《難治性甲減診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)報(bào)告》完整版

《難治性甲減診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)報(bào)告》完整版經(jīng)常遇到部分甲狀腺功能減退癥患者，他們對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的甲狀腺激素替代顯示難治性，并且可能需要超出常規(guī)的高劑量左旋甲狀腺素。除患者依從性差的臨床情況、或者存在賦形劑誘導(dǎo)的疾病惡化（萩質(zhì)/乳糜瀉）的可能性之外，其余的治療失敗原因可能是由于藥物吸收障礙。管理這些異常甲狀腺激素需求的患者，常用方法是提高左旋甲狀腺素劑量，直至達(dá)到目標(biāo)TSH水平。這種方法可能增加長(zhǎng)期暴露于超治療劑量的左旋甲狀腺素的風(fēng)險(xiǎn)，這增加了不良后果的可能性。左旋甲狀腺素的反復(fù)調(diào)整也會(huì)增加治療費(fèi)用，因?yàn)樾枰l繁就診和實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)確定和維持所需劑量。臨床醫(yī)生應(yīng)采取系統(tǒng)的方法，來(lái)管理他們懷疑患有難治性甲狀腺功能減退癥患者。這些方法包括，在向上滴定傳統(tǒng)的左旋甲狀腺素治療劑量之前，搜索和調(diào)整可能影響左旋甲狀腺素吸收的隱匿醫(yī)學(xué)病癥和/或其他因素。根據(jù)潛在的病理學(xué)，可以考慮的另一種方法是嘗試左旋甲狀腺素的替代制劑，其不易受與賦形劑相關(guān)的不耐受問(wèn)題、或者某些情況下吸收不良的影響。通過(guò)細(xì)致的患者檢查早期發(fā)現(xiàn)這些因素，可以避免不必要的甲狀腺藥物調(diào)整及其對(duì)患者和臨床醫(yī)生的影響。第一部分

難治性甲減的表現(xiàn)和因素簡(jiǎn)介原發(fā)性甲減患者，當(dāng)左旋甲狀腺素的劑量增加超過(guò)1.9|jg/kg/d，仍存在甲狀腺功能減退癥的生化或臨床證據(jù)（在劑量持續(xù)增加間隔6周后，TSH水平高于目標(biāo)上限,通常為4.5mU/L],和/或未能解決的的臨床證據(jù)時(shí)，原發(fā)性甲減被認(rèn)為是口服甲狀腺素難治性的。甲狀腺素劑量的進(jìn)一步增加可能并不總是最合適的調(diào)整措施，因?yàn)槌委焺┝颗c心血管和其他副作用有關(guān)。當(dāng)遇到這種需要意外高劑量甲狀腺素的病例時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)確認(rèn)依從性、并尋找吸收降低或甲狀腺素需求增加的原因（表1）。該共識(shí)文件提供了關(guān)于難治性甲狀腺功能減退癥的原因的當(dāng)前思考以及對(duì)其診斷和管理的建議。表1甲狀腺功能減退癥難治性的可能原因生物利用度降低藥物治療的依從性差或耐受性差由于患者相關(guān)因素或行為導(dǎo)致的消化不良質(zhì)子泵抑制劑治療胃幽門(mén)螺桿菌感染腸道L-T4吸收不良腸腔因素（例如食物，咖啡和藥物）腸壁因素（例如，短腸綜合癥,乳糖不耐癥，數(shù)質(zhì)腸病，炎癥性腸病,浸潤(rùn)性腸病，賈第蟲(chóng)感染）對(duì)左旋甲狀腺素的需求增加體重增加妊娠甲狀腺素代謝增加其他可能改變血清TSH水平的因素Addison病下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)改變TSH嗜異性抗體藥物存儲(chǔ)不適當(dāng)曰難治性甲減逐漸在世界范圍內(nèi)被認(rèn)可。盡管其流行程度尚未準(zhǔn)確記錄，但非最佳甲狀腺素治療（由THS水平超過(guò)或低于正常范圍所證實(shí)）是常見(jiàn)的（表2）。Vaisman在巴西的一項(xiàng)多中心研究中報(bào)告了支持這一發(fā)現(xiàn)的最新數(shù)據(jù),其中在進(jìn)行甲狀腺激素治療的2292名甲減患者中，有28%血清TSH水平仍升高。此前研究的結(jié)果與該發(fā)現(xiàn)一致，并提示在使用L-T4時(shí)，相當(dāng)大比例的患者可能無(wú)法達(dá)到其TSH目標(biāo)。