2022冠心病合并痛風(fēng)患者降尿酸的藥物選擇(全文)

2022冠心病合并痛風(fēng)患者降尿酸的藥物選擇（全文）別嘌呤醇（allopurinol）是一種降低尿酸的藥物，可用于預(yù)防痛風(fēng)或有癥狀的高尿酸血癥，以及預(yù)防癌癥化療引起的高尿酸血癥，長期使用可減少痛風(fēng)急性發(fā)作的可能性。別嘌呤醇是一種降低黃嘌呤氧化酶抑制劑的藥物。別嘌呤醇目前不適用于無癥狀的高尿酸血癥患者或缺血性心臟病患者，除非他們也有痛風(fēng)。高血清尿酸濃度與不良心血管預(yù)后相關(guān)，一些觀察性研究表明降尿酸治療可降低心血管疾病的風(fēng)險[1-2]，而其他研究則沒有發(fā)現(xiàn)這樣的益處[3]。然而，在這些觀察性研究存在混雜和偏倚的風(fēng)險并且需要進行前瞻性隨機試驗[4]。以前的幾項小型介入性研究已經(jīng)報道了別嘌呤醇治療對心血管參數(shù)的益處，包括改善內(nèi)皮功能[5-9]，血流介導(dǎo)的擴張[10-11]，降低血壓[12-14]，改善左心室質(zhì)量[15-16]，改善頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度進和動脈僵硬。然而，其他研究報道別嘌呤醇治療對血壓[11]、左心室重量[17-18]、心肌灌注[19]、和血流介導(dǎo)的擴張沒有益處。一項臨床交叉研究將心絞痛患者隨機分配到每日600mg別嘌呤醇和安慰劑，發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇治療增加了運動時間，減少了胸痛。此外，一項對例隨機分配到別嘌呤醇或常規(guī)治療的急性冠狀動脈綜合癥患者進行的研究報告顯示，與常規(guī)治療組相比，別嘌呤醇組在2年隨訪后心絞痛減輕，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)標志物改善，心血管事件減少。別嘌呤醇可能對缺血性心臟病患者有益的機制假說包括其對減少黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的血管氧化應(yīng)激的作用，可能與其對降低血清尿酸濃度的作用無關(guān)。到目前為止，還沒有對缺血性心臟病患者進行別嘌呤醇治療的大型前瞻性隨機結(jié)果試驗。ALL-HEART試驗是一項多中心、隨機化、開放標簽、終點盲法的臨床試驗，入選了5937例年齡≥60歲的無痛風(fēng)病史的缺血性心臟病患者，隨機（1:1）分成兩組，接受口服別嘌呤醇（劑量最高達600mg/天）或常規(guī)治療。主要終點是非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的復(fù)合心血管終點。其中2853例接受了別嘌呤醇，2868例接受了常規(guī)治療。中位隨訪了4.8年。無證據(jù)顯示兩組的主要終點發(fā)生率方面存在顯著差異。別嘌呤醇組有314例（11.0%）、常規(guī)治療組有325例（11.3%）患者發(fā)生了主要終點事件（2.47/100人·年比2.37/100人·年；HR=1.04）。別嘌呤醇組有288例（10.1%）、常規(guī)治療組有303例（10.6%）患者死亡（死于各種原因；HR=1.02）。該研究提示，與常規(guī)治療相比，別嘌呤醇治療未能改善60歲以上無痛風(fēng)的缺血性心臟病患者的非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的復(fù)合心血管終點[20]。ALL-HEART研究是第一個在缺血性心臟病患者中進行的大型、前瞻性、隨機臨床試驗。在超過5000例患有缺血性心臟病但沒有痛風(fēng)的患者中，顯示別嘌呤醇對主要心血管結(jié)局沒有任何益處。這在主要的改良意向治療分析中顯示出來，并且在支持治療分析中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，盡管治療分析可能由于治療中止效果而有相當(dāng)大的偏差。與常規(guī)治療組相比，別嘌呤醇組的參與者沒有證據(jù)表明嚴重不良事件增加，兩組研究的死亡人數(shù)也相似。在別嘌呤醇組和常規(guī)治療組的參與者之間，癌癥事件沒有差異。除了研究第二年后別嘌呤醇組參與者報告的痛風(fēng)發(fā)病率較低外，這可能受到一些報告偏倚的影響，并且可能預(yù)期在高于平均痛風(fēng)風(fēng)險的人群中進行慢性降尿酸治療，沒有其他臨床或生活質(zhì)量益處別嘌呤醇在該研究中得到證實。由于別嘌呤醇對主要終點、心血管住院或生活質(zhì)量結(jié)果沒有顯著影響，因此該研究中別嘌呤醇的健康經(jīng)濟效益不可信。以前的較小的介入和觀察性研究探索了降尿酸治療對痛風(fēng)和各種心血管疾病患者心血管預(yù)后的影響，結(jié)果顯示出相互矛盾的結(jié)果，因此這種前瞻性隨機試驗在確定別嘌呤醇是否給有缺血性心臟病的病人提供益處有一定的指導(dǎo)價值。近年來，有兩項大型隨機試驗，即CARES試驗[非布司他（Febuxostat）或別嘌呤醇治療痛風(fēng)患者的北美心血管安全性試驗][21]和FAST試驗（非布司他與別嘌呤醇簡化試驗）[22]，報道了隨機分配到別嘌呤醇或更新的黃嘌呤氧化酶抑制劑---非布司他治療的痛風(fēng)患者的心血管預(yù)后。CARES試驗顯示，在痛風(fēng)和確診心血管疾病患者中，非布司他不劣于別嘌呤醇作為研究的主要終點（由心血管原因、心肌梗死、中風(fēng)或不穩(wěn)定型心絞痛引起的急性血運重建引起的死亡）。然而，非布司他治療不良心血管預(yù)后、全因死亡和心血管死亡的次要終點發(fā)生率顯著高于別嘌呤醇治療。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致監(jiān)管機構(gòu)發(fā)出警告，反對在已有心血管疾病的患者中使用非布司他。然而，相比之下，F(xiàn)AST試驗在研究隨訪和隨機治療的依從性方面有更好的保留，發(fā)現(xiàn)非布司他沒有增加心血管風(fēng)險，并且報道非布司他組的全因死亡率和心血管死亡率低于別嘌呤醇組。在CARES或FAST試驗中沒有安慰劑組或常規(guī)護理組，人們熱切期待ALL-HEART研究的結(jié)果，以幫助更好地理解CARES和FAST試驗的結(jié)果。ALL-HEART研究結(jié)果顯示，別嘌呤醇治療與常規(guī)治療對缺血性心臟病患者沒有區(qū)別，但在主要心血管結(jié)局方面沒有顯著差異。如果在ALL-HEART研究中使用了別嘌呤醇，那么理解非布司他是否會給出不同的結(jié)果將是有趣的。FREED試驗（非布司他腦和心血管事件預(yù)防研究）對日本1070例年齡≥65歲無癥狀高尿酸血癥和有腦，心血管或腎臟事件風(fēng)險的患者進行了非布司他治療與對照的隨機試驗，發(fā)現(xiàn)主要復(fù)合心腎終點在非布司他組中減少，但這是由腎功能不全進展減少而不是對其他心血管終點的影響所驅(qū)動的[23]。在日本的另一項試驗中，在483例無癥狀高尿酸血癥患者中，非布司他治療與非藥物性生活方式改變作為對照組，發(fā)現(xiàn)在2年的治療期間對頸動脈粥樣硬化（頸動脈內(nèi)膜中層厚度）的進展沒有影響[24]。目前，在心血管治療中仍