制藥用水的制備工藝及其質量控制課件

制藥用水的制備工藝及其質量控制

制藥用水概論原水預處理純化水的制備注射用水的制備制藥用水的貯存、分配和使用制藥用水系統(tǒng)的清洗與消毒1制藥用水的制備工藝及其質量控制制藥用水概論1一.制藥用水概論1.國內外藥典制藥用水分類2.國內外藥典制藥用水檢驗項目的比較3.《中國藥典》2010年版制藥用水標準指標的修訂情況4.《中國藥典》2010年版增訂附錄制藥用水內容摘要5.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》2011修訂版制藥用水內容摘錄及與98版的比較6.制藥用水的選用7.制藥用水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度2一.制藥用水概論1.國內外藥典制藥用水分類21.國內外藥典制藥用水分類

我國藥典的制藥用水分類飲用水：天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛(wèi)生標準》。純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含如何附加劑，其質量應符合純化水項下的規(guī)定。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應符合細菌內毒素試驗要求。其質量應符合注射用水項下的規(guī)定。滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。不含任何附加劑。其質量應符合滅菌注射用水項下的規(guī)定。31.國內外藥典制藥用水分類1.國內外藥典制藥用水分類國外藥典的制藥用水分類USP32：純化水、滅菌純化水、血液透析用水、純蒸汽、注射用水、滅菌注射用水、抑菌注射用水、滅菌沖洗用水、滅菌吸入水。BP2009/EP6.0：純化水(包括現(xiàn)場生產(chǎn)的純化水和裝在容器中的純化水)、注射用水(現(xiàn)場生產(chǎn))、滅菌注射用水、高純水。JPXV版：常水、純化水、滅菌純化水、注射用水(滅菌注射用水)。41.國內外藥典制藥用水分類2.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較國內外藥典純化水檢驗項目比較表52.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較國內外藥典純化水檢驗項目比2.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較國內外藥典注射用水檢驗項目比較表62.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較國內外藥典注射用水檢驗項目2.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較USP過去也使用常規(guī)檢驗控制，檢測pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨、二氧化碳、重金屬、易氧化物及總固體等，后來陸續(xù)取消了pH值、重金屬（美國飲用水標準中重金屬離子的限度遠比USP規(guī)定嚴格，制藥用水生產(chǎn)中也不會帶入重金屬）。USP24以后對就地生產(chǎn)使用的純化水與注射用水，刪去了所有檢測項目而代之以總有機碳與電導率。從英美藥典來看，凡就地生產(chǎn)使用的水，均側重于在線監(jiān)測，即控制總有機碳和電導率，BP/EP還控制微生物限度；凡貯存于容器中的水，則采取常規(guī)檢驗方法控制。日本藥局方多使用常規(guī)檢驗控制。中國藥典2010年版綜合國外藥典的情況，主要以英國藥典的模式為主，兼顧美國藥典的科學性和先進性，結合我國國情進行了增修訂。72.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較USP過去也使用常規(guī)檢驗控3.《中國藥典》2010年版制藥用水標準指標的修訂情況純化水和注射用水增訂了總有機碳指標,指標值均為不得過0.50mg/L。其中純化水可選做總有機碳和易氧化物其中的任一項，而注射用水無易氧化物項指標，必須測定總有機碳。增訂了電導率指標，純化水和注射用水同時以電導率指標代替了原來的氯化物、硫酸鹽、鈣鹽和二氧化碳四項指標(滅菌注射用水增訂電導率指標后仍保留該四項指標)。電導率的指標值分別為不得過5.1S/cm和2.1S/cm(25℃)[注]