由于L-T4是甲狀腺功能減退癥的一線治療藥物，也是美國(guó)使用最廣泛的藥物之一，2013年配藥量超過(guò)1.15億，因此需要對(duì)常出現(xiàn)的治療優(yōu)化不足的原因進(jìn)行重新審視。表2五項(xiàng)已發(fā)表的TSH檢測(cè)的研究結(jié)果aOptimalthjTOxinetherapy(%)Non-optimaltherapy(%)Ross[li]6832Parle[12]524SCanaris[13]6040HolloweH[14]6733X^isman[11]584?a甲狀腺素治療不足:18,27,18,15,28%;過(guò)量甲狀腺素治療:14,21,22,18,14%難治性甲狀腺功能減退癥■臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查難治性甲狀腺功能減退癥的診斷兼具藝術(shù)性和科學(xué)性。傳統(tǒng)的診斷工具，如實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（TSH,FT4,FT3等）可以指示甲狀腺功能障礙。然而，一些并不罕見(jiàn)的臨床情況是，診斷指標(biāo)依據(jù)當(dāng)前治療指南已經(jīng)處于所規(guī)定的期望參考范圍內(nèi)時(shí)，仍然可以發(fā)現(xiàn)甲減和甲亢的癥狀。（這種情況下）可以誘導(dǎo)醫(yī)源性甲亢的超治療劑量的左旋甲狀腺素，不應(yīng)該用作抑制甲狀腺功能減退癥狀的策略。在專(zhuān)家組的經(jīng)驗(yàn)中，這些患者可能會(huì)在意外高劑量的左旋甲狀腺素（＞1.9pg/kg/d）治療下，仍然出現(xiàn)甲減持續(xù)的情況，再被轉(zhuǎn)診給專(zhuān)科醫(yī)生進(jìn)行其他評(píng)估。TSH檢測(cè)根據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）的最新指南「TSH是替代治療充分性的最可靠標(biāo)志，參考范圍內(nèi)的值（0.4-40mIU/L）應(yīng)被視為治療目標(biāo)"（2014ATA甲減治療指南）。亞臨床甲減的特征通常是血清TSH水平高于參考上限，并且FT4正常。該定義僅適用于甲狀腺功能穩(wěn)定數(shù)周后、有正常的下丘腦-垂體-甲狀腺軸、并且沒(méi)有近期或持續(xù)的嚴(yán)重疾病的情況下。臨床甲減的特征通常是TSH升高（高于10mIU/L）和低于正常的FT4。在適當(dāng)?shù)呐R床背景下，血清FT4水平低于正常水平通?？纱_定甲狀腺功能減退癥的診斷，無(wú)論是原發(fā)性（血清TSH升高）還是中樞性（血清TSH正?；虻脱獕海?。檢測(cè)繼發(fā)性甲減（中樞性）穩(wěn)定治療的主要檢測(cè)方法是血清FT4評(píng)估。FT4也是近期起始抗甲狀腺藥物、或近期接受手術(shù)凝射性碘消融治療的甲亢患者（之前依據(jù)數(shù)周或數(shù)月的低TSH水平診斷）的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。FT3測(cè)試與T4的情況一樣，T3也與血清蛋白結(jié)合，主要是T4結(jié)合球蛋臼（TBG）,但程度低于T4。目前正在使用通過(guò)直接免疫測(cè)定法對(duì)T3濃度進(jìn)行測(cè)定。然而，F(xiàn)T3檢測(cè)在甲狀腺功能減退癥的診斷方面有一定的用途，因?yàn)橛捎赥SH升高對(duì)剩余功能性甲狀腺組織的過(guò)度刺激以及脫碘酶D2的上調(diào)，增加T4轉(zhuǎn)換為T(mén)3,因此，F(xiàn)T3值常常落在正常范圍內(nèi)。在沒(méi)有甲狀腺疾病的嚴(yán)重疾病患者中，F(xiàn)T3水平可能較低，因?yàn)門(mén)4至T3的外周轉(zhuǎn)化減少，甲狀腺激素失活增加。TSH與FT3值得注意的是，TSH是甲狀腺激素最敏感的靶基因。即使是促甲狀腺激素細(xì)胞（thyrotrophs）中甲狀腺激素含量的微小變化，也會(huì)影響血清TSH的合成及其分泌。Taylor等報(bào)道，在甲狀腺功能減退患者中，即使促甲狀腺激素細(xì)胞中T4（和T4衍生的T3）含量輕度增加，也會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能減退癥患者血清TSH顯著降低，但同樣輕度外周組織（肝臟，肌肉等）中增加，則不會(huì)引起靶基因的明顯變化。