淺談提高藥物溶出度的方法

淺談提高藥物溶出度的方法

概念什么是溶出度？溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。（摘自中國藥典2005年版附錄ⅹC）國內(nèi)自20世紀80年代以來在固體制劑的溶出度和生物利用度方面做了大量工作,固體制劑藥物的有效成分必須通過崩解及溶出的過程釋放,其釋放性能對所含有效成分在體內(nèi)的吸收有較大的影響?！吨袊幍洹逢P于溶出度測定從85年版開始,為7個品種,90年版為44個(4個膠囊),95年版127個,至2000年版藥典采用溶出度進行制劑質(zhì)量控制的品種為183個,上升幅度之快,也進一步說明了對制劑進行溶出度測定對穩(wěn)定制劑內(nèi)在質(zhì)量,提高生物利用度的積極意義。影響固體制劑溶出的因素

1配方———輔料的選擇輔料應為“惰性物質(zhì)”,性質(zhì)穩(wěn)定,不與主藥發(fā)生反應,不影響主藥含量測定,對藥物的溶出和吸收無不良影響。實際上,輔料的理化性質(zhì)是影響制劑質(zhì)量的重要因素,對制劑的性質(zhì)甚至藥效可產(chǎn)生很大的影響,因此應十分重視輔料的選擇。1.1選用優(yōu)良的輔料輔料的選擇主要是指在處方中選用適宜的親水性輔料,增加藥物的溶出。疏水性藥物表面與水性介質(zhì)間的接觸角大(>90°),毛細管作用力反向,不易使水性介質(zhì)滲入藥物內(nèi)部,從而使藥物難以發(fā)生崩解溶出。若在疏水性藥物中適當加入親水性輔料,則有利于改善整個藥物的親水性,從而使水性介質(zhì)易滲入藥物內(nèi)部后發(fā)生崩解溶出。近年來,在市場上也出現(xiàn)了不同類型的如具有毛細管作用要求的輔料下面就簡單介紹一下能增加溶出的藥用輔料1.1.1親水性輔料預膠化淀粉：它是淀粉經(jīng)水解的產(chǎn)物,保持了淀粉的形狀,改善了其可壓性、流動性,不改變其崩解性,制成的片劑硬度、崩解性都較好,釋藥速度快,有利于提高生物利用度。微晶纖維素：具有高度可變性,對主藥有較大的容納性,同時有強烈的吸水膨脹作用,能使水分快速進入片劑內(nèi)部、使片劑內(nèi)部和外部都迅速崩解,是較為優(yōu)良的稀釋劑、干燥黏合劑和崩解劑低取代羥丙基纖維素：有較強的親水性、膨脹性,吸濕性,同時具有較大的表面積和孔隙率,可壓性強,易成形,壓制片外觀整潔美觀,硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,是優(yōu)良的崩解劑和黏合劑。

乳糖：可壓性、流動性都很好,制得的片劑光潔美觀,釋藥速度快,對藥物含量測定影響很小,對溶出度有好處。國外90%以上片劑都采用乳糖作填充劑。例：又如Allen等人用一種高度脂溶性的藥物(代號RO-03-4661)作實驗,本藥物在水中的溶解度很小,將其60目細粉以及微晶化者分別裝入膠囊作溶出試驗,證明其微晶化者的溶出性并不比普通粉末者快多少,但加入乳糖卻可顯著地促進該藥物的溶出。其原理是親水性輔料乳糖的加入,驅(qū)散了該藥物粒子表面的電荷,改善了藥物的潤濕性,增加了藥物的溶出。硫酸鈣：可壓性、光潔性好,與其他輔料間結合緊密,尤其是處方中有中藥提取物時,采用硫酸鈣作填充劑時,不僅使顆粒成型性改觀,也利于中藥片的崩解。