原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理培訓

產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量管理

劉代民2013年04月學習安排第一講關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量的話題第二講產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制第三講生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理第四講風險管理簡述及其應用第一講關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量的話題一、產(chǎn)品質(zhì)量的定義二、產(chǎn)品質(zhì)量的發(fā)展三、質(zhì)量管理的八項基本原則四、產(chǎn)品設計與產(chǎn)品質(zhì)量五、產(chǎn)品生命周期一、產(chǎn)品質(zhì)量的定義商品：符合預定用途，讓用戶安全、放心的使用。市場：產(chǎn)品品質(zhì)符合法規(guī)要求，品質(zhì)持續(xù)穩(wěn)定且受控。市場維護：產(chǎn)品的可追溯和可持續(xù)完善。GMP2010宗旨：最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。二、產(chǎn)品質(zhì)量的發(fā)展質(zhì)量檢驗階段：“質(zhì)量是檢測出來的”統(tǒng)計質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是生產(chǎn)出來的”全面質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是設計出來的”朱蘭（J.M.Juran）——螺旋模式核心：風險評價系統(tǒng)的引入，如“5W1H”三、質(zhì)量管理的八項基本原則以顧客為關(guān)注焦點——了解需求領導作用——統(tǒng)一目標，提供條件全員參與——核心過程方法——貫穿始終管理的系統(tǒng)方法——形成系統(tǒng)持續(xù)改進——螺旋上升基于事實的決策方法——以事實為依據(jù)與供方互利的關(guān)系——供應商的管理四、產(chǎn)品設計與產(chǎn)品質(zhì)量可持續(xù)模式市場目標改進機制市場反饋生產(chǎn)過程控制產(chǎn)品設計可持續(xù)模式五、產(chǎn)品生命周期生命周期（productlifecycle）,簡稱PLC

定義：一種產(chǎn)品從設計之初，包括原料采集、原料制備、產(chǎn)品制造和加工、包裝、運輸、分銷，消費者使用、信息反饋和產(chǎn)品持續(xù)改進等，直至產(chǎn)品退出市場等環(huán)節(jié)組成的整個過程的生命鏈。（見下圖α點為盈虧分界點。）五、產(chǎn)品生命周期（續(xù)）個人理解：從原料的原料到產(chǎn)品消亡。

“產(chǎn)品生命周期”中涉及的所有環(huán)節(jié)都有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。