臨床上從理論上講，血清TSH降至正常水平（垂體性正常甲狀腺功能）仍可與一種或多種靶組織中的組織甲狀腺功能減退癥共存。殘留的甲減癥狀可能是某些外周組織激素水平不足的結(jié)果。在慢性情緒應(yīng)激或軀體應(yīng)激、慢性疾病、糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、瘦素抵抗、抑郁癥、慢性疲勞綜合征、纖維肌痛、經(jīng)前期綜合征（PMS）、節(jié)食或體重增加等情況下，TSH與T3的外周組織水平之間相關(guān)性更差。在這樣的條件下，顯示T3的組織水平下降顯著，但與血清T3下降不成比例。如雖然血清T3水平可能顯著下降30%，但仍可在所謂的“正常范圍”內(nèi)，但此時(shí)組織T3可能下降70%-80%導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞甲狀腺功能減退而血清TSH、FT4和FT3在正常水平。這可導(dǎo)致存在上述病癥的情況下，TSH不能很好的反應(yīng)外周甲狀腺水平。此外，TSH正常不應(yīng)該總是被認(rèn)為是甲功正常的可靠指標(biāo)，特別是已經(jīng)出現(xiàn)甲減癥狀的患者。年齡、妊娠和甲狀腺激素抗體的存在等幾種情況，可能使TSH值的解釋復(fù)雜化。盡管有這些限制，TSH仍然是80%以上患者甲狀腺功能評(píng)估的最佳方法。導(dǎo)致難治性甲狀腺功能減退癥的主要因素如果不使用超出常規(guī)劑量的大劑量甲狀腺素治療，就無(wú)法維持TSH在正常范圍的情況下，臨床醫(yī)生應(yīng)懷疑存在某些特殊的原因，導(dǎo)致超常規(guī)的甲狀腺激素的應(yīng)用。難治性甲狀腺功能減退癥的非病理原因1.依從性差報(bào)告的不良后果與左甲狀腺素產(chǎn)品相互替換相關(guān)，但通常與處方藥物的醫(yī)生無(wú)關(guān)。這種不良后果大多數(shù)僅導(dǎo)致輕微甲亢/甲減癥狀，和/或甲功結(jié)果意外偏出正常范圍。.治療胃腸道疾病的藥物因素/飲食因素左甲狀腺素片劑主要在空腸和回腸上段吸收。已證明的影響左旋甲狀腺素吸收和效力的幾種非病理因素包括：a.飲食（相對(duì)于膳食和飲料、包括咖啡攝入的時(shí)間）；b.使用某些營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑；c維生素（包括維生素D）;d.藥物如質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、組胺受體阻滯劑、消膽胺和動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物。對(duì)藥物中所含成分的敏感性、耐受性差，以及偶爾有不適當(dāng)存儲(chǔ)的片劑已被證明有助于左旋甲狀腺素吸收不良（表1）。在CONTROL監(jiān)視項(xiàng)目中，McMillan等人記錄了影響左旋甲狀腺素吸收和耐受性的因素的發(fā)生率。這些因素包括：a.存在合并癥,如胃食管反流?。?3.8%）,腸易激綜合征（IBS）（9.7%）,乳糖不耐癥（7.8%）,或使用處方藥和非處方藥治療這些疾?。?4%）。b近52%的患者報(bào)告使用膳食補(bǔ)充劑（最明顯的是鐵和鈣）。C.68%的患者報(bào)告攝入富含纖維，碘或大豆的食品和飲料。d.超過(guò)15%的患者報(bào)告所服用的藥物片劑中的已知成分可能導(dǎo)致過(guò)敏。.妊娠在妊娠期間體重發(fā)生顯著變化，因此需要考慮其他一些因素。亞歷山大等人前瞻性研究了20名接受甲減治療的孕婦。在妊娠早早期，左旋甲狀腺素的需求量即增加50%,在妊娠中期達(dá)到峰值，并且維持至分娩前。因此，甲減妊娠婦女的治療，為避免不良結(jié)局和治療不足,需要增加左甲狀腺素的劑量。對(duì)于疑似難治性甲減的育齡婦女，應(yīng)考慮妊娠可能并根據(jù)情況行妊娠測(cè)試。最新的ATA指南為T(mén)SH提供了妊娠不同階段特定的參考范圍：“妊娠期甲減治療必須考慮甲狀腺生理學(xué)不同階段特異性改變，以及甲狀腺疾病的病因。