哲藥業(yè)A：很好的RCT或人群的診斷性試驗強烈推薦選擇B：RCT和有局限的診斷性試驗和觀察性研究C：觀察性研究（病例對照和回顧性隊列）推薦D：專家意見，病例報道選擇不推薦

證據(jù)質(zhì)量利弊優(yōu)勢平衡利弊AmericanAcademyof

Pediatrics

SteeringCommitteeonQualityImprovementandManagement.2004.Classifying

recommendations

forclinical

practice

guidelines.Pediatria

114:

874–877康哲藥業(yè)A：很好的RCT或人群的診斷性試驗強烈推薦B：RCT急性腹瀉病診斷脫水評估水樣腹瀉和炎性腹瀉鑒別腹瀉病因康哲藥業(yè)診斷急性腹瀉病診斷康哲藥業(yè)診斷根據(jù)大便形狀和次數(shù)作出判斷患兒大便形狀改變（呈稀水便、糊狀便、粘液膿血便）大便次數(shù)增多伴有/不伴有腹痛、嘔吐、腹脹病程在2周以內(nèi)康哲藥業(yè)急性腹瀉病的診斷根據(jù)大便形狀和次數(shù)作出判斷康哲藥業(yè)急性腹瀉病的診斷脫水的評估：對于腹瀉病患兒進(jìn)行有無脫水和電解質(zhì)紊亂的評估對中、重度脫水盡可能進(jìn)行血鉀、鈉、氯檢測和血氣分析康哲藥業(yè)脫水評估脫水的評估：對于腹瀉病患兒進(jìn)行有無脫水和電解質(zhì)紊亂的評估康哲康哲藥業(yè)脫水程度評估脫水程度輕度中度重度丟失體液（占體重%）〈5%5%-10%〉10%精神狀態(tài)稍差煩躁、易激怒萎靡、昏迷皮膚彈性尚可差極差，捏起皮膚回復(fù)≥2秒口唇稍干，口渴干燥明顯干燥前囟、眼眶稍凹陷凹陷明顯凹陷肢端溫度正常稍涼四肢厥冷尿量稍少明顯減少無尿脈搏正常增快明顯增快血壓正常正常或稍降降低或休克康哲藥業(yè)脫水程度評估脫水程度輕度中度重度丟失體液（占體重根據(jù)患兒糞便形狀、糞常規(guī)檢查結(jié)果分為水樣腹瀉和痢疾樣腹瀉水樣腹瀉，糞常規(guī)檢查未見白細(xì)胞，多為病毒或產(chǎn)毒素性細(xì)菌感染炎性腹瀉：糞便呈粘液膿性、膿血便，多為侵襲性細(xì)菌感染康哲藥業(yè)水樣腹瀉和炎性腹瀉的鑒別根據(jù)患兒糞便形狀、糞常規(guī)檢查結(jié)果分為水樣腹瀉和痢疾樣腹瀉康哲根據(jù)糞便形狀、發(fā)病季節(jié)、發(fā)病年齡以及流行情況初步估計病因?qū)τ诩毙愿腥拘愿篂a，保持足夠血容量和糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂優(yōu)先于病因診斷對于免疫功能正常的病人出現(xiàn)急性水樣腹瀉24小時之內(nèi)，無需糞便培養(yǎng)對于脫水、發(fā)熱或糞便中帶有血液和膿液的病人需要進(jìn)行微生物檢查康哲藥業(yè)腹瀉病因根據(jù)糞便形狀、發(fā)病季節(jié)、發(fā)病年齡以及流行情況初步估計病因康哲補液治療口服靜脈飲食治療補鋅治療藥物治療抗生素抗病毒非特異性止瀉藥（益生菌、蒙脫石、消旋卡多曲）中藥康哲藥業(yè)治療補液治療康哲藥業(yè)治療口服補液

證據(jù)評定應(yīng)用于治療輕度、中度脫水（A級）

WHO-ORS（A級）或

低滲ORS（A級）康哲藥業(yè)補液治療口服補液康哲藥業(yè)補液治療口服補液

推薦意見

強烈推薦用于預(yù)防脫水和治療輕度、中度脫水循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)顯示口服補液方法與靜脈輸液一樣有效，口服補液有效、性價比最高

強烈推薦低滲ORS，推薦WHO-ORS

WHO-ORS和低滲ORS都有效根據(jù)中國兒童的腹瀉病因分析康哲藥業(yè)補液治療口服補液康哲藥業(yè)補液治療口服補液

推薦意見

從患兒腹瀉開始，就給予口服足夠的液體以預(yù)防脫水，給予ORS和其他清潔用水，在每次稀便后補充一定量的液體，直到腹瀉停止〈6個月者，50ml6個月-2歲者，100ml2-10歲者，150ml10歲以上的患者隨意康哲藥業(yè)補液治療口服補液康哲藥業(yè)補液治療口服補液

推薦意見

輕至中度脫水：應(yīng)用ORS用量（ml）=體重（kg）×（50-75）4h內(nèi)服完4h后評估脫水情況康哲藥業(yè)補液治療口服補液康哲藥業(yè)補液治療靜脈補液

證據(jù)評定

靜脈補液應(yīng)用于重度脫水（A級）

靜脈輸液的液體采用含堿的糖鹽混合液（C級）康哲藥業(yè)補液治療靜脈補液康哲藥業(yè)補液治療靜脈補液

推薦意見

強烈推薦靜脈補液用于急性腹瀉病合并重度脫水推薦急性感染性腹瀉重度脫水液體復(fù)蘇時應(yīng)用含堿的糖鹽混合溶液康哲藥業(yè)補液治療靜脈補液康哲藥業(yè)補液治療康哲藥業(yè)補液方法年齡第一階段（20ml/kg）第二階段（80ml/kg）〈12個月1小時6小時12個月-5歲1小時5小時康哲藥業(yè)補液方法年齡第一階段第二階段〈12個月1小時6與感染性休克時體液“再分布”造成有效循環(huán)量減少不同，急性腹瀉病腸道對鈉、水吸收減少或分泌增加，大量水，電解質(zhì)以及堿性物質(zhì)從腸道丟失，造成體液減少，血容量絕對不足以及堿性物質(zhì)減少。目前也尚無直接證據(jù)表明急性腹瀉病重度脫水會引起應(yīng)激性高血糖，相反，應(yīng)用5%含糖液可減少低血糖的發(fā)生（證據(jù)評定：C級）急性腹瀉病中度脫水應(yīng)用含堿的糖鹽混合液益處明顯康哲藥業(yè)靜脈補液應(yīng)用的液體與感染性休克時體液“再分布”造成有效循環(huán)量減少不同，急性腹瀉鼻飼管補液

證據(jù)評定：B級

推薦意見

推薦應(yīng)用于無靜脈輸液條件的重度脫水患兒液體選擇ORS，以20ml/（kg.h），總量不超過120ml/kg

每1-2小時評估脫水情況康哲藥業(yè)補液治療鼻飼管補液康哲藥業(yè)補液治療

證據(jù)評定早期進(jìn)食能夠改善感染引起的腸內(nèi)滲透壓，縮短腹瀉病程，改善患兒的營養(yǎng)狀況（A級）

去乳糖飲食可以縮短患兒的腹瀉病程（B級）

康哲藥業(yè)飲食治療證據(jù)評定康哲藥業(yè)飲食治療

推薦意見急性腹瀉期間補液開始后盡早恢復(fù)進(jìn)食給予與年齡匹配的飲食，盡可能地保證熱卡供應(yīng)

嬰幼兒繼續(xù)母乳喂養(yǎng)

