藥物性肝病11課件

藥物性肝病

DrugInducedLiverDisease一、定義藥物性肝病(druginducedliverdisease，DILD)是指由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞損害?？梢园l(fā)生在原來沒有肝臟疾病的人群或以往就有肝臟疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生不同程度的肝細胞損害。二、概述肝臟是人體最重要的代謝器官,是萬物分解代謝的場所，特別是當藥物經(jīng)消化道門靜脈時，對肝臟的影響最為嚴重。很多臨床常用藥物如抗生素、解熱鎮(zhèn)痛類、抗結(jié)核藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)用藥、激素類藥物、抗腫瘤藥物等等，一旦用藥過大或用藥時間過長，就會對肝臟造成蓄積中毒。尤其是不合理的聯(lián)合用藥，對肝臟的毒性就會更大。三、肝臟對藥物的代謝肝細胞對有潛在毒性的藥物及其代謝產(chǎn)物的代謝作用分為第I相反應(yīng)和第II相反應(yīng)。第I相反應(yīng)也稱為藥物降解，與微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)密切相關(guān)，包括氧化、還原和水解反應(yīng)，這些反應(yīng)主要在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進行。肝細胞微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng),又稱依賴于細胞色素P450的單氧化酶系統(tǒng)(cytochromeP450-dependentmonooxygenasessystem),是一種多酶電子傳遞系統(tǒng)，是體內(nèi)重要的氧化-還原酶系，可以催化多種的內(nèi)源性物質(zhì)如脂肪酸、膽固醇、膽汁酸及類固醇激素和外源性物質(zhì)進入體內(nèi)的藥物代謝。第II相反應(yīng)又稱結(jié)合反應(yīng)。由于第II相反應(yīng)生成的某些產(chǎn)物水溶性差，需在特異酶的催化下分別與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子極性物質(zhì)結(jié)合，被結(jié)合分子因其分子中增加了某些極性集團，因而水溶性增加，或因甲基化、乙?；淖兞朔磻?yīng)性，最終被排出體外。四、發(fā)病機制藥物性肝病分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩種。前者主要是藥物的直接毒性作用所致。近年來，隨著對藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測更加嚴密等，臨床上比例下降。（一）、與細胞色素酶450系統(tǒng)相關(guān)的藥物性肝損害機制。(2)細胞色素酶450激活產(chǎn)生的親電子和自由基代謝物對細胞膜和其它細胞組分有化學毒性。(3)產(chǎn)生的中間代謝物與多種蛋質(zhì)結(jié)合后產(chǎn)生加合物抗體，或直接誘發(fā)DNA突變。藥物本身含有的及其經(jīng)過細胞色素酶450代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基和氧基等有害活性物質(zhì)，通過與還原性谷胱甘肽(GSH)結(jié)合而解毒，并不產(chǎn)生肝損傷。如多種原因可導致這些有毒活性物質(zhì)的產(chǎn)生超過了肝內(nèi)代償水平，即可發(fā)生中毒性肝細胞壞死。主要有害活性物質(zhì)的致病機制：（1）、親電子基藥物被細胞色素450氧化產(chǎn)生的親電子基與肝細胞的大分子蛋白質(zhì)巰基(半胱氨酸)部位共價結(jié)合。親電子物質(zhì)還可與分子共價結(jié)合，導致?lián)p傷，激活癌基因，可導致細胞的癌變這種機制是他莫昔芬及黃霉素致癌的原因。（2）、自由基藥物經(jīng)細胞色素450氧化還原所形成的不成對電子代謝物稱為自由基。這種代謝產(chǎn)物主要影響肝細胞內(nèi)的膜系統(tǒng),可以使肝細胞膜和細胞器膜的不飽和脂肪酸過氧化,改變膜的流動性與通透性,使膜的Ca2+--ATP酶失活,胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增高,破壞細胞骨架,激活磷脂酶,并使氨基酸功能基因受損,核酸轉(zhuǎn)化和突變,使肝細胞死亡。此外,其它代謝物產(chǎn)物也可與大分子結(jié)合而導致肝損害。如抗結(jié)核藥物異煙肼即在肝內(nèi)經(jīng)乙?；纸鉃楫悷熕岷鸵阴ｋ?后者與肝細胞的大分子發(fā)生共價結(jié)合而造成肝臟損害;異煙肼、利福平、對氨基水楊酸納在肝內(nèi)代謝時均需乙?；D(zhuǎn)移酶,代謝形成酰胺化合物,彼此可能存在酶的競爭,如對氨基水楊酸鈉可降低異煙肼乙?；俣?增加異煙肼的肝臟毒性;利福平是肝微粒體酶誘導劑,可增加其活性,加快異煙肼代謝,增加異煙肼的毒性.總之,無論是親電子基、自由基或氧自由基,其肝毒性作用的最終通道均是破壞膜的完整性和膜的Ca2+--ATP酶系,使細胞內(nèi)外環(huán)境Ca2+穩(wěn)定狀態(tài)遭破壞,最終導致肝細胞死亡。（二）、藥物性肝損害的免疫發(fā)病機制當前最盛行的是半抗原學說,其內(nèi)容是藥物或者更多的時候是藥物的活性代謝產(chǎn)物,結(jié)合內(nèi)源性蛋白質(zhì)形成免疫結(jié)合物從而引起細胞或抗體介導的病理反應(yīng)。另一個是結(jié)合這一學說,大部分人能耐受免疫介導的藥物性肝病。當機體的耐受機制被破壞時,這些反應(yīng)就發(fā)生。以下幾點支持藥物免疫反應(yīng)可致肝病:(1)服藥開始后5~90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙;(2)首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸;(3)發(fā)病初期血嗜酸性粒細胞升高(達6%上);(4）藥物敏感試驗為陽性,血清中有自身抗體（三）藥物性膽汁淤積的機制藥物所致的淤膽主要在肝細胞水平的膽汁流障礙。近年研究發(fā)現(xiàn),藥物影響膽汁分泌主要在以下環(huán)節(jié):干擾膽汁酸的攝取,干擾膽汁酸的肝內(nèi)轉(zhuǎn)運,干擾毛細膽管的膽汁分泌,干擾毛細膽管的骨架結(jié)構(gòu)。（四）、人體對藥物反應(yīng)的個體差異1、個體對藥物的反應(yīng)受多種獲得性因素的影響年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)(低蛋白飲食降低細胞色素450的活性和數(shù)量,而高蛋白飲食增加450系統(tǒng)的活性)。懷孕、慢性酒精濫用、內(nèi)分泌功能(甲狀腺功能亢進能增加幾種藥物的代謝,而甲狀腺功能減退可抵制之)、個體自身合并的肝臟疾病或肝外疾病等。女性對藥物敏感性高于男性,藥物性肝病女性多見。2.450酶的基因的遺傳變異在藥物性肝病中起重要作用450酶基因不僅表現(xiàn)在分類上的家族、亞家族和個體酶的多樣性,藥物代謝450酶基因的遺傳多態(tài)性具有明顯的種族和地域差異。五、臨床表現(xiàn)1.用藥1－4周出現(xiàn)肝細胞損害和（或）膽汁淤積表現(xiàn)：如乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、黃疸等。發(fā)病初期可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。2.肝外表現(xiàn)：部分患者可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、皮損、腎炎或其他臟器受損癥狀。3.體征黃疸見于膽汁淤積機干細胞受損明顯者。常有肝臟腫大及壓痛；七、診斷長期以來，藥物性肝損害不能明確被區(qū)分，經(jīng)常漏診、誤診。診斷標準：1993年改良的Danan評分表，1997年Maria等在《Hepatol