處方方中中應應避避免免使使用用糊糊精精,糊糊精精在在水水中中的的水水解解不不均均勻勻,不不穩(wěn)穩(wěn)定定,影影響響溶溶出出,對對某某些些藥藥物物有有吸吸附附作作用用,尤尤其其對對于于某某些些小小劑劑量量藥藥物物,糊糊精精的的吸吸附附作作用用會會嚴嚴重重干干擾擾主主藥藥的的含含量量測測定定。。從從溶溶出出度度角角度度,處處方方中中凡凡用用糊糊精精,工工藝藝用用搖搖擺擺式式顆顆粒粒機機的的,其其溶溶出出度度不不同同程程度度受受到到影影響響。。1.1.2采采用用親親水水性性粘粘合合劑劑在疏疏水水性性藥藥物物粒粒子子的的表表面面用用親親水水性性輔輔料料包包上上一一層層親親水水性性的的““膜膜””,改改變變疏疏水水性性藥藥物物的的表表面面性性質(zhì)質(zhì),就就可可達達到到改改善善藥藥物物的的溶溶出出性性。。采用用聚聚乙乙烯烯吡吡咯咯烷烷酮酮(PVP)作作粘粘合合劑劑制制成成的的顆顆粒粒,表表面面具具親親水水性性,壓壓片片后后水水分分易易濕濕潤潤而而滲滲入入片片劑劑內(nèi)內(nèi)部部,崩崩解解快快,有有利利于于藥藥物物的的溶溶出出。。例：：利利用用PVP制制成成槲槲皮皮素素固固體體分分散散體體,使使槲槲皮皮素素在在水水中中的的溶溶解解度度增增加加7-110倍倍羥丙丙基基甲甲基基纖纖維維素素(HPMC)作作為為粘粘合合劑劑可可降降低低藥藥物物的的接接觸觸角角,使使藥藥物物易易于于潤潤濕濕,故故能能有有效效地地改改變變片片劑劑的的二二次次崩崩解解,從從而而顯顯著著提提高高溶溶出出度度。。一一些些采采用用淀淀粉粉漿漿作作粘粘合合劑劑進進行行濕濕法法制制粒粒的的,則則溶溶出出度度明明顯顯不不理理想想。。例：：國國內(nèi)內(nèi)生生產(chǎn)產(chǎn)的的復復方方磺磺胺胺甲甲噁噁唑唑片片(Co.SMZ)原原用用淀淀粉粉漿漿制制粒粒,改改用用HPMC后后,溶溶出出速速率率從從20分分的的40%-50%上上升升至至80%,而而國國外外某某些些廠廠家家的的同同類類產(chǎn)產(chǎn)品品也也僅僅為為67%左左右右。。甲基基纖纖維維素素顆顆可可在在粒粒之之外外包包上上了了一一層層親親水水性性的的甲甲基基纖纖維維素素的的““膜膜””使使藥藥物物與與水水性性介介質(zhì)質(zhì)的的接接觸觸角角有有利利于于藥藥物物的的溶溶出出。。例：：如如己己巴巴比比妥妥有有較較強強的的疏疏水水性性,其其接接觸觸角角為為88°°,在在水水中中溶溶解解度度小小。。將將50g的的己己巴巴比比妥妥結結晶晶與與3%的的甲甲基基纖纖維維素素溶溶液液3ml混混合合均均勻勻,在在50℃℃以以下下干干燥燥,過過篩篩而而制制得得顆顆粒粒,裝裝入入膠膠囊囊后后,其其溶溶出出速速率率大大大大加加快快。。經(jīng)經(jīng)測測定定,此此時時在在己己巴巴比比妥妥顆顆粒粒之之外外包包上上了了一一層層親親水水性性的的甲甲基基纖纖維維素素的的““膜膜””,使使得得己己巴巴比比妥妥與與水水性性介介質(zhì)質(zhì)的的接接觸觸角角由由原原來來的的88°°降降低低到到55°°或或52°°,有有利利于于己己巴巴比比妥妥的的溶溶出出。。當原料本身身無粘性或或粘性不足足時,加加入粘合劑劑才能制成成軟材并制制成硬度適適宜的顆粒粒。如果粘粘度過大,制成的的藥片過硬硬,不利利于藥物從從固體制劑劑中溶出。。通過調(diào)整整粘合劑的的種類和數(shù)數(shù)量,可提提高固體制制劑中藥物物的溶出度度。