配方奶喂養(yǎng)者可選擇應(yīng)用低乳糖或無乳糖配方

年齡較大的兒童，飲食不加以限制

急性腹瀉病治愈后額外補充因疾病所致的營養(yǎng)素缺失

不推薦含高濃度單糖的食物

不推薦進(jìn)食脂肪含量高的食物康哲藥業(yè)飲食治療推薦意見康哲藥業(yè)飲食治療

證據(jù)評定：A級

推薦意見：推薦急性感染性腹瀉病患兒進(jìn)食后急即予以補鋅治療，小于6個月的患兒，每天補充元素鋅10mg，大于6個月的患兒，每天補充元素鋅20mg，共10-14d。元素鋅20mg相當(dāng)于硫酸鋅100mg，葡萄糖酸鋅140mg急性腹瀉時大便丟失鋅增加，負(fù)鋅平衡，組織鋅減少，補鋅治療有助于改善急性腹瀉病和慢性腹瀉病的臨床預(yù)后，減少腹瀉病復(fù)發(fā)康哲藥業(yè)補鋅治療證據(jù)評定：A級康哲藥業(yè)補鋅治療

證據(jù)評定：急性感染性腹瀉通常不使用抗生素（C級）對于炎性腹瀉，疑似霍亂合并重度脫水、早產(chǎn)兒、合并免疫缺陷病的兒童應(yīng)用抗生素治療能改善臨床癥狀、縮短感染病程、減少嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率、降低死亡率（C級）康哲藥業(yè)抗生素治療證據(jù)評定：康哲藥業(yè)抗生素治療

推薦意見：病毒性腹瀉不推薦應(yīng)用抗生素細(xì)菌性腹瀉，不推薦常規(guī)使用抗生素，因為大多數(shù)病原菌所致急性腹瀉均是自限性的炎性腹瀉（粘液血便）患兒，疑似霍亂合并嚴(yán)重脫水、合并免疫缺陷病、早產(chǎn)兒以及合并有慢性疾病的兒童推薦應(yīng)用抗生素治療關(guān)于針對病原應(yīng)用何種抗生素，由于我國各地抗生素的耐藥情況不一樣，可根據(jù)糞培養(yǎng)結(jié)果和藥敏結(jié)果，以及患兒臨床情況康哲藥業(yè)抗生素治療推薦意見：康哲藥業(yè)抗生素治療

證據(jù)評定：D級推薦意見：尚無針對引起胃腸道感染的病毒的藥物，抗病毒應(yīng)用于急性腹瀉病的治療無證據(jù)，不推薦應(yīng)用康哲藥業(yè)

抗病毒治療證據(jù)評定：D級康哲藥業(yè)抗病毒治療

證據(jù)評定：

某些益生菌治療兒童急性感染性腹瀉有效

-對病毒感染導(dǎo)致的水樣腹瀉具有顯著療效（A級）

-在疾病早期給予療效更明顯（B級）

-對侵襲性細(xì)菌導(dǎo)致的腹瀉沒有明顯療效（A級）

-對于兒童抗生素相關(guān)性腹瀉的治療有效（D級）康哲藥業(yè)

益生菌制劑證據(jù)評定：康哲藥業(yè)益生菌制劑

證據(jù)評定：

-布拉氏酵母菌縮短兒童急性感染性腹瀉病程，減少患兒住院時間（A級）

-鼠李糖乳桿菌GG治療急性水樣腹瀉縮短病程（A級）

-其他乳桿菌（保加利亞乳桿菌、羅依乳桿菌、嗜酸乳桿菌）治療急性腹瀉可縮短病程（B級）

-每日乳桿菌量與病程劑量依賴呈負(fù)相關(guān)（B級）

-雙歧桿菌聯(lián)合乳桿菌、嗜熱鏈球菌治療兒童急性感染性腹瀉可縮短病程（C級）治療院內(nèi)感染腹瀉有效（C級）

-酪酸梭菌治療急性腹瀉可能有效（D級）

康哲藥業(yè)

益生菌制劑證據(jù)評定：康哲藥業(yè)益生菌制劑

推薦意見：益生菌治療兒童急性感染性腹瀉病的療效是中度的、菌株和劑量依賴性的（劑量大于1010-1011CFU），特別是對病毒導(dǎo)致的水樣腹瀉效果更好推薦益生菌應(yīng)用于急性水樣腹瀉推薦在疾病的早期給予益生菌對侵襲性的細(xì)菌導(dǎo)致的炎性腹瀉不推薦應(yīng)用益生菌

對急性水樣腹瀉，強烈推薦應(yīng)用布拉氏酵母菌、鼠李糖乳桿菌，推薦其他乳桿菌（保加利亞乳桿菌、羅伊乳桿菌、嗜酸乳桿菌）和雙歧桿菌聯(lián)合乳桿菌、嗜熱鏈球菌，可選擇酪酸梭菌對于抗生素相關(guān)性腹瀉，推薦應(yīng)用布拉氏酵母菌

康哲藥業(yè)

益生菌制劑推薦意見：康哲藥業(yè)益生菌制劑

證據(jù)評定：

蒙脫石治療兒童急性水樣腹瀉可以縮短腹瀉病程，減少腹瀉排便次數(shù)和量，提高治愈率（A級）

與抗生素聯(lián)合治療細(xì)菌性痢疾提高治愈率（C級）

推薦意見：強烈推薦蒙脫石治療急性水樣腹瀉病推薦應(yīng)用于炎性腹瀉康哲藥業(yè)蒙脫石證據(jù)評定：康哲藥業(yè)蒙脫石

證據(jù)評定：

消旋卡多曲能明顯縮短2月以上兒童急性水樣腹瀉病程（B級）

在最初24小時內(nèi)能明顯地控制腹瀉癥狀（B級）

推薦意見：因證據(jù)顯示結(jié)果口服消旋卡多曲能減少急性腹瀉病程及頻率，益處明顯，推薦使用，作為口服補液鹽的輔助治療應(yīng)用康哲藥業(yè)消旋卡多曲證據(jù)評定：康哲藥業(yè)消旋卡多曲采用辯證方藥、推拿、針灸等方法

療效有待于大規(guī)模臨床試驗驗證，產(chǎn)生本土化證據(jù)康哲藥業(yè)中醫(yī)中藥采用辯證方藥、推拿、針灸等方法康哲藥業(yè)中醫(yī)中藥給患兒足夠液體以預(yù)防脫水補鋅治療盡早恢復(fù)飲食對病情未好轉(zhuǎn)以及出現(xiàn)下列任何癥狀的患兒必須及時送醫(yī)院康哲藥業(yè)急性感染性腹瀉病的家庭治療原則腹瀉劇烈，大便次數(shù)多或腹瀉量大不能正常飲食頻繁嘔吐，無法口服給藥者高熱（＜3月38℃以上，＞3月39℃以上）脫水體征明顯：明顯口渴、眼凹、煩躁易激怒、萎靡便血年齡

＜6個月，有慢性病史、有合并癥狀給患兒足夠液體以預(yù)防脫水康哲藥業(yè)急性感染性腹瀉病的家庭治療

工作組和指南未涉及到任何利益關(guān)系和沖突康哲藥業(yè)利益關(guān)系和沖突申明工作組和指南未涉及到任何利益關(guān)系和沖突康哲藥業(yè)利益關(guān)系和益生菌在防治抗生素相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用

益生菌在防治抗生素相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用抗生素相關(guān)性腹瀉（Antibiotic-AssociatedDiarrhea，AAD）是指抗生素應(yīng)用后2小時至2個月內(nèi)發(fā)生的不能用其他原因解釋的腹瀉，腹瀉次數(shù)超過2次/日，排出未成形大便≥2天。

多發(fā)生在抗生素治療期間，部分兒童發(fā)生在停用抗生素1周左右。據(jù)統(tǒng)計AAD在抗生素停用5.3±3.5天后出現(xiàn)，腹瀉平均持續(xù)時間4±3天。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（Clostridiumdifficile-associateddiarrhea，CDAD）是由艱難梭狀芽孢桿菌引起的嚴(yán)重腹瀉，主要通過毒素發(fā)生偽膜性腸炎，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。2.AAD介紹定義：抗生素相關(guān)性腹瀉（Antibiotic-Associat

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抗生素相關(guān)性腹瀉

(AAD,Antibiotic-AssociatedDiarrhea)AAD發(fā)生率國外：成人5%~39%[1-2]

