2022冠心病合并痛風(fēng)患者降尿酸的藥物選擇(全文)

2022冠心病合并痛風(fēng)患者降尿酸的藥物選擇（全文）別嘌呤醇（allopurinol）是一種降低尿酸的藥物，可用于預(yù)防痛風(fēng)或有癥狀的高尿酸血癥，以及預(yù)防癌癥化療引起的高尿酸血癥，長(zhǎng)期使用可減少痛風(fēng)急性發(fā)作的可能性。別嘌呤醇是一種降低黃嘌呤氧化酶抑制劑的藥物。別嘌呤醇目前不適用于無癥狀的高尿酸血癥患者或缺血性心臟病患者，除非他們也有痛風(fēng)。高血清尿酸濃度與不良心血管預(yù)后相關(guān)，一些觀察性研究表明降尿酸治療可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]，而其他研究則沒有發(fā)現(xiàn)這樣的益處[3]。然而，在這些觀察性研究存在混雜和偏倚的風(fēng)險(xiǎn)并且需要進(jìn)行前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)[4]。以前的幾項(xiàng)小型介入性研究已經(jīng)報(bào)道了別嘌呤醇治療對(duì)心血管參數(shù)的益處，包括改善內(nèi)皮功能[5-9]，血流介導(dǎo)的擴(kuò)張[10-11]，降低血壓[12-14]，改善左心室質(zhì)量[15-16]，改善頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度進(jìn)和動(dòng)脈僵硬。然而，其他研究報(bào)道別嘌呤醇治療對(duì)血壓[11]、左心室重量[17-18]、心肌灌注[19]、和血流介導(dǎo)的擴(kuò)張沒有益處。一項(xiàng)臨床交叉研究將心絞痛患者隨機(jī)分配到每日600mg別嘌呤醇和安慰劑，發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇治療增加了運(yùn)動(dòng)時(shí)間，減少了胸痛。此外，一項(xiàng)對(duì)例隨機(jī)分配到別嘌呤醇或常規(guī)治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合癥患者進(jìn)行的研究報(bào)告顯示，與常規(guī)治療組相比，別嘌呤醇組在2年隨訪后心絞痛減輕，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)標(biāo)志物改善，心血管事件減少。別嘌呤醇可能對(duì)缺血性心臟病患者有益的機(jī)制假說包括其對(duì)減少黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的血管氧化應(yīng)激的作用，可能與其對(duì)降低血清尿酸濃度的作用無關(guān)。到目前為止，還沒有對(duì)缺血性心臟病患者進(jìn)行別嘌呤醇治療的大型前瞻性隨機(jī)結(jié)果試驗(yàn)。ALL-HEART試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)化、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法的臨床試驗(yàn)，入選了5937例年齡≥60歲的無痛風(fēng)病史的缺血性心臟病患者，隨機(jī)（1:1）分成兩組，接受口服別嘌呤醇（劑量最高達(dá)600mg/天）或常規(guī)治療。主要終點(diǎn)是非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的復(fù)合心血管終點(diǎn)。其中2853例接受了別嘌呤醇，2868例接受了常規(guī)治療。中位隨訪了4.8年。無證據(jù)顯示兩組的主要終點(diǎn)發(fā)生率方面存在顯著差異。別嘌呤醇組有314例（11.0%）、常規(guī)治療組有325例（11.3%）患者發(fā)生了主要終點(diǎn)事件（2.47/100人·年比2.37/100人·年；HR=1.04）。別嘌呤醇組有288例（10.1%）、常規(guī)治療組有303例（10.6%）患者死亡（死于各種原因；HR=1.02）。該研究提示，與常規(guī)治療相比，別嘌呤醇治療未能改善60歲以上無痛風(fēng)的缺血性心臟病患者的非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的復(fù)合心血管終點(diǎn)[20]。ALL-HEART研究是第一個(gè)在缺血性心臟病患者中進(jìn)行的大型、前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在超過5000例患有缺血性心臟病但沒有痛風(fēng)的患者中，顯示別嘌呤醇對(duì)主要心血管結(jié)局沒有任何益處。