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)和體系應(yīng)建立自己的妊娠早、中、晚期TSH范圍;其廣義正常范圍如下:孕早期為0.1-2.5mIU/L,孕中期為0.2-3.0mIU/L,孕晚期為0.3-3.0mIU/L\難治性甲狀腺功能減退癥的病理原因.伴隨的胃腸疾病左甲狀腺素的吸收障礙，在以往可能被曲解，甚至與假性吸收障礙（pseudomalabsorption）相混淆，目前被廣泛認(rèn)為有很大比例的甲退患者存在這一問(wèn)題。左旋甲狀腺素的吸收受到許多胃腸（GI）道疾病的影響，包括：幽門(mén)螺桿菌感染、炎癥性腸?。↖BD）、乳糜瀉、乳糖不耐癥，萎縮性胃體炎（ABG）、胃旁路術(shù)、膽胰分流和胃輕癱等。任何這些病癥的存在都可能對(duì)左旋甲狀腺素的吸收及其劑量需求產(chǎn)生不利影響?？偟膩?lái)說(shuō)，這些廣泛存在的疾病是導(dǎo)致甲狀腺素需求增加的最重要原因。.體重的變化導(dǎo)致左甲狀腺素需求增加的一個(gè)重要因素是體重變化。田巴胖個(gè)體中左旋甲狀腺素的總?cè)談┝客ǔ］^高，但每kg體重的劑量往往稍低。在連續(xù)75例甲狀腺切除術(shù)后患者的病例系列中，報(bào)道了使TSH水平正常化所需的左甲狀腺素劑量（/kg）與體重之間的反比關(guān)系。在一項(xiàng)涉及100名甲狀腺切除術(shù)后患者的前瞻性研究中，左旋甲狀腺素（pg）的最佳劑量可以使用一個(gè)簡(jiǎn)單的公式預(yù)測(cè)：劑量二體重（kg）-年齡（年）+125。值得注意的是，瘦體重是衡量甲狀腺素需求的一個(gè)更好的標(biāo)準(zhǔn)，而不是體重。由于嚴(yán)重疾?。ɡ?，某些惡性腫瘤、艾滋病、營(yíng)養(yǎng)不良和減肥手術(shù)）導(dǎo)致的快速體重減輕也與口服左甲狀腺素穩(wěn)態(tài)有關(guān)。.T4轉(zhuǎn)換為T(mén)3障礙一些患者應(yīng)用左旋甲狀腺素治療不能有效控制甲減，而用干甲狀腺、或左甲狀腺素聯(lián)合合成的T3治療有效，有人提出脫碘酶D2（也稱(chēng)為2型脫碘酶,或5二脫碘酶）的遺傳變異可能有助于解釋這種情況。在2011年的一項(xiàng)研究中，Gullo等得出結(jié)論，雖然組織慢性暴露于異常T3/T4比例的長(zhǎng)期影響尚不清楚，但靶器官對(duì)甲狀腺激素整體反應(yīng)的敏感標(biāo)志物（即血清TSH）表明需要聯(lián)合T3/T4治療，這可能主要源于異常的垂體反應(yīng)。因此，一些患者可能需要比左甲狀腺素單藥治療更“生理”的治療。脫碘酶D2酶可將T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3,Kim和Bianco推測(cè)一些甲狀腺疾病患者的脫碘酶D2酶效率較低，而在研究中，這種改變發(fā)生在僅16%的“不良轉(zhuǎn)化者（FT3、FT4比例失調(diào)）"中，因此認(rèn)為，大多數(shù)甲狀腺功能減退患者沒(méi)有這個(gè)問(wèn)題，應(yīng)可在T4單一治療上達(dá)到所需的治療效果。而B(niǎo)owthorpe等認(rèn)為這些"不良吸收者”需要聯(lián)合T4和T3治療。然而，這種治療的獲益仍然存在爭(zhēng)議。難治性甲狀腺功能減退癥的少見(jiàn)原因其他難治性甲減的原因通常更難以識(shí)別。這些包括下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)障礙（如甲狀腺激素抵抗）和艾迪生病等。Benvenga等報(bào)道了囊性纖維化患者，因左旋甲狀腺素吸收不良引起的甲狀腺功能減退。囊性纖維化可并發(fā)淀粉樣變性，這可能對(duì)甲狀腺有直接影響。2009年，Morris討論了腎病綜合征是TSH水平升高的另一個(gè)潛在原因?；加凶陨砻庖咝约谞钕偌膊〉幕颊?，可能具有較高的對(duì)傳統(tǒng)甲狀腺激素替代治療產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。在最近的一項(xiàng)研究中，Yamamoto等人證實(shí)了187例自身免疫性甲狀腺疾病患者中存在一定比例(17.1%,32/187)的抗甲狀腺素抗體，而非自身免疫性甲狀腺疾病的患者中發(fā)生率僅為3.4%(2/58)。