兒童11%~40%[3-5]國內(nèi)：成人5.7%~29.5%[6]

嬰幼兒4.72%~58.3%[7]新生兒11.26%[8][1]McFarlandLV,etal.DigDis1998;16:292-307[2]WistromJ,etal.JAntimicrobChemother.2001;47:43-50[3]ElstnerCL,etal.PediatrInfDis1983;2:364-366[4]TurckD,etla.JPediatrGastroenterolNutr2003;37:22-26[5]KotowskaM,etal.AlimentPharmacolTher2005;21:583-590[6]鄭松柏上海醫(yī)學(xué)2005;28(12):1014-1017[7]吳芝蘭兒科藥學(xué)雜志2008;14(4):17-19[8]李金嫦中國醫(yī)療前言2009;4(15):10-1150抗生素相關(guān)性腹瀉

(AAD,Antibiotic-

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兒童AAD發(fā)生率11%，年齡越小AAD發(fā)生率越高TurckD,etal.JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition2003;37:22-26歐洲兒科消化營養(yǎng)肝病雜志(IF=2.183,2009)n=6/336n=9/253n=1/61P<0.001，組間比較650例上呼吸道感染患兒(1月-15歲)門診連續(xù)5天抗生素治療(8.6±1.4天)，觀察治療前和治療后1周(15.2±2.2天)的AAD腹瀉發(fā)生率；AAD定義為連續(xù)2天大便次數(shù)>3次/天發(fā)生率(%)1月-15歲兒童AAD發(fā)生率的年齡比較51兒童AAD發(fā)生率11%，年齡越小AAD發(fā)生率越高Tu

52

青霉素G+V(n=2/59)阿莫西林/

克拉維酸(n=14/61)頭孢菌素類(n=12/142)大環(huán)內(nèi)酯類(n=6/75)甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑(n=2/32)阿莫西林/克拉維酸的AAD發(fā)生率最高TurckD,etal.JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition2003;37:22-26P=0.003，組間比較650例上呼吸道感染患兒(1月-15歲)門診連續(xù)5天抗生素治療(8.6±1.4天)，觀察治療前和治療后1周(15.2±2.2天)的AAD腹瀉發(fā)生率；AAD定義為連續(xù)2天大便次數(shù)>3次/天發(fā)生率(%)1月-15歲兒童AAD發(fā)生率的抗生素類別比較歐洲兒科消化營養(yǎng)肝病雜志(IF=2.183,2009)52青霉素G+V(n=2/59)阿莫西林/

克拉維酸(n

53

AAD伴隨著腸道優(yōu)勢菌屬減少，腸桿菌增多，抗生素停藥后15天恢復(fù)正常Source:YoungVB,etal.JournalofClinicalMicrobiology2004;March:1203-1206

選擇連續(xù)7天接受阿莫西林-克拉維酸治療后發(fā)生AAD的受試者，分別在服用抗生素前24小時、服用后第4天，以及停用抗生素2周(抗生素首次服藥后第24天)取受試者糞便測定主要菌屬含量脆弱擬桿菌吉氏擬桿菌屬腸桿菌屬53AAD伴隨著腸道優(yōu)勢菌屬減少，腸桿菌增多，抗生素停藥

54

---同時梭菌屬IV和XIVa簇、雙歧桿菌屬減少，抗生素停用15天后恢復(fù)緩慢Source:YoungVB,etal.JournalofClinicalMicrobiology2004;March:1203-1206

選擇連續(xù)7天接受阿莫西林-克拉維酸治療后發(fā)生AAD的受試者，分別在服用抗生素前24小時、服用后第4天，以及停用抗生素2周(抗生素首次服藥后第24天)取受試者糞便測定主要菌屬含量脆弱擬桿菌吉氏擬桿菌屬腸桿菌屬54---同時梭菌屬IV和XIVa簇、雙歧桿菌屬減少，

55

抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)致病機理

示意圖正常腸道微生態(tài)接觸抗生素后，腸道正常菌群遭到破壞(見圖上白點)腸腔滲透壓↑↑細(xì)胞間緊密鏈接↓↓短鏈脂肪酸↓↓炎癥加重失衡的腸道菌群與條件致病菌感染(如,難辨梭菌)抗生素腹瀉BouhnikY.GutMicroflora：

DigestivePhysiologyAndPathology.2009:181-197.55抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)致病機理

示意圖正常腸道微

56

---此外，抗生素導(dǎo)致腸道菌群失衡，破壞黏膜屏障，改變宿主免疫應(yīng)答模式，提高宿主腸道炎癥易感性WlodarskaM,FinlayBB.Nature2010;3(2):100-103抗生素導(dǎo)致①腸腔菌群失衡，腸屏障保護(hù)性菌群被消滅；②宿主腸黏膜免疫應(yīng)答模式變化，感染易感性增高；腸腔內(nèi)微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)發(fā)生改變，這種變化被宿主腸上皮細(xì)胞(IEC)表面的模式識別受體(PRRs)所感知，這種腸上皮細(xì)胞(IEC)與腸道優(yōu)勢菌之間的相互作用關(guān)系發(fā)生變化，導(dǎo)致腸壁的杯狀細(xì)胞分泌的間緊密聯(lián)系蛋白量降低，增加了腸壁通透性1、腸腔菌群失衡，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉2、破壞黏膜屏障，細(xì)菌移位和腸源性感染3、改變腸黏膜免疫應(yīng)答模式，提高感染易感性56---此外，抗生素導(dǎo)致腸道菌群失衡，破壞黏膜屏障，抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)發(fā)病機制：

1.應(yīng)用抗生素可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，利于病菌微生物的異常生長，發(fā)生率最高是艱難梭菌，還有金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、沙門氏菌和克雷伯桿菌。2.抗生素所致正常菌群被破壞,糖不能被發(fā)酵成短鏈脂肪酸,初級膽汁酸不能生成次級膽汁酸,積滯在腸腔可致滲透性腹瀉。3.抗生素所致的變態(tài)反應(yīng)、毒性作用對粘膜具有直接侵害作用，如新霉素可致胃腸道粘膜形態(tài)學(xué)改變,即粘膜絨毛縮短、嗜酸細(xì)胞浸潤、上皮腺泡損傷等?？股叵嚓P(guān)性腹瀉(AAD)發(fā)病機制：1.應(yīng)用抗生素可

4.抗生素本身藥理學(xué)效應(yīng)致腸道動力的改變，如紅霉素是胃動素受體的興奮劑等。宿主免疫調(diào)節(jié)機制、益生菌對致病菌直接拮抗和營養(yǎng)物質(zhì)競爭等機制在抵制上述機制中發(fā)揮重要作用。國外的兩項研究認(rèn)為布拉氏酵母菌和鼠李糖乳桿菌可通過激活免疫功能，抑制致病菌定植。

4.抗生素本身藥理學(xué)效應(yīng)致腸道動力的改變，如紅霉素是

目前對益生菌預(yù)防AAD和CDAD的有效性、作用機制和應(yīng)用安全性研究報道較多，結(jié)論差異較大，目的是為臨床防治AAD提出好的建議。AAD合理運用抗生素增加住院費用正確使用益生菌延長住院時間控制二重感染目前對益生菌預(yù)防AAD和CDAD的有效性、作用機制和應(yīng)用益生菌防治AAD&CDAD1消化道微生態(tài)系統(tǒng)介紹2專家組共識3AAD防治臨床研究未來研究的方向4益生菌防治AAD&CDAD1消化道微生態(tài)系統(tǒng)介紹2專家腸道微生態(tài)承載著人類后天獲得基因，參與人類正常生理和疾病病理過程，與人體健康密不可分腸道微生態(tài)種類1000-1500種[1]10倍人體細(xì)胞總數(shù)[2]150倍人體基因總量[1][1]JunjieQin,etal.Nature2010;464(4):59-67[2]CaniPD,DelzenneNM.Pharmacology&Therapeutics2011;130:202-212腸道微生態(tài)是被遺忘的人體特殊器官①驅(qū)動消化系統(tǒng)成熟發(fā)育，營養(yǎng)素吸收②驅(qū)動免疫成熟發(fā)育，維持免疫穩(wěn)態(tài)③與人體基因共同維持代謝穩(wěn)態(tài)；腸道微生態(tài)承載著人類后天獲得基因，參與人類正常生理和疾病病理人體在生長發(fā)育和疾病狀態(tài)下腸道菌群的作用