第二講產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制一、工藝生命周期二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個問題三、雜質(zhì)研究與標準四、工藝驗證五、工藝改進一、工藝藝生命周周期一、工藝藝生命周周期（續(xù)續(xù)）法律法規(guī)規(guī)的要求求：已上市化化學藥品品變更研研究的技技術(shù)指導導原則（（一）變更是工工藝研究究的永恒恒主題一、工藝藝生命周周期（續(xù)續(xù)）工藝變更更的必然然性獲取目標標化合物物是制備備工藝研研究的首首要目標標，實現(xiàn)現(xiàn)工業(yè)化化生產(chǎn)是研研究的終終點目的的圍繞質(zhì)量量和成本本，不斷斷優(yōu)化工工藝路線線中試放大大研究，，保證工工業(yè)化生生產(chǎn)工藝藝的可行行、可控控和合理理通過對工工藝數(shù)據(jù)據(jù)的積累累和分析析，建立立產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的過過程控制制體系產(chǎn)品自身身要求的的提高和和變遷外部環(huán)境境要求的的不斷提提高一、工藝藝生命周周期（續(xù)續(xù)）工藝變更更的目的的保證產(chǎn)品品質(zhì)量:圍繞質(zhì)質(zhì)量，工工藝不斷斷優(yōu)化調(diào)調(diào)整。擴大再生生產(chǎn):設設備調(diào)整整，工藝藝條件變變化。商業(yè)利潤潤：降低低成本，，提高收收率，增增加利潤潤，提高高產(chǎn)品競競爭力。。國家政策策：環(huán)保保和勞保保。專利保護護：避免免專利侵侵權(quán)，申申報專利利保護工工藝路線線。一、工藝藝生命周周期（續(xù)續(xù)）工藝研究究是貫穿整整個產(chǎn)品品生命周周期，研研發(fā)人員員在產(chǎn)品品研發(fā)過過程中很很容易忽忽視產(chǎn)品品放大生產(chǎn)時與生產(chǎn)產(chǎn)管理各個環(huán)節(jié)的整整體關(guān)聯(lián)聯(lián)性。這里要要重點說說明的就就是：質(zhì)量源于于設計過程決定定質(zhì)量檢驗揭示示品質(zhì)二、工藝藝從小試試研發(fā)到到放大的的幾個問問題二、工藝藝從小試試研發(fā)到到放大的的幾個問問題（續(xù)續(xù)）溶劑雜質(zhì)譜溶劑殘留留晶型三、雜質(zhì)質(zhì)研究與與標準（一）雜雜質(zhì)的分分類有機雜質(zhì)質(zhì)：工藝藝引入，，降解產(chǎn)產(chǎn)物、已已知或未未知，揮揮發(fā)或不不揮發(fā)———通常常定義為為有關(guān)物物質(zhì)無機雜質(zhì)質(zhì)：反應應試劑、、配位體體、催化化劑、重重金屬、、一般性性氯化物物、硫酸酸鹽、磷磷酸鹽等等。殘留溶劑劑：一般般指有機機殘留，，而且是是分子量量較小的的。三、雜質(zhì)質(zhì)研究與與標準（（續(xù)）（二）雜雜質(zhì)的來來源化學結(jié)構(gòu)構(gòu)分類：：如甾體體、生物物堿、幾幾何異構(gòu)構(gòu)體、光光學異構(gòu)構(gòu)體和聚聚合物……工藝過程程：合成成中未反反應完全全的反應應物及試試劑、中中間體、、副產(chǎn)物物等降解產(chǎn)物物：已知知、未知知的反應物/試劑混混入：殘殘留金屬屬、有機機物等三、雜質(zhì)質(zhì)研究與與標準（（續(xù)）（三）雜雜質(zhì)就是是產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的影響物質(zhì)質(zhì)無關(guān)物質(zhì)質(zhì)-能能否確確認？有害物質(zhì)質(zhì)-能能否限限定？可控指標標的確認認——質(zhì)量量標準的的建立如：對對雜質(zhì)安安全性認認識及其其檢測方方法的靈靈敏程度度某些雜質(zhì)質(zhì)限度的的確定缺缺乏藥理理毒理數(shù)數(shù)據(jù)支持持？在這種情情況下，，如何能能讓質(zhì)控標準準保證產(chǎn)產(chǎn)品的有有效/安安全？三、雜質(zhì)質(zhì)研究與與標準（（續(xù)）（四）質(zhì)質(zhì)量標準準的建立立不是僅僅僅建立技技術(shù)指標標四、工藝藝改進（一）優(yōu)良的工工藝可行性－－采用申申報的工工藝路線線是否能能夠制備備出目標化合物物?？煽匦裕噩F(xiàn)性性要好，，要能保保證不同同批次之之間產(chǎn)品質(zhì)量的的一致性性，并符符合質(zhì)量量標準的的要求。合理性－－工業(yè)化化的可行行性，工工藝路線線對原材材料、設備、反反應條件件等的要要求；溶溶劑、試試劑選用用：優(yōu)選低毒性性;環(huán)境境保護和和勞動保保護;成成本核算算。四、工藝藝改進（（續(xù)）（二）工藝變更更研究存存在的主主要問題題1）提供的信信息不全全面起始原料料、關(guān)鍵鍵中間體體或試劑劑的內(nèi)控控標準2）沒有提供供或不全全面特別對于于一步成成鹽的工工藝變更更，由于于起始原原料對終終產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量影響響較大，，因此應應根據(jù)起起始原料料的制備備工藝路路線提供供其詳細細的內(nèi)控控標準，，以及變變更后原原料藥的的雜質(zhì)狀狀況、結(jié)結(jié)構(gòu)和含含量的信信息…四、工藝藝改進（（續(xù)）3）關(guān)注重點點的錯位位對原料藥藥的制備備工藝進進行了重重大的技技術(shù)革新新和技術(shù)術(shù)創(chuàng)造創(chuàng)創(chuàng)造，重重視收率率的提高高、成本本的降低低，忽視視對產(chǎn)品品的質(zhì)量量變化進進行研究究,對工工藝變更更研究重重視程度度不夠。