不明原因難治性甲狀腺功能減退Suzuki及其同事報(bào)告稱(chēng)，盡管進(jìn)行了廣泛的診斷檢查，但大約10-20%的患者未能確定原因，需要大于標(biāo)準(zhǔn)替代劑量的左甲狀腺素。這類(lèi)患者實(shí)際上一直存在。Benvenga和Centanni也報(bào)告了明顯特發(fā)性難治性甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率為10-20%。Hays在1968年發(fā)表的一篇論文中描述了“甲狀腺抗性"患者。在這項(xiàng)早期研究中，Hays同時(shí)給予患者口服的甲狀腺素-1251,以及靜脈注射甲狀腺素-1311后，從血清1251/1311比例中估計(jì)腸道吸收甲狀腺素。Hays發(fā)現(xiàn)了"甲狀腺抗性”為特征的四名患者，他們因?yàn)樵谂R床上出現(xiàn)需要或耐受異常高劑量的甲狀腺素被特別研究。所有私人都顯示正常的吸收百分比。Hays因此指出這些患者存在常用片劑難以溶解的可能性不大。然而，該研究確實(shí)表明，其他食品食品吸收不良的患者確實(shí)對(duì)甲狀腺素的吸收能力差。海斯進(jìn)一步指出，這一發(fā)現(xiàn)是否具有臨床意義還有待觀察。這些不明原因患者經(jīng)常通過(guò)胃腸外給予左甲狀腺素來(lái)治療。最近，還設(shè)想了改變腸道微生物群組成的可能作用。第二部分難治性甲減的影響、診斷和治療難治性甲減對(duì)機(jī)體的不利影晌如第一部分所述，原發(fā)性甲減患者當(dāng)甲狀腺激素（左甲狀腺素片）每日口服劑量已經(jīng)增加超過(guò)1.9ug/kg時(shí)，仍然存在甲減的生化或臨床證據(jù)（劑量持續(xù)6周后，TSH仍高于目標(biāo)水平上限，通常為4.5mU/L）時(shí)，和/或未解決的甲狀腺功能減退癥狀仍然存在，被認(rèn)為是口服甲狀腺素難治性。管理此類(lèi)患者的最常見(jiàn)方法是增加左甲狀腺素的劑量，或更改左甲狀腺素制劑，直至達(dá)到目標(biāo)TSH水平并使甲狀腺功能減退癥狀得到控制。然而，由于左甲狀腺素的治療指數(shù)（therapeuticindex）范圍狹小，個(gè)體劑量有時(shí)需多次進(jìn)行調(diào)整和糾錯(cuò)。這種情況有幾個(gè)不利影晌，包括：.對(duì)骨的影響臨床文獻(xiàn)中的證據(jù)表明，長(zhǎng)期暴露于超治療劑量的外源性甲狀腺激素的個(gè)體骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。根據(jù)Bauer等人的報(bào)告，除了年齡等其他因素外，骨折風(fēng)險(xiǎn)與TSH抑制］程度（TSH<0.1mU/Lvs.TSH0.1-0.5mU/L）有關(guān)。在最近的一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究中，對(duì)長(zhǎng)期左甲狀腺素治療的17,684例>18歲患者（平均年齡：60.3女性，61.8名男性）的骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了檢查，TSH被抑制而檢測(cè)不到（w0.03mU/L）的患者,相對(duì)于TSH水平在正常范圍的而言，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加了兩倍。最近，Abrahamsen及其同事發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)實(shí)世界患者中額部和其他骨質(zhì)疏松性骨折的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)與TSH降低累積持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)，而出現(xiàn)這種情況最可能是過(guò)度替代的結(jié)果。雖然人們普遍認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間的甲狀腺功能亢進(jìn)會(huì)影響骨質(zhì)密度（BMD）并且會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)期使用抑制量或非抑制量的左甲狀腺素是否會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)存在重大爭(zhēng)議。