62

腸道菌群對人體健康的影響是終身性的。母體腸道菌群構(gòu)成的外環(huán)境會影響胎兒出生前后。早期生活環(huán)境因素(如：出生方式，母乳或奶粉)和宿主基因影響著出生早期腸道和菌群的建立；哺乳期嬰兒腸道菌群快速建立起來，腸道菌群多樣性結(jié)構(gòu)貫穿于兒童和成人。到了老年腸道中擬桿菌門降低，厚壁菌門增多。機體的體溫調(diào)節(jié)，組織再生和修復(fù)等這些依賴于能量的生理過程均部分地依賴于腸道菌群的能量釋放。某些環(huán)境因素(如：抗生素，飲食，壓力，疾病和損傷)和宿主基因持續(xù)地影響著腸道菌群多樣性和功能，間接地影響著宿主健康狀況。腸道菌群破壞導(dǎo)致各種疾?。?)IBD，結(jié)腸癌，IBS;2)消化性潰瘍，非酒精性脂肪肝，肥胖，代謝綜合征；3）哮喘，濕疹，過敏癥；4）分泌激素信號(GLP-1)影響宿主情感和行為；腸道菌群對于藥物代謝，阻止致病菌繁殖也發(fā)揮作用；NicholsonJK,etal.Science.2012;336:1262-1267人體在生長發(fā)育和疾病狀態(tài)下腸道菌群的作用62腸道菌群對人

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2008薈萃分析：

益生菌降低兒童AAD風(fēng)險(↓51%)數(shù)據(jù)來源：MEDLINE,EMBASE,CENTRAL,CINAHL,AMED入組RCTs試驗：10RCTs研究對象：0~18兒童益生菌：乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬、鏈球菌屬、布拉氏酵母菌結(jié)論：益生菌顯著降低兒童AAD發(fā)生率(↓51%)RR=0.4995%CI0.32~0.74JohnstonBC,etal.TheCochraneLibrary2008,Issue4632008薈萃分析：

益生菌降低兒童AA

64

2009年薈萃分析：

益生菌降低AAD風(fēng)險(57%)SB:布拉氏酵母菌；LGG:鼠李屬乳酸桿菌；BC:克勞氏芽孢桿菌；BL:長雙歧桿菌；CB:酪酸梭菌M588；EF:糞腸球菌SF68；LA:嗜酸乳酸桿菌；LALB:嗜酸乳酸桿菌+保加利亞乳酸桿菌；LABL:嗜酸乳酸桿菌+長雙歧桿菌；LABLa:嗜酸乳酸桿菌+雷特氏雙歧桿菌；BLST:雷特氏雙歧桿菌+嗜熱鏈球菌；LSFOS:芽孢乳酸桿菌+寡聚果糖；LABI：嗜酸乳酸桿菌+嬰兒雙歧桿菌傾向于治療組傾向于對照組LynneV,McFarland.Anaerobe2009;15:274-280厭氧菌雜志(IF=1.802,2009)25RCTsRR=0.43(95%CI0.31-0.58)642009年薈萃分析：

益生菌降低AAD風(fēng)險(57%)

65

中國實用兒科雜志有利于對照有利于益生菌合計(95%CI)RCTs研究益生菌組對照組事件合計事件合計權(quán)重相對危險比RR相對危險比RRM-H,固定模型,95%CIM-H,固定模型,95%CI2010年薈萃分析：益生菌降低AAD風(fēng)險(64%)

7RCTs(n=1114)RR=0.36(0.27-0.48)NNT=6.37(5.06-8.03)65中國實用兒科雜志有利于對照有利于益生菌合計(95%C

多中心/隨機/對照/雙盲實驗—

億活?用于預(yù)防CDD的復(fù)發(fā)

60例CDD再次發(fā)作患者納入124例CDD患者，隨機分配到治療組（抗生素+億活1g/天）和對照組（標(biāo)準(zhǔn)抗生素治療），療程為4周CDD復(fù)發(fā)率CDD復(fù)發(fā)率P<0.0564例CDD初次發(fā)作患者結(jié)論：億活?可有效降低CDD復(fù)發(fā)率LynneVMcFarland.JAMA,1994,271(24):1913-1918

多中心/隨機/對照/雙盲實驗—

億活?用于預(yù)防CDD的復(fù)薈萃分析：億活?用于預(yù)防CDD結(jié)論：布拉氏酵母菌是唯一對預(yù)防CDD復(fù)發(fā)有效的益生菌*SB:布拉氏酵母菌；LGG：鼠李糖乳桿菌；LP：胚芽乳桿菌；LA：嗜酸乳桿菌；BB：雙歧桿菌納入6個RCT，包括354例CDD患者LynneVMcFarland.AmJGastroenterol,2006,101:812–822薈萃分析：億活?用于預(yù)防CDD結(jié)論：布拉氏酵母菌是唯一對預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）的預(yù)防Erdeve,20044661至15歲使用舒巴克坦氨比西林或阿奇霉素的兒童，開放70%腹瀉發(fā)生Kotowska,20052696個月至14歲急性耳炎或（和）呼吸感染并行口服或者靜脈滴注抗生素治療的兒童，雙盲81%腹瀉發(fā)生Adam,1976388大于11歲并使用內(nèi)酰胺類或四環(huán)素治療大于5天的患者，雙盲75%腹瀉發(fā)生

75%念珠菌感染Surawicz,1989180接受抗生素治療（除外萬古霉素和甲硝唑）的住院患者，雙盲50%腹瀉發(fā)生McFarland,1995193大于18歲并且只使用內(nèi)酰胺類或者相關(guān)藥物大于2天的住院患者，雙盲50%腹瀉發(fā)生Can,200615125至50歲不需重癥護(hù)理的住院患者＋抗生素，雙盲84%腹瀉發(fā)生Duman,2005389消化性潰瘍病患者，抗生素+IPP治療,開放50%腹瀉發(fā)生難辨梭菌疾?。–DD）復(fù)發(fā)的預(yù)防Buts,199319平均年齡8個月（2個月－11歲）的腸道綜合癥的兒童>15天＋抗生素>3天，開放，15天治療95%感染難辨梭菌的患者癥狀緩解Surawicz,198913成人＋CDD（平均3.6復(fù)發(fā)）＋萬古霉素，抗生素使用后5天開始使用Sb，開放，30天治療85%痊愈患者沒有復(fù)發(fā)McFarland,1994124成人＋CDD（PMC）＋萬古霉素和/或甲硝唑，雙盲，4周治療40%復(fù)發(fā)率Surawicz,2000168大于18歲的成人，之前患過CDD＋高劑量抗生素，低劑量萬古霉素和甲硝唑67%高劑量萬古霉素＋Sb的復(fù)發(fā)率億活用于AAD臨床科研概要表抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）的預(yù)防Erdeve,200446專家組研究共識2008年專家組對微生態(tài)制劑應(yīng)用于醫(yī)療保健的證據(jù)進(jìn)行研討認(rèn)為，門診和住院患者應(yīng)用益生菌預(yù)防AAD的等級為A，指出鼠李糖乳酸桿菌和布拉氏酵母菌被證明是有效的。專家小組對于預(yù)防CDAD和治療復(fù)發(fā)難治性梭狀芽胞桿菌的證據(jù)為B級，指出較好的菌株是L.鼠李糖乳酸桿菌