。重金屬指標值由原不大于0.00003%修訂為不大于0.00001%。對注射用水和滅菌注射用水的pH檢查方法進行了修訂(在測定pH值時加入飽和氯化鉀溶液)。[注]電導率指標因溫度、測定步驟和pH值不同而有多組數(shù)據(jù)。滅菌注射用水導率指標值與注射用水相同。83.《中國藥典》2010年版制藥用水標準指標的修訂情況純化水4.《中國藥典》2010年版增訂附錄制藥用水內容摘要制藥用水的制備從系統(tǒng)設計、材質選擇、制備過程、貯存、分配和使用均應符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的要求。純化水應嚴格監(jiān)測各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，防止微生物污染，確保使用點的水質。注射用水必須在防止細菌內毒素產(chǎn)生的設計條件下生產(chǎn)、貯藏和分裝。為保證注射用水的質量，應減少原水中的細菌內毒素，監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并防止微生物的污染。注射用水的儲存方式和靜態(tài)儲存期限應經(jīng)過驗證確保水質符合質量要求，例如可以在80℃以上保溫或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下的狀態(tài)下存放。制水系統(tǒng)應經(jīng)過驗證，并建立日常監(jiān)控、監(jiān)測和報告制度，有完整的原始記錄備查。制藥用水系統(tǒng)應定期進行清洗與消毒，消毒可以采用熱處理或化學處理等方法。采用的消毒方法以及化學處理后消毒劑的去除應經(jīng)過驗證。94.《中國藥典》2010年版增訂附錄制藥用水內容摘要制藥用水5.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》2011修訂版

制藥用水內容摘錄

第九十六條

制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。第九十七條水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。第九十八條

純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。第一百條

應當對制藥用水及原水的水質進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。第一百零一條應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。105.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》2011修訂版

制藥用水5.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》2011修訂版

制藥用水內容與98版的比較

條文數(shù)目由原來的一條增加到現(xiàn)在的一節(jié)共6條。進一步明確了制藥用水質量應符合藥典標準及相關要求；原料應至少采用飲用水；應根據(jù)用途選用合適的制藥用水。更加強調制藥用水的設計、運行和在線監(jiān)控，明確了應對制藥用水及原水的水質進行定期監(jiān)測，增訂了制藥用水微生物污染警戒限度和糾偏限度的規(guī)定。更加突出熱貯存和循環(huán)貯存制藥用水的重要性。純化水部分參照了過去注射用水的貯存分配方式，如貯罐配備呼吸器、采用循環(huán)方式保存；而對注射用水的貯存分配方式則進一步提高了要求，取消了原80℃以上保溫和4℃以下保存的兩種方式，保溫循環(huán)的最低溫度也由原65℃提高至70℃。制藥用水系統(tǒng)的滅菌改稱消毒，更加切合現(xiàn)在的實際生產(chǎn)情況。115.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》2011修訂版

制藥用水6.制藥用水的選用（藥典附錄規(guī)定）

(1)藥材凈制時的漂洗用水；(2)制藥用具的初洗用水；(3)飲片的提取溶劑（除另有規(guī)定外）；(4)制備純化水的原料水。⑴配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水；⑵中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；⑶口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；⑷非滅菌制劑用器具的清洗用水；⑸制備注射用水的原料水。

(1)配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的清洗；(2)制備滅菌注射用水的原料水。純化水飲用水注射用水126.制藥用水的選用（藥典附錄規(guī)定）(1)藥材凈制時的漂洗用水7.制藥用水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度警戒限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控結果超過此限度時，表明系統(tǒng)有偏離正常運行條件的趨勢。警戒限度的含意是報警和提醒注意，通常尚不需采取糾正措施。糾偏限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控結果超過此限度時，表明系統(tǒng)已偏離了正常的運行條件。超過糾偏限度時需立即采取措施，使系統(tǒng)回到正常的運行狀態(tài)。歐美藥典均設立了制藥用水的警戒限度和糾偏限度的監(jiān)控措施，其目的是建立各種規(guī)程，以便當監(jiān)控結果顯示某種超標風險時，可實施這些規(guī)程，從而確保制藥用水系統(tǒng)始終在受控狀態(tài)下達標運行，生產(chǎn)出持續(xù)合格的制藥用水。它可被理解為制藥用水系統(tǒng)的“運行控制標準”，體現(xiàn)了動態(tài)管理的基本思想。137.制藥用水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度警戒限度是指微生物污染的7.制藥用水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度超出警戒限度和糾偏限度并不意味著整個工藝過程已危及產(chǎn)品質量，因為在設定警戒限度和糾偏限度時已經(jīng)考慮了產(chǎn)品的安全因素。而以藥典標準規(guī)定的限度作為警戒限度和糾偏限度，顯然是不合適的。不能認為既然水質監(jiān)控數(shù)據(jù)超標不影響產(chǎn)品出廠，因此就可以放任制藥用水系統(tǒng)在超過糾偏限度條件下運行，那不僅違背了設定限度的初衷，而且也從根本上違背了GMP的準則。警戒限度和糾偏限度一般應根據(jù)所積累的足夠多的數(shù)據(jù)，從對技術和產(chǎn)品的綜合考慮，建立在工藝和產(chǎn)品規(guī)格標準的范圍之內。不同的制水工藝、不同的產(chǎn)品劑型使用的制藥用水，制定的警戒限度和糾偏限度也可以有差異。最好應同時建立電導率、TOC、余氯、SDI等指標的警戒限度和糾偏限度，以便全面地控制整個制藥用水系統(tǒng)的運行情況。147.制藥用水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度超出警戒限度和糾偏限度并7.制藥用水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度設計參數(shù)：