例：在維生生素B2片片的制備備工藝研究究中,通通過改進處處方,以以低濃度淀淀粉漿代替替白糊精作作為粘合劑劑制粒,結結果,片片劑的溶溶出度比原原來提高了了18個個百分點。。有人將粘粘合劑16%的淀淀粉漿改為為10%的的淀粉漿漿,使頭頭孢氨芐片片的溶出度度由原來的的53.16%提提高到93.198%。1.1.3運用適宜宜的助流劑劑微粉硅膠：：即無定形形SiO2,早期期作為吸附附劑,吸水水、吸油性性能好。是是帶負電荷荷的觸變膠膠,很輕,每1g其表面積積為300-350m2,體積積大。對帶帶正電荷的的藥物,在在藥物表面面形成負電電膜,流動動性佳,是是親水性很很強的難溶溶性物質(zhì),通過毛細細管作用來來輔助崩解解。硬脂酸鎂：：為白色細細膩輕松粉粉末，比重重大，有良良好的附著著性，與顆顆粒混合后后均勻而不不易分離，，為最常用用的潤滑劑劑。本品潤潤滑性強，，抗粘附性性強，助流流行差，常常與其他潤潤滑劑配合合使用。其其為疏水物物用量過多多能影響片片劑的崩解解時間或產(chǎn)產(chǎn)生裂片，，應用這種種疏水性潤潤滑劑時可可加入適量量表面活性性劑如十二二烷基硫酸酸鈉克服之之?；郏簽闉榘咨蚧一野咨Y晶晶性粉末，，比重大，，抗粘性和和助流性良良好但附著著性急潤滑滑性較差。。一般用量量為3%-6%。有有人實驗證證明滑石粉粉對硬脂酸酸鎂的潤滑滑作用有干干擾，所以以最好不要要同使用。?；蹫闉橛H水物質(zhì)質(zhì)，不妨礙礙片劑的崩崩解。1.1.4添加表面面活性劑采用表面活活性劑能降降低藥物界界面張力的的作用增加加片劑的潤潤濕性,使使水分借毛毛細管作用用迅速滲透透到片芯起起崩解作用用,大大提提高片劑的的溶出性。。還能使固固體藥物與與胃腸道體體液間的接接觸角變小小，加速藥藥物的吸收收。聚山梨酯80例：如0.1%聚山梨酯酯80的的加入可促促進非那西西丁的溶出出,濃度在在0～0.1%的范圍以以內(nèi),聚山山梨酯80的濃度度愈高,溶溶出愈快。。十二烷基硫硫酸鈉又名月桂醇醇硫酸鈉（（SDS，，SLS））醋酸潑尼松松是一種腎腎上腺激素素類藥物，，系疏水性性藥物。一一般采取提提高片重的的辦法，解解決含量偏偏低的問題題，但這種種方法會導導致生產(chǎn)收收率偏低，，選用十二二烷基硫酸酸鈉作為表表面活性劑劑主料按100%投投料，成成品收率達達到99±±2%十二烷基硫硫酸鈉雖然然是一個良良好的固體體制劑用輔輔料，對于于疏水性藥藥物提高生生產(chǎn)收率，，溶出度，，以及保持持片劑儲存存期內(nèi)溶出出度和崩解解度穩(wěn)定性性有明顯效效果，還可可以與乙醇醇，HPMC、淀粉粉配合使用用作潤滑劑劑，效果甚甚佳，但并并非在所有有藥物制劑劑中有效，，技術人員員曾經(jīng)在氯氯霉素片中中使用時發(fā)發(fā)現(xiàn)，十二二烷基硫酸酸鈉不能對對該品溶出出度有明顯顯改善，但但是具體原原因未明，，還需進一一步探討；；將其直接接用于藥物物母粉的配配制中，加加大用量，，但效果不不及將其溶溶于潤滑劑劑中。另外外，由于十十二烷基硫硫酸鈉具有有起泡作用用，內(nèi)服藥藥物選用時時還宜控制制使用量，，避免用量量過大使患患者服用藥藥物后出現(xiàn)現(xiàn)脹氣、胃胃部不適等等不良反應應。1.1.5選用優(yōu)質(zhì)崩崩解劑崩解的作用用機理有認認為是膨脹脹作用,有有認為是毛毛細管作用用,也有認認為是濕潤潤熱作用,取得共識識的是膨脹脹和毛細管管作用相結結合。