GG

和布拉氏酵母菌。專家組研究共識2008年專家組對微生態(tài)制劑應(yīng)用于醫(yī)療保健的證世界胃腸病學(xué)組織（WGO）在2008年專家共識，認(rèn)定S.布拉氏酵母菌或L鼠李糖乳桿菌對在接受抗生素治療的成人或兒童能有效預(yù)防AAD。世界胃腸病學(xué)組織（WGO）在2008年專家共識，認(rèn)定S.布拉未來研究的方向未來研究的重點主要是在預(yù)防AAD和CDAD方面哪一種菌株效果最好。試驗適宜的干預(yù)劑量，建立完善的抗AAD和CDAD的安全記錄，取得預(yù)防性治療和費用之間的關(guān)系。由于目前研究得到的證據(jù)不完整，缺乏明確菌種的劑量和長期隨訪記錄，對益生菌制品應(yīng)有嚴(yán)格質(zhì)量的監(jiān)管。今后的工作應(yīng)進(jìn)行多中心大樣本的研究，明確至菌株特異性。未來研究的方向未來研究的重點主要是在預(yù)防AAD和CDAD方面

謝謝您耐心聆聽問題和討論？？？康哲藥業(yè)謝謝您耐心聆聽康哲藥業(yè)兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南工作組

2014年6月22日蘇州

武慶斌中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南工作組中國兒童急性感染性感染性腹瀉病發(fā)病率高

-我國人口的腹瀉病發(fā)病率在0.17-0.70次/人年，5歲以下兒童則在2.50-3.38次/人年之間臨床上常伴或不伴嘔吐、惡心、發(fā)熱、腹痛未經(jīng)治療的急性腹瀉病可能因為繼發(fā)的水電解質(zhì)紊亂而導(dǎo)致死亡

-全球每年約150萬5歲以下兒童死于腹瀉病，主要見于亞洲、非洲和拉丁美洲導(dǎo)致住院、腹瀉遷延不愈、生長發(fā)育遲緩

康哲藥業(yè)

前言感染性腹瀉病發(fā)病率高康哲藥業(yè)前言兒童急性感染性腹瀉通常由胃腸道病毒和細(xì)菌感染所致

-病毒：常見（輪狀病毒、諾如病毒最為常見）

-細(xì)菌：大腸埃希菌屬、彎曲菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬常見）我國小兒腹瀉病每年有2個發(fā)病季節(jié)高峰

-6、7、8月，主要病原為致瀉性大腸埃希菌和痢疾桿菌

-10、11、12月，主要病原為輪狀病毒康哲藥業(yè)

前言兒童急性感染性腹瀉通常由胃腸道病毒和細(xì)菌感染所致-治療方法

-補液治療（口服補液、靜脈補液）

-飲食治療

-藥物治療抗生素抗病毒藥物非特異的止瀉藥物康哲藥業(yè)

前言微生態(tài)制劑腸粘膜保護(hù)劑消旋卡多曲鋅維生素中藥治療方法康哲藥業(yè)前言微生態(tài)制劑康哲藥業(yè)

中國兒童腹瀉病診治方案制定歷史康哲藥業(yè)中國兒童腹瀉病診治方案制定歷史康哲藥業(yè)康哲藥業(yè)腹瀉病人早期應(yīng)用ORS減少靜脈補液減少腹瀉病人抗生素濫用診斷口服補液原則和方法繼續(xù)喂養(yǎng)原則補鋅原則和方法康哲藥業(yè)

專家共識推行后取得成效意見比較一致腹瀉病人早期應(yīng)用ORS康哲藥業(yè)專家共識推行后取得成效意見專家共識里的一些內(nèi)容引起較大爭議

-腹瀉合并重度脫水，靜脈補液液體種類的選擇

-去乳糖配方奶應(yīng)用專家共識里沒有針對性的指導(dǎo)意見

-藥物治療應(yīng)用指正

-藥物劑量康哲藥業(yè)存在問題專家共識里的一些內(nèi)容引起較大爭議康哲藥業(yè)存在問題康哲藥業(yè)

2011年9月2日_啟動會康哲藥業(yè)2011年9月2日_啟動會腹瀉指南和益生菌在AAD的應(yīng)用課件

中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會消化學(xué)組、感染學(xué)組專家：兒科消化病、兒科感染病、臨床流行病學(xué)

-陳潔（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)院）、董永鋖（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院）、董梅（北京協(xié)和醫(yī)院）、方峰（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院）

，龔四堂（廣州婦女兒童醫(yī)學(xué)中心）、黃瑛（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院）、黃永坤（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、黃志華（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院）、金玉（南京兒童醫(yī)院）、錢淵（首都兒科研究所）、孫梅（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）、王寶西（第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）、萬朝敏（四川大學(xué)華西二院、中國循證醫(yī)學(xué)中心）、武慶斌（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院）、許春娣（交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院）、葉禮燕（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院）、朱朝敏（重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)學(xué)院）、朱啟镕（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院）康哲藥業(yè)

成立專家組中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會消化學(xué)組、感染學(xué)組康哲藥業(yè)成立專家兒童急性腹瀉病中度脫水?dāng)U容選擇生理鹽水還是混合液？何種混合液？病毒性腹瀉是否需要抗病毒治療？何種情況下應(yīng)用抗生素？選擇藥物、劑量、療程？是否需要去乳糖飲食？腹瀉病人中如何應(yīng)用微生態(tài)制劑？臨床常用的菌株如雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸桿菌、布拉氏酵母菌的應(yīng)用指征、用法是什么？蒙脫石應(yīng)用指征是什么？具體用法？消旋卡多曲的應(yīng)用指征是什么？如何應(yīng)用？

康哲藥業(yè)提出臨床問題兒童急性腹瀉病中度脫水?dāng)U容選擇生理鹽水還是混合液？何種混合液對于上述問題分別檢索文獻(xiàn)收集證據(jù)，應(yīng)用循證學(xué)方法進(jìn)行證據(jù)評定關(guān)于診斷、口服補液、繼續(xù)喂養(yǎng)、補鋅治療等已成為定論的、本臨床實踐指南將應(yīng)用原有的共識和其他指南的證據(jù)康哲藥業(yè)循證分析對于上述問題分別檢索文獻(xiàn)收集證據(jù)，應(yīng)用循證學(xué)方法進(jìn)行證據(jù)評檢索Pubmed，Cochrane，EMBASE，中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM），中國期刊全文數(shù)據(jù)庫刊登的相關(guān)文獻(xiàn)截至2012年6月康哲藥業(yè)文獻(xiàn)查詢檢索Pubmed，Cochrane，EMBASE，中國生物醫(yī)根據(jù)采納的證據(jù)來源的不同，循證證據(jù)分4級A級：證據(jù)來源于同質(zhì)隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)評價或meta分析、單個RCTB級：證據(jù)來源于多個高質(zhì)量的隊列研究的系統(tǒng)評價，多個高質(zhì)量的隊列研究、單個高質(zhì)量的病例-對照研究或單個質(zhì)量較差的隨機對照試驗C級：證據(jù)來源于大樣本的病例報道、質(zhì)量差的單個隊列研究或病例對照研究D級：證據(jù)來源于專家意見康哲藥業(yè)

證據(jù)評價SackettDL,StrausSE,RichardsonWSetal.

Evidence-based

medicine.