設計者規(guī)定的參數(shù)的精度范圍。如電導率≯0.5μs/cm。正常操作參數(shù)：

生產(chǎn)者/操作者的實際正常運行參數(shù)。如電導率≯1.0μs/cm。最大可允許參數(shù)：

生產(chǎn)者/操作者最大可允許的參數(shù)。如電導率≯1.2μs/cm。設計參數(shù)正常操作參數(shù)最大可允許參數(shù)糾偏限度(ActionLimit)警戒限度(AlertLimit)157.制藥用水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度設計參數(shù)：設計參數(shù)正常操制藥用水的制備工藝及其質量控制

制藥用水概論原水預處理純化水的制備注射用水的制備制藥用水的貯存、分配和使用制藥用水系統(tǒng)的清洗與消毒16制藥用水的制備工藝及其質量控制制藥用水概論1一.制藥用水概論1.國內外藥典制藥用水分類2.國內外藥典制藥用水檢驗項目的比較3.《中國藥典》2010年版制藥用水標準指標的修訂情況4.《中國藥典》2010年版增訂附錄制藥用水內容摘要5.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》2011修訂版制藥用水內容摘錄及與98版的比較6.制藥用水的選用7.制藥用水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度17一.制藥用水概論1.國內外藥典制藥用水分類21.國內外藥典制藥用水分類

我國藥典的制藥用水分類飲用水：天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛(wèi)生標準》。純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含如何附加劑，其質量應符合純化水項下的規(guī)定。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應符合細菌內毒素試驗要求。其質量應符合注射用水項下的規(guī)定。滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。不含任何附加劑。其質量應符合滅菌注射用水項下的規(guī)定。181.國內外藥典制藥用水分類1.國內外藥典制藥用水分類國外藥典的制藥用水分類USP32：純化水、滅菌純化水、血液透析用水、純蒸汽、注射用水、滅菌注射用水、抑菌注射用水、滅菌沖洗用水、滅菌吸入水。BP2009/EP6.0：純化水(包括現(xiàn)場生產(chǎn)的純化水和裝在容器中的純化水)、注射用水(現(xiàn)場生產(chǎn))、滅菌注射用水、高純水。JPXV版：常水、純化水、滅菌純化水、注射用水(滅菌注射用水)。191.國內外藥典制藥用水分類2.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較國內外藥典純化水檢驗項目比較表202.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較國內外藥典純化水檢驗項目比2.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較國內外藥典注射用水檢驗項目比較表212.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較國內外藥典注射用水檢驗項目2.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較USP過去也使用常規(guī)檢驗控制，檢測pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨、二氧化碳、重金屬、易氧化物及總固體等，后來陸續(xù)取消了pH值、重金屬（美國飲用水標準中重金屬離子的限度遠比USP規(guī)定嚴格，制藥用水生產(chǎn)中也不會帶入重金屬）。USP24以后對就地生產(chǎn)使用的純化水與注射用水，刪去了所有檢測項目而代之以總有機碳與電導率。從英美藥典來看，凡就地生產(chǎn)使用的水，均側重于在線監(jiān)測，即控制總有機碳和電導率，BP/EP還控制微生物限度；凡貯存于容器中的水，則采取常規(guī)檢驗方法控制。日本藥局方多使用常規(guī)檢驗控制。中國藥典2010年版綜合國外藥典的情況，主要以英國藥典的模式為主，兼顧美國藥典的科學性和先進性，結合我國國情進行了增修訂。222.國內外藥典制藥用水檢驗項目比較USP過去也使用常規(guī)檢驗控3.《中國藥典》2010年版制藥用水標準指標的修訂情況純化水和注射用水增訂了總有機碳指標,指標值均為不得過0.50mg/L。其中純化水可選做總有機碳和易氧化物其中的任一項，而注射用水無易氧化物項指標，必須測定總有機碳。增訂了電導率指標，純化水和注射用水同時以電導率指標代替了原來的氯化物、硫酸鹽、鈣鹽和二氧化碳四項指標(滅菌注射用水增訂電導率指標后仍保留該四項指標)。電導率的指標值分別為不得過5.1S/cm和2.1S/cm(25℃)[注]