不論論是水溶性性還是難溶溶性藥物,其體外溶溶出與片劑劑的崩解性性能有直接接關系,崩崩解快,有有助于制劑劑中藥物的的溶出。羧甲淀粉鈉鈉(CMS2Na)具有快速吸吸水膨脹的的特點,膨膨脹率為200%-300%,具有良良好的崩解解性和可壓壓性,能大大大加快片片子的崩解解,很大程程度地提高高溶出度。。由于CMS2Na內(nèi)加時不不能產(chǎn)生很很好的崩解解性,而其其在空氣中中又易吸潮潮,會降低低其膨脹率率,因而使使用前于80℃烘干干。立崩（超級級羧甲淀粉粉鈉）其在片劑生生產(chǎn)中，主主要體現(xiàn)其其優(yōu)良的崩崩解性能。。羧甲淀粉粉鈉是片劑劑生產(chǎn)中常常用的崩解解劑，它的的吸水膨脹脹倍數(shù)達到到12，而而“立崩””的吸水膨膨脹倍數(shù)可可達到25，片劑中中加入本品品可迅速吸吸水溶脹，，大大縮短短的崩解時時限，促進進了藥物溶溶出，提高高藥物的生生物利用度度。本品具具有較強的的親水性能能，尤其適適用于疏水水性藥物的的崩解劑。。交聯(lián)聚乙烯烯吡咯烷酮酮(PVPP)流動性好,不溶于水水,但引濕濕性極強。。堆密度小小,比表面面積較大,在片劑中中分散均勻勻,加上強強烈的毛細細管作用,水能迅速速進入片劑劑中,促使使網(wǎng)絡結構構膨脹而產(chǎn)產(chǎn)生崩解,崩解效果果好。例：在麝香香保心分散散片的制備備中,采用用PVPP為崩解劑劑(2/3內(nèi)加,1/3外加),既保保證了分散散片的崩解解,也有利利于崩解后后顆粒的進進一步分散散提高溶出出。交聯(lián)羧甲基基纖維素鈉鈉(CCMC—Na)為水溶性纖纖維素的醚醚,引濕性性較大,由由于交聯(lián)鍵鍵的存在,不溶解于于水,能吸吸收數(shù)倍量量的水膨脹脹而不溶化化,具較好好的崩解作作用和可壓壓性。在制備單硝硝酸異山梨梨酯定時脈脈沖釋放片片時發(fā)現(xiàn),以CCMC—Na為崩解劑劑的速崩后后顆粒較細細，可以有有效提高其其溶出度。。2工藝的的影響工藝對片劑劑溶出度的的影響,一一般工藝制制成的普通通片劑普遍遍存在溶出出性能差、、生物利用用度低的問問題,直接接影響臨床床療效,而而采用特殊殊工藝制成成的藥物溶溶出速率卻卻大大提高高。當配配方相同,制備工藝藝不同時也也會對藥物物的溶出產(chǎn)產(chǎn)生顯著的的影響。我我們可以從從藥物與輔輔料混合的的方法、難難溶性藥物物制成固體體分散物等等方面改進進制備工藝藝,提高藥藥物的溶出出。2.1粉碎原輔料進行行微粉化處處理,使其其達到一定定的粒度,增加表面面積,加加快藥物溶溶出,提提高藥物溶溶出度〔混混合后主藥藥含量更為為均勻,制制得的片劑劑更為細膩膩均勻。片片劑中有效效成分的溶溶出速率也也大為加快快,同等重重量的藥物物,粒度越越小,表面面積越大,溶解越快快,細粉比比粗粉的絕絕對生物利利用度能提提高20%。還可將藥物物與輔料混混合后粉碎碎,實現(xiàn)微微粉化,降降低藥物的的表面自由由能,減少少藥物細粒粒聚集等增增加藥物的的溶出。。例：超微粉粉技術應用用于六味地地黃丸和愈愈風寧心片片的制備工工藝中,由由于植物藥藥細粉的比比面積及細細胞破壁率率大大提高高,加快藥藥物的溶出出,與普普通粉碎技技術工藝比比較,六六味地黃丸丸和愈風寧寧心片的溶溶出度提高高了80%。