How

to

practice

andteachEBM(secondedition).Edinburgh:ChurchillLivingstone

2000;

1–240根據(jù)采納的證據(jù)來源的不同，循證證據(jù)分4級康哲藥業(yè)證據(jù)評價證據(jù)評定形成初步推薦意見，然后采用開放式討論，反復(fù)征求專家意見，形成推薦意見。推薦強度判定綜合證據(jù)級別高低和利弊權(quán)衡兩方面因素強烈推薦：證據(jù)強度A級或B級，且益處非常明顯推薦：證據(jù)強度B級且益處明顯，或某種條件下不可能進(jìn)行高質(zhì)量研究（證據(jù)強度C）DNA益處明顯選擇：證據(jù)質(zhì)量可疑或益處不明顯不推薦：缺乏證據(jù)且益處不明顯康哲藥業(yè)

形成推薦意見AmericanAcademyof

Pediatrics

SteeringCommitteeonQualityImprovementandManagement.2004.Classifying

recommendations

forclinical

practice

guidelines.Pediatria

114:

874–877證據(jù)評定形成初步推薦意見，然后采用開放式討論，反復(fù)征求專家意康哲藥業(yè)A：很好的RCT或人群的診斷性試驗強烈推薦選擇B：RCT和有局限的診斷性試驗和觀察性研究C：觀察性研究（病例對照和回顧性隊列）推薦D：專家意見，病例報道選擇不推薦

證據(jù)質(zhì)量利弊優(yōu)勢平衡利弊AmericanAcademyof

Pediatrics

SteeringCommitteeonQualityImprovementandManagement.2004.Classifying

recommendations

forclinical

practice

guidelines.Pediatria

114:

874–877康哲藥業(yè)A：很好的RCT或人群的診斷性試驗強烈推薦B：RCT急性腹瀉病診斷脫水評估水樣腹瀉和炎性腹瀉鑒別腹瀉病因康哲藥業(yè)診斷急性腹瀉病診斷康哲藥業(yè)診斷根據(jù)大便形狀和次數(shù)作出判斷患兒大便形狀改變（呈稀水便、糊狀便、粘液膿血便）大便次數(shù)增多伴有/不伴有腹痛、嘔吐、腹脹病程在2周以內(nèi)康哲藥業(yè)急性腹瀉病的診斷根據(jù)大便形狀和次數(shù)作出判斷康哲藥業(yè)急性腹瀉病的診斷脫水的評估：對于腹瀉病患兒進(jìn)行有無脫水和電解質(zhì)紊亂的評估對中、重度脫水盡可能進(jìn)行血鉀、鈉、氯檢測和血氣分析康哲藥業(yè)脫水評估脫水的評估：對于腹瀉病患兒進(jìn)行有無脫水和電解質(zhì)紊亂的評估康哲康哲藥業(yè)脫水程度評估脫水程度輕度中度重度丟失體液（占體重%）〈5%5%-10%〉10%精神狀態(tài)稍差煩躁、易激怒萎靡、昏迷皮膚彈性尚可差極差，捏起皮膚回復(fù)≥2秒口唇稍干，口渴干燥明顯干燥前囟、眼眶稍凹陷凹陷明顯凹陷肢端溫度正常稍涼四肢厥冷尿量稍少明顯減少無尿脈搏正常增快明顯增快血壓正常正?；蛏越到档突蛐菘丝嫡芩帢I(yè)脫水程度評估脫水程度輕度中度重度丟失體液（占體重根據(jù)患兒糞便形狀、糞常規(guī)檢查結(jié)果分為水樣腹瀉和痢疾樣腹瀉水樣腹瀉，糞常規(guī)檢查未見白細(xì)胞，多為病毒或產(chǎn)毒素性細(xì)菌感染炎性腹瀉：糞便呈粘液膿性、膿血便，多為侵襲性細(xì)菌感染康哲藥業(yè)水樣腹瀉和炎性腹瀉的鑒別根據(jù)患兒糞便形狀、糞常規(guī)檢查結(jié)果分為水樣腹瀉和痢疾樣腹瀉康哲根據(jù)糞便形狀、發(fā)病季節(jié)、發(fā)病年齡以及流行情況初步估計病因?qū)τ诩毙愿腥拘愿篂a，保持足夠血容量和糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂優(yōu)先于病因診斷對于免疫功能正常的病人出現(xiàn)急性水樣腹瀉24小時之內(nèi)，無需糞便培養(yǎng)對于脫水、發(fā)熱或糞便中帶有血液和膿液的病人需要進(jìn)行微生物檢查康哲藥業(yè)腹瀉病因根據(jù)糞便形狀、發(fā)病季節(jié)、發(fā)病年齡以及流行情況初步估計病因康哲補液治療口服靜脈飲食治療補鋅治療藥物治療抗生素抗病毒非特異性止瀉藥（益生菌、蒙脫石、消旋卡多曲）中藥康哲藥業(yè)治療補液治療康哲藥業(yè)治療口服補液

證據(jù)評定應(yīng)用于治療輕度、中度脫水（A級）

WHO-ORS（A級）或

低滲ORS（A級）康哲藥業(yè)補液治療口服補液康哲藥業(yè)補液治療口服補液

推薦意見

強烈推薦用于預(yù)防脫水和治療輕度、中度脫水循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)顯示口服補液方法與靜脈輸液一樣有效，口服補液有效、性價比最高

強烈推薦低滲ORS，推薦WHO-ORS

WHO-ORS和低滲ORS都有效根據(jù)中國兒童的腹瀉病因分析康哲藥業(yè)補液治療口服補液康哲藥業(yè)補液治療口服補液

推薦意見

從患兒腹瀉開始，就給予口服足夠的液體以預(yù)防脫水，給予ORS和其他清潔用水，在每次稀便后補充一定量的液體，直到腹瀉停止〈6個月者，50ml6個月-2歲者，100ml2-10歲者，150ml10歲以上的患者隨意康哲藥業(yè)補液治療口服補液康哲藥業(yè)補液治療口服補液

推薦意見

輕至中度脫水：應(yīng)用ORS用量（ml）=體重（kg）×（50-75）4h內(nèi)服完4h后評估脫水情況康哲藥業(yè)補液治療口服補液康哲藥業(yè)補液治療靜脈補液

證據(jù)評定

靜脈補液應(yīng)用于重度脫水（A級）

靜脈輸液的液體采用含堿的糖鹽混合液（C級）康哲藥業(yè)補液治療靜脈補液康哲藥業(yè)補液治療靜脈補液

推薦意見

強烈推薦靜脈補液用于急性腹瀉病合并重度脫水推薦急性感染性腹瀉重度脫水液體復(fù)蘇時應(yīng)用含堿的糖鹽混合溶液康哲藥業(yè)補液治療靜脈補液康哲藥業(yè)補液治療康哲藥業(yè)補液方法年齡第一階段（20ml/kg）第二階段（80ml/kg）〈12個月1小時6小時12個月-5歲1小時5小時康哲藥業(yè)補液方法年齡第一階段第二階段〈12個月1小時6與感染性休克時體液“再分布”造成有效循環(huán)量減少不同，急性腹瀉病腸道對鈉、水吸收減少或分泌增加，大量水，電解質(zhì)以及堿性物質(zhì)從腸道丟失，造成體液減少，血容量絕對不足以及堿性物質(zhì)減少。目前也尚無直接證據(jù)表明急性腹瀉病重度脫水會引起應(yīng)激性高血糖，相反，應(yīng)用5%含糖液可減少低血糖的發(fā)生（證據(jù)評定：C級）急性腹瀉病中度脫水應(yīng)用含堿的糖鹽混合液益處明顯康哲藥業(yè)靜脈補液應(yīng)用的液體與感染性休克時體液“再分布”造成有效循環(huán)量減少不同，急性腹瀉鼻飼管補液

證據(jù)評定：B級

推薦意見

推薦應(yīng)用于無靜脈輸液條件的重度脫水患兒液體選擇ORS，以20ml/（kg.h），總量不超過120ml/kg

每1-2小時評估脫水情況康哲藥業(yè)補液治療鼻飼管補液康哲藥業(yè)補液治療

證據(jù)評定早期進(jìn)食能夠改善感染引起的腸內(nèi)滲透壓，縮短腹瀉病程，改善患兒的營養(yǎng)狀況（A級）

去乳糖飲食可以縮短患兒的腹瀉病程（B級）

康哲藥業(yè)飲食治療證據(jù)評定康哲藥業(yè)飲食治療

推薦意見急性腹瀉期間補液開始后盡早恢復(fù)進(jìn)食給予與年齡匹配的飲食，盡可能地保證熱卡供應(yīng)

嬰幼兒繼續(xù)母乳喂養(yǎng)