這在主要的改良意向治療分析中顯示出來，并且在支持治療分析中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，盡管治療分析可能由于治療中止效果而有相當(dāng)大的偏差。與常規(guī)治療組相比，別嘌呤醇組的參與者沒有證據(jù)表明嚴(yán)重不良事件增加，兩組研究的死亡人數(shù)也相似。在別嘌呤醇組和常規(guī)治療組的參與者之間，癌癥事件沒有差異。除了研究第二年后別嘌呤醇組參與者報(bào)告的痛風(fēng)發(fā)病率較低外，這可能受到一些報(bào)告偏倚的影響，并且可能預(yù)期在高于平均痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的人群中進(jìn)行慢性降尿酸治療，沒有其他臨床或生活質(zhì)量益處別嘌呤醇在該研究中得到證實(shí)。由于別嘌呤醇對(duì)主要終點(diǎn)、心血管住院或生活質(zhì)量結(jié)果沒有顯著影響，因此該研究中別嘌呤醇的健康經(jīng)濟(jì)效益不可信。以前的較小的介入和觀察性研究探索了降尿酸治療對(duì)痛風(fēng)和各種心血管疾病患者心血管預(yù)后的影響，結(jié)果顯示出相互矛盾的結(jié)果，因此這種前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)在確定別嘌呤醇是否給有缺血性心臟病的病人提供益處有一定的指導(dǎo)價(jià)值。近年來，有兩項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)，即CARES試驗(yàn)[非布司他（Febuxostat）或別嘌呤醇治療痛風(fēng)患者的北美心血管安全性試驗(yàn)][21]和FAST試驗(yàn)（非布司他與別嘌呤醇簡(jiǎn)化試驗(yàn)）[22]，報(bào)道了隨機(jī)分配到別嘌呤醇或更新的黃嘌呤氧化酶抑制劑---非布司他治療的痛風(fēng)患者的心血管預(yù)后。CARES試驗(yàn)顯示，在痛風(fēng)和確診心血管疾病患者中，非布司他不劣于別嘌呤醇作為研究的主要終點(diǎn)（由心血管原因、心肌梗死、中風(fēng)或不穩(wěn)定型心絞痛引起的急性血運(yùn)重建引起的死亡）。然而，非布司他治療不良心血管預(yù)后、全因死亡和心血管死亡的次要終點(diǎn)發(fā)生率顯著高于別嘌呤醇治療。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)出警告，反對(duì)在已有心血管疾病的患者中使用非布司他。然而，相比之下，F(xiàn)AST試驗(yàn)在研究隨訪和隨機(jī)治療的依從性方面有更好的保留，發(fā)現(xiàn)非布司他沒有增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，并且報(bào)道非布司他組的全因死亡率和心血管死亡率低于別嘌呤醇組。在CARES或FAST試驗(yàn)中沒有安慰劑組或常規(guī)護(hù)理組，人們熱切期待ALL-HEART研究的結(jié)果，以幫助更好地理解CARES和FAST試驗(yàn)的結(jié)果。ALL-HEART研究結(jié)果顯示，別嘌呤醇治療與常規(guī)治療對(duì)缺血性心臟病患者沒有區(qū)別，但在主要心血管結(jié)局方面沒有顯著差異。如果在ALL-HEART研究中使用了別嘌呤醇，那么理解非布司他是否會(huì)給出不同的結(jié)果將是有趣的。FREED試驗(yàn)（非布司他腦和心血管事件預(yù)防研究）對(duì)日本1070例年齡≥65歲無癥狀高尿酸血癥和有腦，心血管或腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行了非布司他治療與對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)主要復(fù)合心腎終點(diǎn)在非布司他組中減少，但這是由腎功能不全進(jìn)展減少而不是對(duì)其他心血管終點(diǎn)的影響所驅(qū)動(dòng)的[23]。在日本的另一項(xiàng)試驗(yàn)中，在483例無癥狀高尿酸血癥患者中，非布司他治療與非藥物性生活方式改變作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)在2年的治療期間對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化（頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度）的進(jìn)展沒有影響[24]。目前，在心血管治療中仍