采用低溫冷冷凝噴霧成成液工藝制制備丹那唑唑超微粉,由于藥藥物表面積積增大,與與傳統(tǒng)方方法緩慢冷冷卻聚集粉粉比較,藥藥物溶出出更快。2.2混合合改變混合的的工藝藥藥物與輔料料的混合方方法。藥物物在輔料中中分散面積積大則溶出出速度快,同樣的藥藥物輔料,混合方法法的不同則則會可能得得到不同的的溶出速度度。例：如將利利血平采用用遞加稀釋釋法和將地地高辛和氫氫化可的松松與20倍倍量的乳乳糖混合后后球磨機研研磨均取得得了較好的的效果。2.3制粒粒濕法制粒前前將輔料加加入到原料料中制粒(內(nèi)加法),制粒粒后將輔料料加入到干干顆粒中混混合(外加加法),以及將部部分輔料加加入到原料料中制粒部部分輔料加加入到干顆顆粒中混合合(內(nèi)外加加法)。。例：幾種淀淀粉加入方方法對磺胺胺嘧啶片的的崩解溶出出的影響,證明崩解解溶出性能能:外加法法>內(nèi)加加法>內(nèi)內(nèi)外加法。。藥物的顆粒粒度對于藥藥物的質(zhì)量量有著直接接的影響,顆粒度對對藥物的溶溶出性能起起決定作用用。顆粒的的粒度、均均勻度、流流動性影響響了片劑的的硬度、重重量差異和和含量均勻勻度。顆顆粒的粒度度愈小,壓壓出片的硬硬度愈大,而均勻度度、流動性性好的顆粒粒,才能保保證重量差差異小,藥藥物含量分分布均勻,顆粒的第第二次崩解解好,從而而改善藥物物的溶出性性能。采用一步制制粒法、濕濕法混合制制粒則可將將混合、制制軟材、分分粒與滾圓圓制粒一次次完成,制制得的顆粒粒大小均勻勻、外觀園園整,流動動性好,干干燥后可得得近似球形形的細小顆顆粒,這種種顆粒制得得的片劑往往往片面光光潔細膩,藥物溶出出比較均勻勻,。采用搖擺式式制粒機的的工藝由于于滾軸往復復搓、拌軟軟材,擠壓壓出顆粒,尤其是兩兩側(cè)的長條條,制成的的顆粒硬度度較大,崩崩解度、釋釋放度、二二次崩解均均成問題。。2.4壓片制得的顆粒粒壓片時應應著重于壓壓力、片重重、硬度等等的調(diào)節(jié),壓力的大大小可改變變片子的密密度,使片片劑的比表表面積、孔孔隙率和孔孔道率發(fā)生生變化,從從而影響藥藥物的釋放放。一般情情況下,壓壓力越大,片劑比表表面積、孔孔隙率及孔孔徑減小,水分子進進入片劑內(nèi)內(nèi)部的速度度變慢,崩崩解時間延延長。但比比表面積并并不總是隨隨著壓力的的增大而減減小。一些些藥物片劑劑存在一個個表面積最最大時的壓壓力(臨界界壓力),在此壓壓力之前加加壓,主要要趨勢是顆顆?；蚪Y晶晶的破碎,所以壓力力越大,片片劑比表面面積越大,吸水速率率快,一次次崩解快,因而在壓壓片時應著著重于壓力力調(diào)整在適適宜的度上上,以尋求求最快的崩崩解。2.5采用固體分分散技術固體分散技技術是將難難溶性藥物物以分子、、膠體或很很細的結晶晶等在室溫溫時分布在在載體中制制成分散體體。常見的工藝藝方法有：：熔融法、、溶劑法、、溶劑-熔熔融法、溶溶劑-噴霧霧（冷凍））法和研磨磨法，不同同藥物采用用何種固體體分散技術術，主要取取決于藥物物性質(zhì)和載載體材料的的結構、性性質(zhì)、熔融融點和溶解解性能等。。常用的輔料料有：聚乙乙二醇類（（PEG4000、、6000）、聚維維酮類（PVP）、、表面活性性劑類（泊泊洛沙姆188）、、有機酸類類、糖類與與醇類。固體分散技技術適用于于小劑量藥藥物、難溶溶性藥物和和緩控釋藥藥物。原理分散化使藥藥物在分散散物中以分分子、膠體體或極細粒粒子狀態(tài)存存在,一旦旦將分散物物置于溶出出介質(zhì)中,載體快速速溶解后,將具有很很大表面積積的藥物釋釋放出來而而增加藥物物溶出。