配方奶喂養(yǎng)者可選擇應(yīng)用低乳糖或無乳糖配方

年齡較大的兒童，飲食不加以限制

急性腹瀉病治愈后額外補充因疾病所致的營養(yǎng)素缺失

不推薦含高濃度單糖的食物

不推薦進(jìn)食脂肪含量高的食物康哲藥業(yè)飲食治療推薦意見康哲藥業(yè)飲食治療

證據(jù)評定：A級

推薦意見：推薦急性感染性腹瀉病患兒進(jìn)食后急即予以補鋅治療，小于6個月的患兒，每天補充元素鋅10mg，大于6個月的患兒，每天補充元素鋅20mg，共10-14d。元素鋅20mg相當(dāng)于硫酸鋅100mg，葡萄糖酸鋅140mg急性腹瀉時大便丟失鋅增加，負(fù)鋅平衡，組織鋅減少，補鋅治療有助于改善急性腹瀉病和慢性腹瀉病的臨床預(yù)后，減少腹瀉病復(fù)發(fā)康哲藥業(yè)補鋅治療證據(jù)評定：A級康哲藥業(yè)補鋅治療

證據(jù)評定：急性感染性腹瀉通常不使用抗生素（C級）對于炎性腹瀉，疑似霍亂合并重度脫水、早產(chǎn)兒、合并免疫缺陷病的兒童應(yīng)用抗生素治療能改善臨床癥狀、縮短感染病程、減少嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率、降低死亡率（C級）康哲藥業(yè)抗生素治療證據(jù)評定：康哲藥業(yè)抗生素治療

推薦意見：病毒性腹瀉不推薦應(yīng)用抗生素細(xì)菌性腹瀉，不推薦常規(guī)使用抗生素，因為大多數(shù)病原菌所致急性腹瀉均是自限性的炎性腹瀉（粘液血便）患兒，疑似霍亂合并嚴(yán)重脫水、合并免疫缺陷病、早產(chǎn)兒以及合并有慢性疾病的兒童推薦應(yīng)用抗生素治療關(guān)于針對病原應(yīng)用何種抗生素，由于我國各地抗生素的耐藥情況不一樣，可根據(jù)糞培養(yǎng)結(jié)果和藥敏結(jié)果，以及患兒臨床情況康哲藥業(yè)抗生素治療推薦意見：康哲藥業(yè)抗生素治療

證據(jù)評定：D級推薦意見：尚無針對引起胃腸道感染的病毒的藥物，抗病毒應(yīng)用于急性腹瀉病的治療無證據(jù)，不推薦應(yīng)用康哲藥業(yè)

抗病毒治療證據(jù)評定：D級康哲藥業(yè)抗病毒治療

證據(jù)評定：

某些益生菌治療兒童急性感染性腹瀉有效

-對病毒感染導(dǎo)致的水樣腹瀉具有顯著療效（A級）

-在疾病早期給予療效更明顯（B級）

-對侵襲性細(xì)菌導(dǎo)致的腹瀉沒有明顯療效（A級）

-對于兒童抗生素相關(guān)性腹瀉的治療有效（D級）康哲藥業(yè)

益生菌制劑證據(jù)評定：康哲藥業(yè)益生菌制劑

證據(jù)評定：

-布拉氏酵母菌縮短兒童急性感染性腹瀉病程，減少患兒住院時間（A級）

-鼠李糖乳桿菌GG治療急性水樣腹瀉縮短病程（A級）

-其他乳桿菌（保加利亞乳桿菌、羅依乳桿菌、嗜酸乳桿菌）治療急性腹瀉可縮短病程（B級）

-每日乳桿菌量與病程劑量依賴呈負(fù)相關(guān)（B級）

-雙歧桿菌聯(lián)合乳桿菌、嗜熱鏈球菌治療兒童急性感染性腹瀉可縮短病程（C級）治療院內(nèi)感染腹瀉有效（C級）

-酪酸梭菌治療急性腹瀉可能有效（D級）

康哲藥業(yè)

益生菌制劑證據(jù)評定：康哲藥業(yè)益生菌制劑

推薦意見：益生菌治療兒童急性感染性腹瀉病的療效是中度的、菌株和劑量依賴性的（劑量大于1010-1011CFU），特別是對病毒導(dǎo)致的水樣腹瀉效果更好推薦益生菌應(yīng)用于急性水樣腹瀉推薦在疾病的早期給予益生菌對侵襲性的細(xì)菌導(dǎo)致的炎性腹瀉不推薦應(yīng)用益生菌

對急性水樣腹瀉，強烈推薦應(yīng)用布拉氏酵母菌、鼠李糖乳桿菌，推薦其他乳桿菌（保加利亞乳桿菌、羅伊乳桿菌、嗜酸乳桿菌）和雙歧桿菌聯(lián)合乳桿菌、嗜熱鏈球菌，可選擇酪酸梭菌對于抗生素相關(guān)性腹瀉，推薦應(yīng)用布拉氏酵母菌

康哲藥業(yè)

益生菌制劑推薦意見：康哲藥業(yè)益生菌制劑

證據(jù)評定：

蒙脫石治療兒童急性水樣腹瀉可以縮短腹瀉病程，減少腹瀉排便次數(shù)和量，提高治愈率（A級）

與抗生素聯(lián)合治療細(xì)菌性痢疾提高治愈率（C級）

推薦意見：強烈推薦蒙脫石治療急性水樣腹瀉病推薦應(yīng)用于炎性腹瀉康哲藥業(yè)蒙脫石證據(jù)評定：康哲藥業(yè)蒙脫石

證據(jù)評定：

消旋卡多曲能明顯縮短2月以上兒童急性水樣腹瀉病程（B級）

在最初24小時內(nèi)能明顯地控制腹瀉癥狀（B級）

推薦意見：因證據(jù)顯示結(jié)果口服消旋卡多曲能減少急性腹瀉病程及頻率，益處明顯，推薦使用，作為口服補液鹽的輔助治療應(yīng)用康哲藥業(yè)消旋卡多曲證據(jù)評定：康哲藥業(yè)消旋卡多曲采用辯證方藥、推拿、針灸等方法

療效有待于大規(guī)模臨床試驗驗證，產(chǎn)生本土化證據(jù)康哲藥業(yè)中醫(yī)中藥采用辯證方藥、推拿、針灸等方法康哲藥業(yè)中醫(yī)中藥給患兒足夠液體以預(yù)防脫水補鋅治療盡早恢復(fù)飲食對病情未好轉(zhuǎn)以及出現(xiàn)下列任何癥狀的患兒必須及時送醫(yī)院康哲藥業(yè)急性感染性腹瀉病的家庭治療原則腹瀉劇烈，大便次數(shù)多或腹瀉量大不能正常飲食頻繁嘔吐，無法口服給藥者高熱（＜3月38℃以上，＞3月39℃以上）脫水體征明顯：明顯口渴、眼凹、煩躁易激怒、萎靡便血年齡

＜6個月，有慢性病史、有合并癥狀給患兒足夠液體以預(yù)防脫水康哲藥業(yè)急性感染性腹瀉病的家庭治療

工作組和指南未涉及到任何利益關(guān)系和沖突康哲藥業(yè)利益關(guān)系和沖突申明工作組和指南未涉及到任何利益關(guān)系和沖突康哲藥業(yè)利益關(guān)系和益生菌在防治抗生素相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用

益生菌在防治抗生素相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用抗生素相關(guān)性腹瀉（Antibiotic-AssociatedDiarrhea，AAD）是指抗生素應(yīng)用后2小時至2個月內(nèi)發(fā)生的不能用其他原因解釋的腹瀉，腹瀉次數(shù)超過2次/日，排出未成形大便≥2天。

多發(fā)生在抗生素治療期間，部分兒童發(fā)生在停用抗生素1周左右。據(jù)統(tǒng)計AAD在抗生素停用5.3±3.5天后出現(xiàn)，腹瀉平均持續(xù)時間4±3天。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（Clostridiumdifficile-associateddiarrhea，CDAD）是由艱難梭狀芽孢桿菌引起的嚴(yán)重腹瀉，主要通過毒素發(fā)生偽膜性腸炎，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。2.AAD介紹定義：抗生素相關(guān)性腹瀉（Antibiotic-Associat