。重金屬指標值由原不大于0.00003%修訂為不大于0.00001%。對注射用水和滅菌注射用水的pH檢查方法進行了修訂(在測定pH值時加入飽和氯化鉀溶液)。[注]電導率指標因溫度、測定步驟和pH值不同而有多組數(shù)據(jù)。滅菌注射用水導率指標值與注射用水相同。233.《中國藥典》2010年版制藥用水標準指標的修訂情況純化水4.《中國藥典》2010年版增訂附錄制藥用水內容摘要制藥用水的制備從系統(tǒng)設計、材質選擇、制備過程、貯存、分配和使用均應符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的要求。純化水應嚴格監(jiān)測各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，防止微生物污染，確保使用點的水質。注射用水必須在防止細菌內毒素產(chǎn)生的設計條件下生產(chǎn)、貯藏和分裝。為保證注射用水的質量，應減少原水中的細菌內毒素，監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并防止微生物的污染。注射用水的儲存方式和靜態(tài)儲存期限應經(jīng)過驗證確保水質符合質量要求，例如可以在80℃以上保溫或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下的狀態(tài)下存放。制水系統(tǒng)應經(jīng)過驗證，并建立日常監(jiān)控、監(jiān)測和報告制度，有完整的原始記錄備查。制藥用水系統(tǒng)應定期進行清洗與消毒，消毒可以采用熱處理或化學處理等方法。采用的消毒方法以及化學處理后消毒劑的去除應經(jīng)過驗證。244.《中國藥典》2010年版增訂附錄制藥用水內容摘要制藥用水5.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》2011修訂版

制藥用水內容摘錄

第九十六條

制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。第九十七條水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。第九十八條

純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。第一百條

應當對制藥用水及原水的水質進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。第一百零一條應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。255.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》2011修訂版

制藥用水5.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》2011修訂版

制藥用水內容與98版的比較

條文數(shù)目由原來的一條增加到現(xiàn)在的一節(jié)共6條。進一步明確了制藥用水質量應符合藥典標準及相關要求；原料應至少采用飲用水；應根據(jù)用途選用合適的制藥用水。更加強調制藥用水的設計、運行和在線監(jiān)控，明確了應對制藥用水及原水的水質進行定期監(jiān)測，增訂了制藥用水微生物污染警戒限度和糾偏限度的規(guī)定。更加突出熱貯存和循環(huán)貯存制藥用水的重要性。純化水部分參照了過去注射用水的貯存分配方式，如貯罐配備呼吸器、采用循環(huán)方式保存；而對注射用水的貯存分配方式則進一步提高了要求，取消了原80℃以上保溫和4℃以下保存的兩種方式，保溫循環(huán)的最低溫度也由原65℃提高至70℃。制藥用水系統(tǒng)的滅菌改稱消毒，更加切合現(xiàn)在的實際生產(chǎn)情況。265.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》2011修訂版

制藥用水6.制藥用水的選用（藥典附錄規(guī)定）

(1)藥材凈制時的漂洗用水；(2)制藥用具的初洗用水；(3)飲片的提取溶劑（除另有規(guī)定外）；(4)制備純化水的原料水。⑴配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水；⑵中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；⑶口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；⑷非滅菌制劑用器具的清洗用水；⑸制備注射用水的原料水。

(1)配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的清洗；(2)制備滅菌注射用水的原料水。純化水飲用水注射用水276.制藥用水的選用（藥典附錄規(guī)定）(1)藥材凈制時的漂洗用水7.制藥用水系統(tǒng)的警戒限度和糾偏限度警戒限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控結果超過此限度時，表明系統(tǒng)有偏離正常運行條件的趨勢。警戒限度的含意是報警和提醒注意，通常尚不需采取