尚需要進(jìn)行全面、明確的研究，以確定抑制的或處于正常下限的TSH水平是否會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥和/或骨折的風(fēng)險(xiǎn),以及如補(bǔ)充T3是否對(duì)骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)有任何影響。TSH水平升高或生理性甲狀腺功能減退相關(guān)的大量其他健康風(fēng)險(xiǎn)（包括心臟病風(fēng)險(xiǎn)）評(píng)估的同時(shí),也應(yīng)在這些患者進(jìn)行類(lèi)似如前的評(píng)估。甲狀腺功能減退癥的一線治療決定了甲狀腺素給藥需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)并根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整，以防止持續(xù)的骨質(zhì)流失。.心血管和其他影響過(guò)量的甲狀腺激素與心血管疾病的增加有關(guān)，如心動(dòng)過(guò)速、左心室肥大和舒張功能障礙。這些人通常會(huì)感到不適，并且脈搏快。簡(jiǎn)單地降低左旋甲狀腺素的劑量通?？梢越鉀Q這個(gè)問(wèn)題。但是，某些易感個(gè)體中即使沒(méi)有過(guò)量的甲狀腺素給藥，心臟問(wèn)題也可能發(fā)展。如上所述，超治療劑量的左旋甲狀腺素的潛在后果是眾所周知的。因此，許多臨床醫(yī)生選擇以低劑量的左旋甲狀腺素起始，特別是那些可能存在缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)的患者，并緩慢調(diào)整直至達(dá)到理想劑量。一些患者長(zhǎng)期處于治療不足或最小劑量左旋甲狀腺素治療中，這引起了大量關(guān)注。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，這種方法存在缺陷。長(zhǎng)期服用亞治療劑量左旋甲狀腺素的患者不僅可能出現(xiàn)不受控制的甲狀腺功能減退癥的典型癥狀，還可能出現(xiàn)其他重要的生理影響。在最近的一項(xiàng)研究中zPiantanida等人證實(shí)了未控制的甲減與隱匿性高血壓(maskedhypertension,MH)風(fēng)險(xiǎn)增加之間的相關(guān)性，通過(guò)甲狀腺替代療法恢復(fù)甲狀腺功能正?？梢詭椭档蚆H患者的血壓和心血管風(fēng)險(xiǎn)。Gall。等人得到類(lèi)似的結(jié)果，在一項(xiàng)57名新診斷的甲狀腺功能減退癥患者檢測(cè)神經(jīng)肌肉癥狀的研究，與甲功正常的患者相比在，明顯甲狀腺功能減退癥的患者中神經(jīng)肌肉癥狀(肌痛、運(yùn)動(dòng)緩慢和疲倦)和血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平升高的患病率顯著增加(P<0.0001)。在開(kāi)始甲狀腺替代治療后，觀察到CPK的正?；疻正常神經(jīng)肌肉功能的恢復(fù)。作者得出結(jié)論，甲狀腺激素替代療法可能有助于逆轉(zhuǎn)身體表現(xiàn)的異常，而這些異?？赡軐?duì)患者的健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。.增加醫(yī)療資源的使用左甲狀腺素的劑量調(diào)整在臨床實(shí)踐中是常見(jiàn)的，但可能增加不必要地使用醫(yī)療資源和其他社會(huì)資源。在CONTROLHE中，對(duì)454例左旋甲狀腺素治療超過(guò)1年的患者進(jìn)行了回顧性研究Ernst等報(bào)告左甲狀腺素劑量或制劑變化的數(shù)量與患者治療成本增加之間存在顯著關(guān)系，包括藥物治療、實(shí)驗(yàn)室檢查、就診和其他醫(yī)療保健費(fèi)用（P<0.05）。這些劑量變化也與薪水損失和工作效率降低有關(guān)。在24個(gè)月期治療間，與未調(diào)整藥物的患者相比，左甲狀腺素劑量或制劑變化調(diào)整21次的患者，總資源利用增加2658美元。