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抗生素相關(guān)性腹瀉

(AAD,Antibiotic-AssociatedDiarrhea)AAD發(fā)生率國外：成人5%~39%[1-2]

兒童11%~40%[3-5]國內(nèi)：成人5.7%~29.5%[6]

嬰幼兒4.72%~58.3%[7]新生兒11.26%[8][1]McFarlandLV,etal.DigDis1998;16:292-307[2]WistromJ,etal.JAntimicrobChemother.2001;47:43-50[3]ElstnerCL,etal.PediatrInfDis1983;2:364-366[4]TurckD,etla.JPediatrGastroenterolNutr2003;37:22-26[5]KotowskaM,etal.AlimentPharmacolTher2005;21:583-590[6]鄭松柏上海醫(yī)學(xué)2005;28(12):1014-1017[7]吳芝蘭兒科藥學(xué)雜志2008;14(4):17-19[8]李金嫦中國醫(yī)療前言2009;4(15):10-1150抗生素相關(guān)性腹瀉

(AAD,Antibiotic-

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兒童AAD發(fā)生率11%，年齡越小AAD發(fā)生率越高TurckD,etal.JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition2003;37:22-26歐洲兒科消化營養(yǎng)肝病雜志(IF=2.183,2009)n=6/336n=9/253n=1/61P<0.001，組間比較650例上呼吸道感染患兒(1月-15歲)門診連續(xù)5天抗生素治療(8.6±1.4天)，觀察治療前和治療后1周(15.2±2.2天)的AAD腹瀉發(fā)生率；AAD定義為連續(xù)2天大便次數(shù)>3次/天發(fā)生率(%)1月-15歲兒童AAD發(fā)生率的年齡比較51兒童AAD發(fā)生率11%，年齡越小AAD發(fā)生率越高Tu

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青霉素G+V(n=2/59)阿莫西林/

克拉維酸(n=14/61)頭孢菌素類(n=12/142)大環(huán)內(nèi)酯類(n=6/75)甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑(n=2/32)阿莫西林/克拉維酸的AAD發(fā)生率最高TurckD,etal.JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition2003;37:22-26P=0.003，組間比較650例上呼吸道感染患兒(1月-15歲)門診連續(xù)5天抗生素治療(8.6±1.4天)，觀察治療前和治療后1周(15.2±2.2天)的AAD腹瀉發(fā)生率；AAD定義為連續(xù)2天大便次數(shù)>3次/天發(fā)生率(%)1月-15歲兒童AAD發(fā)生率的抗生素類別比較歐洲兒科消化營養(yǎng)肝病雜志(IF=2.183,2009)52青霉素G+V(n=2/59)阿莫西林/

克拉維酸(n

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AAD伴隨著腸道優(yōu)勢菌屬減少，腸桿菌增多，抗生素停藥后15天恢復(fù)正常Source:YoungVB,etal.JournalofClinicalMicrobiology2004;March:1203-1206

選擇連續(xù)7天接受阿莫西林-克拉維酸治療后發(fā)生AAD的受試者，分別在服用抗生素前24小時、服用后第4天，以及停用抗生素2周(抗生素首次服藥后第24天)取受試者糞便測定主要菌屬含量脆弱擬桿菌吉氏擬桿菌屬腸桿菌屬53AAD伴隨著腸道優(yōu)勢菌屬減少，腸桿菌增多，抗生素停藥

126

---同時梭菌屬IV和XIVa簇、雙歧桿菌屬減少，抗生素停用15天后恢復(fù)緩慢Source:YoungVB,etal.JournalofClinicalMicrobiology2004;March:1203-1206

選擇連續(xù)7天接受阿莫西林-克拉維酸治療后發(fā)生AAD的受試者，分別在服用抗生素前24小時、服用后第4天，以及停用抗生素2周(抗生素首次服藥后第24天)取受試者糞便測定主要菌屬含量脆弱擬桿菌吉氏擬桿菌屬腸桿菌屬54---同時梭菌屬IV和XIVa簇、雙歧桿菌屬減少，

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抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)致病機理

示意圖正常腸道微生態(tài)接觸抗生素后，腸道正常菌群遭到破壞(見圖上白點)腸腔滲透壓↑↑細(xì)胞間緊密鏈接↓↓短鏈脂肪酸↓↓炎癥加重失衡的腸道菌群與條件致病菌感染(如,難辨梭菌)抗生素腹瀉BouhnikY.GutMicroflora：

DigestivePhysiologyAndPathology.2009:181-197.55抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)致病機理

示意圖正常腸道微

128

---此外，抗生素導(dǎo)致腸道菌群失衡，破壞黏膜屏障，改變宿主免疫應(yīng)答模式，提高宿主腸道炎癥易感性WlodarskaM,FinlayBB.Nature2010;3(2):100-103抗生素導(dǎo)致①腸腔菌群失衡，腸屏障保護(hù)性菌群被消滅；②宿主腸黏膜免疫應(yīng)答模式變化，感染易感性增高；腸腔內(nèi)微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)發(fā)生改變，這種變化被宿主腸上皮細(xì)胞(IEC)表面的模式識別受體(PRRs)所感知，這種腸上皮細(xì)胞(IEC)與腸道優(yōu)勢菌之間的相互作用關(guān)系發(fā)生變化，導(dǎo)致腸壁的杯狀細(xì)胞分泌的間緊密聯(lián)系蛋白量降低，增加了腸壁通透性1、腸腔菌群失衡，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉2、破壞黏膜屏障，細(xì)菌移位和腸源性感染3、改變腸黏膜免疫應(yīng)答模式，提高感染易感性56---此外，抗生素導(dǎo)致腸道菌群失衡，破壞黏膜屏障，抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)發(fā)病機制：

1.應(yīng)用抗生素可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，利于病菌微生物的異常生長，發(fā)生率最高是艱難梭菌，還有金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、沙門氏菌和克雷伯桿菌。2.抗生素所致正常菌群被破壞,糖不能被發(fā)酵成短鏈脂肪酸,初級膽汁酸不能生成次級膽汁酸,積滯在腸腔可致滲透性腹瀉。3.抗生素所致的變態(tài)反應(yīng)、毒性作用對粘膜具有直接侵害作用，如新霉素可致胃腸道粘膜形態(tài)學(xué)改變,即粘膜絨毛縮短、嗜酸細(xì)胞浸潤、上皮腺泡損傷等?？股叵嚓P(guān)性腹瀉(AAD)發(fā)病機制：1.應(yīng)用抗生素可

4.抗生素本身藥理學(xué)效應(yīng)致腸道動力的改變，如紅霉素是胃動素受體的興奮劑等。宿主免疫調(diào)節(jié)機制、益生菌對致病菌直接拮抗和營養(yǎng)物質(zhì)競爭等機制在抵制上述機制中發(fā)揮重要作用。國外的兩項研究認(rèn)為布拉氏酵母菌和鼠李糖乳桿菌可通過激活免疫功能，抑制致病菌定植。

4.抗生素本身藥理學(xué)效應(yīng)致腸道動力的改變，如紅霉素是

目前對益生菌預(yù)防AAD和CDAD的有效性、作用機制和應(yīng)用安全性研究報道較多，結(jié)論差異較大，目的是為臨床防治AAD提出好的建議。AAD合理運用抗生素增加住院費用正確使用益生菌延長住院時間控制二重感染目前對益生菌預(yù)防AAD和CDAD的有效性、作用機制和應(yīng)用益生菌防治AAD&CDAD1消化道微生態(tài)系統(tǒng)介紹2專家組共識3AAD防治臨床研究未來研究的方向4益生菌防治AAD&CDAD1消化道微生態(tài)系統(tǒng)介紹2專家腸道微生態(tài)承載著人類后天獲得基因，參與人類正常生理和疾病病理過程，與人體健康密不可分腸道微生態(tài)種類1000-1500種[1]10倍人體細(xì)胞總數(shù)[2]150倍人體基因總量[1][1]JunjieQin,etal.