為促進溶出出而制備固固體分散物物時,其載載體均采用用水溶性載載體。在用用熔融法或或溶劑法制制備固體分分散物時,藥物受加加工條件的的影響而可可能發(fā)生晶晶型轉(zhuǎn)變,使由穩(wěn)定定型變?yōu)閬唩喎€(wěn)定型,或由結晶晶變?yōu)闊o定定型,促使使藥物的溶溶解度增大大。如經(jīng)X-線衍射射及紅外分分析證明,甲氟噻嗪嗪與PVP的共沉沉淀物中有有無定形者者存在;在在制備固體體分散物時時,藥物與與載體可能能發(fā)生相互互作用,生生成復合物物等,如撲撲熱息痛的的溶解度因因加入PVP而增增大,其原原因與生成成復合物有有關。粉狀溶液是是指一種微微溶性藥物物在高沸點點,無毒毒性,且且能與水相相混溶的溶溶劑(如PEG400)中中溶解后,黏附于于象硅膠一一類能提供供很大表面面積的惰性性載體上,藥物處處于分子狀狀態(tài)的固體體粉末3測定方方法的選擇擇藥物的溶出出是其吸收收的限制過過程。很多多藥物的片片劑體外溶溶出與吸收收有相關性性,因此溶溶出度測定定可作為反反映或模擬擬體內(nèi)吸收收情況的試試驗方法,選擇合適適的測定方方法可對片片劑進行控控制或評定定其質(zhì)量。3.1溶出出條條件件的的選選擇擇選擇擇合合適適的的溶溶出出條條件件,可可以以客客觀觀地地反反映映制制劑劑的的溶溶出出情情況況,從從而而恰恰當當?shù)氐卦u評價價制制劑劑質(zhì)質(zhì)量量。。由由于于測測試試樣樣品品在在不不同同溶溶劑劑中中溶溶解解度度有有所所不不同同,應應對對規(guī)規(guī)定定的的溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)進進行行篩篩選選。。藥藥物物在在溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)中中有有一一定定的的溶溶解解度度,同同時時對對樣樣品品的的測測試試無無干干擾擾現(xiàn)現(xiàn)象象,取取樣樣后后,可可補補加加等等量量同同溫溫溶溶出出介介質(zhì)質(zhì)。。在在對對兩兩制制劑劑或或兩兩種種以以上上制制劑劑與與對對照照藥藥品品的的溶溶出出度度評評價價中中,取取樣樣的的時時間間選選擇擇很很重重要要,在在溶溶出出度度測測定定中中隨隨著著溶溶出出時時間間的的增增長長,溶溶出出差差異異逐逐漸漸減減小小,如如取取樣樣的的時時間間間間隔隔較較長長,有有時時會會出出現(xiàn)現(xiàn)難難以以區(qū)區(qū)分分溶溶出出差差異異的的情情況況,因因此此應應選選擇擇適適當當?shù)牡娜∪訕娱g間隔隔,才才能能較較全全面面的的比比較較溶溶出出情情況況。。不不同同轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速情情況況下下,溶溶出出結結果果會會有有所所不不同同,應應選選擇擇合合適適的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速,在在該該轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速速條條件件下下,溶溶出出度度結結果果無無影影響響。。3.2溶出出方方法法的的選選擇擇《中中國國藥藥典典》》2