在24個(gè)月內(nèi)左甲狀腺素劑量變化調(diào)整23次的患者，其費(fèi)用是沒(méi)有劑量或制劑變化的患者的2.5倍（8220美元vs3166美元）。因此，作者描述，左甲狀腺素的劑量和制劑變化會(huì)增加甲狀腺功能減退癥的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)增加醫(yī)療成本和降低工作效率。.患者對(duì)治療的滿意度患者對(duì)治療的滿意度會(huì)因左甲狀腺素劑量和制劑的變化而受到影響。在CONTROLTS中，一項(xiàng)涉及300名服用左旋甲狀腺素超過(guò)1年的甲狀腺功能減退患者的調(diào)查顯示，過(guò)去12個(gè)月內(nèi)報(bào)告之2次左旋甲狀腺素劑量變化的患者，對(duì)甲狀腺功能減退治療的滿意度明顯低于未報(bào)告劑量變化的患者。這些調(diào)整劑量的患者患者更傾向于沒(méi)有感覺(jué)到其甲狀腺藥物使甲退癥狀得到控制，并且不太熱衷于繼續(xù)他們目前的藥物治療方案。對(duì)于經(jīng)歷左甲狀腺素劑量變化的患者，患者對(duì)治療的總體滿意度比沒(méi)有調(diào)整的患者低44%（P<0.001）。左甲狀腺素治療多次調(diào)整的患者也更可能對(duì)甲減治療不滿意,并且在過(guò)去一年中更有可能改變他們的主治醫(yī)師：+66.1%（P=0.054）。診斷和治療難治性甲狀腺功能減退癥關(guān)鍵原則當(dāng)甲狀腺激素替代劑量提高后，仍未能控制患者TSH水平和甲減癥狀時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)采用系統(tǒng)的方法收集信息、并確定有效的治療策略。我們建議采用以下八步方法，該方法已通過(guò)經(jīng)驗(yàn)性驗(yàn)證，應(yīng)被視為左甲狀腺素替代治療升級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)方法：.確認(rèn)診斷和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果根據(jù)實(shí)驗(yàn)室定義，臨床原發(fā)甲減表現(xiàn)為甲狀腺激素降低（FT4和FT3）以及TSH升高。TSH持續(xù)升高不足以確診-而檢測(cè)甲狀腺激素水平（FT4和FT3）應(yīng)是必不可少的。TSH顯著升高，但甲狀腺激素沒(méi)有降低或僅處于低限，提示存在其他診斷或解釋?zhuān)ɡ?，嗜異性抗體干擾TSH測(cè)量）。重要的是要記住TSH水平最好根據(jù)每位患者的臨床病史（家族史、用藥史、手術(shù)，或其他疾病等）進(jìn)行解釋。.詢問(wèn)依從性不良依從性是甲狀腺激素異常高劑量需求的最常見(jiàn)原因。如果以非評(píng)判性的方式詢問(wèn)，患者通常會(huì)承認(rèn)偶爾會(huì)忘記服藥。但通常難以確定"偶爾"所指代的實(shí)際發(fā)生頻率。如有必要，臨床醫(yī)生可以通過(guò)直接的患者報(bào)告、臨床印象或藥物補(bǔ)充頻率（取藥）來(lái)調(diào)查對(duì)治療的依從性。如果懷疑對(duì)口服治療的依從性差，則對(duì)左甲狀腺素吸收的監(jiān)督測(cè)試可能是有用的。.檢查患者的藥瓶和藥片患者報(bào)告的劑量有時(shí)可能與規(guī)定的劑量不同，也可能出現(xiàn)取藥錯(cuò)誤，導(dǎo)致瓶?jī)?nèi)的藥片與標(biāo)簽上報(bào)告的片劑不同。在難治性甲減癥患者中，專(zhuān)家組還建議檢查左甲狀腺素片劑是否適當(dāng)儲(chǔ)存（例如，如包裝說(shuō)明書(shū)中所述，防止光照、避免潮濕和極端溫度）。.回顧甲狀腺素的服用情況服用左甲狀腺素并且最有效方法是空腹服藥，并在此后30-60分鐘（優(yōu)選60分鐘）避免其他藥物或食物。如上所述，已經(jīng)顯示大量且越來(lái)越多的藥物、補(bǔ)充劑和食品可以改變攝入藥物的吸收量。在服用左甲狀腺素時(shí)或服藥前后攝入上述物質(zhì)可以顯著改變個(gè)體患者的劑量要求，尤其是在經(jīng)常出現(xiàn)這種情況時(shí)。.對(duì)左甲狀腺素吸收不良進(jìn)行分析GI吸收效率的個(gè)體間差異相當(dāng)大，依從性好的患者中，這種可變性在用體重或體表面積校正后是影響藥物需求的最重要因素。吸收不良綜合征的第一個(gè)跡象，通常是無(wú)癥狀且以前未確診，可能是在替代治療中出現(xiàn)意外高劑量的左甲狀腺素。當(dāng)出現(xiàn)每日服用左甲狀腺素劑量超過(guò)1.9mg/kg體重、且TSH水平持續(xù)升高和/或甲減癥狀未解決患者，應(yīng)進(jìn)行雨古，如果需要，應(yīng)進(jìn)行吸收不良的檢測(cè)。我們推薦使用診斷流程圖（見(jiàn)圖1）,根據(jù)甲狀腺素需求增加，可以幫助確定伴隨的胃腸道疾病的存在。通常，對(duì)這些疾病患者吸收不良的糾正可以使藥物吸收正?；?，或者至少改善有所改善。+如果測(cè)試結(jié)果陽(yáng)性，-如果測(cè)試結(jié)果陰性。EMA肌內(nèi)膜抗體。圖4老年SCH治療方案選擇.考慮轉(zhuǎn)換率或排泄量增加幾種藥物或臨床條件可以增加甲狀腺激素的轉(zhuǎn)換（代謝）或排泄，從而大大增加患者需求。藥物包括苯妥英、卡馬西平和利福平。許多激酶抑制劑，包括伊馬替尼和舒尼替尼，似乎通過(guò)可能的類(lèi)效應(yīng)影響甲狀腺素需求。此外，由于左旋甲狀腺素與可排泄白蛋白結(jié)合，排泄大量白蛋白的腎病綜合征患者的甲狀腺素需求量也會(huì)增加。如上所述，在正常妊娠期間，女性甲狀腺素需求增加，增加可能接近50%。.進(jìn)行甲狀腺素吸收試驗(yàn)雖然沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化，但是估計(jì)甲狀腺素吸收的臨床試驗(yàn)可能對(duì)某些具有甲狀腺激素意外高需求的患者有用。吸收試驗(yàn)包括給予單次的左甲狀腺素，通常在600-1OOOpg范圍內(nèi)，隨后監(jiān)測(cè)血清甲狀腺素水平隨時(shí)間的變化。吸收試驗(yàn)使用高劑量的左甲狀腺素，可以在左旋甲狀腺素假性吸收不良和實(shí)際吸收不良的鑒別診斷中發(fā)揮重要作用。因?yàn)樗皇菢?biāo)準(zhǔn)化的，并且不太可能與特定病因相關(guān)，所以不應(yīng)常規(guī)使用此吸收試驗(yàn)。&患者整體治療如果發(fā)現(xiàn)患者錯(cuò)誤或與取藥有關(guān)的原因，則糾正這些因素可以解決問(wèn)題。在某些情況下，通過(guò)增加thesizeofthetablet可能對(duì)依從性問(wèn)題有幫助。有文獻(xiàn)報(bào)告，作為持續(xù)不良依從者的最后的（非常規(guī)）手段，每周一次性給予甲狀腺激素可能成功。如果可能，去除干擾藥物（如PPI）或改變攝入模式也會(huì)有所幫助。在特定患者中，體重控制可以是朝著正確方向邁出的重要一步。這種個(gè)性化治療可以改善治療的總體成本。左甲狀腺素制劑替換可以考慮的另一種方法是，嘗試耐受性好或較少吸收不良影響的左甲狀腺素的替代制劑?，F(xiàn)在有兩種新的左甲狀腺素鈉制劑，一種軟膠囊和一種液體。最近在科學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道了這些左甲狀腺素替代制劑的功效和耐受性。特別是，Santaguida等人的研究已經(jīng)表明，大多數(shù)患有明確胃病的患者，可以以較少的劑量從傳統(tǒng)的片劑制劑改變?yōu)檐浤z左甲狀腺素制劑，并從中獲益。CONTROLSwitch是最近一項(xiàng)涉及內(nèi)分泌醫(yī)生治療的99名甲狀腺功能減退癥患者的回顧性研究，他們認(rèn)為將治療方法從傳統(tǒng)的左旋甲狀腺素片轉(zhuǎn)換為左旋甲狀腺素膠囊，可能在一些患者中會(huì)排除或減少對(duì)左旋甲狀腺素劑量或制劑變化的需求，同時(shí)改善甲狀腺功能減退癥狀控制。在該研究中，主要從通用左甲狀腺素片轉(zhuǎn)換為左甲狀腺素膠囊：劑量調(diào)整顯著減少；-55%(P<0.0001)。超過(guò)85%的患者在切換后劑量調(diào)整41次。甲狀腺功能減退癥狀控制顯著改善；+62%(P<0.0001)。在因功效原因而轉(zhuǎn)換的患者中(n=25),64%的患者癥狀控制得到改善。就液體制劑而言，F(xiàn)allahi等人研究了將使用左甲狀腺素片劑的152例患者轉(zhuǎn)為左甲狀腺素液體制劑的效果。不同于現(xiàn)有