4）研究工作作不全面面沒有根據(jù)據(jù)藥物的的規(guī)律進進行藥物物的質(zhì)量量研究，注重對變變更后原原料藥的的結(jié)構(gòu)和和含量進進行研究究，缺少少對起始始原料、、試劑進進行全面面的質(zhì)量量分析四、工藝藝改進（（續(xù)）4)工藝藝研究與與質(zhì)量研研究脫節(jié)節(jié)忽視藥物物研發(fā)和和生產(chǎn)的的系統(tǒng)性性和各環(huán)環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)聯(lián)性質(zhì)量源于于設計過程決定定質(zhì)量檢驗揭示示品質(zhì)四、工藝藝改進（（續(xù)）（三）總體思路路結(jié)構(gòu)不能能改變質(zhì)量不能能降低穩(wěn)定性不不能降低低五、工藝藝驗證第三講生生產(chǎn)產(chǎn)過程的的質(zhì)量管管理一、人、、機、物物、法、、環(huán)二、生產(chǎn)產(chǎn)管理人——機機構(gòu)與人人員組織機構(gòu)構(gòu)圖：與生產(chǎn)相相適應獨立的QA、QC：質(zhì)量保證證與質(zhì)量量控制確定的崗崗位職責責：知道要做做什么必要的上上崗前培培訓和繼繼續(xù)培訓訓：具備對應應技能人員職責責：不得遺漏漏、交叉叉應有說說明，每每個人職職責不應應過多。。關(guān)鍵人員員：企業(yè)、生生產(chǎn)管理理、質(zhì)量量管理負負責人，，QP。。（在職職）人的影響響因素：：人是最不不穩(wěn)定的的因素———培訓訓和監(jiān)督督是不可可避免的的。機——設設備URS———適應性（（如設計計、安裝裝、潤滑滑、清潔潔、消毒毒等），，驗證的的起點。。文件：管理文件件、操作作文件。。維護和維維修：預防性維維護計劃劃。使用和清清潔：按規(guī)定使使用（參參數(shù)范圍圍、標識識等），，按要求求清潔。。校準：一般指衡衡器、量量具、儀儀器儀表表等用于于記錄和和控制的的設備。。制藥用水水：設備因素素大于物物料因素素，適應性，，連續(xù)性性。設備的影影響因素素：硬件影響響——從從設計之之初至設設備更替替，保持持設備狀狀態(tài)是根根本。物——物物料與產(chǎn)產(chǎn)品物料管理理文件：：避免污染染、交叉叉污染、、混淆和和差錯。。原輔料：：合理驗收收和貯存存，確保保使用的的準確性性中間產(chǎn)品品和待包包裝產(chǎn)品品：準確標識識和合理理貯存包裝材料料：內(nèi)包材與與印刷包包裝材料料管理和和控制要要求等同同原輔料料成品：成品放行行前應待待驗與入入庫貯存存符合注注冊標準準要求特殊管理理的物料料和產(chǎn)品品：麻、精、、毒、放放、燃、、爆等其他：不合格的的物料、、中間產(chǎn)產(chǎn)品、待待包品、、成品等等的回收收和使用用。物料的影影響因素素：直接影響響因素———物料料的差錯錯是不可可逆的，，因此物物料和產(chǎn)產(chǎn)品的可可追溯性性是減少少損失的的唯一措措施。法——文文件化文件管理理：有法可依依的行動動指南。。質(zhì)量標準準：相適應性性。工藝規(guī)程程：以注冊批批準的工工藝為依依據(jù)。批生產(chǎn)記記錄：調(diào)查和追追溯的證證據(jù)。批包裝記記錄：調(diào)查和追追溯的證證據(jù)。操作規(guī)程程和記錄錄：規(guī)范化的的操作程程序和文文書。文件的影影響因素素：軟件影響響——記記錄是所所有文件件執(zhí)行的的唯一證證據(jù)，缺缺乏記錄錄的行動動被視為為沒有行行動。環(huán)——廠廠房與設設施大環(huán)境：：廠房選址址、設計計、布局局、改造造和維護護必須符符合藥品品生產(chǎn)要要求。核核心是能能夠最大大限度地地避免污污染、交交叉污染染、混淆淆和差錯錯。適當?shù)木S維護：各功能單單元布局局合理，，維修時時不影響響產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量。鼠蟲害的的防治：：應避免使使用藥物物、殺蟲蟲劑、煙煙熏劑等等。人員進出出控制：：防治未經(jīng)經(jīng)批準人人員的進進入。通通道應獨獨立潔凈度級級別：不同級別別10Pa，相相同級別別不同功功能間保保持適當當壓差梯梯度。產(chǎn)塵功能能間的管管理：相對負壓壓，防擴擴散，避避免交叉叉污染。。中控：生產(chǎn)區(qū)可可設，但但不應對對產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量有質(zhì)質(zhì)量風險險。輔助區(qū)的的管理：：休息室、、更衣間間、盥洗室不不得與生生產(chǎn)區(qū)倉倉儲區(qū)直接想通通。環(huán)境的影影響因素素：間接影響響因素———有針針對性的的設立在在線監(jiān)控控已成為為大勢所所趨，強強化驗證證狀態(tài)的的持續(xù)受受控理念念。二、生產(chǎn)產(chǎn)管理批的意義義生產(chǎn)狀態(tài)態(tài)標識與與清場生產(chǎn)前確確認生產(chǎn)記錄錄包裝記錄錄物料平衡衡二、生產(chǎn)產(chǎn)管理（續(xù)）生產(chǎn)管理理的重點點在什么么地方？？關(guān)鍵控制制點重要控制制的工藝藝參數(shù)易產(chǎn)生差差錯的工工藝過程程和崗位位生產(chǎn)管理理最終目目標是什什么？防污染、、防交叉叉污染、、防混淆淆、防差差錯持續(xù)穩(wěn)定定地生產(chǎn)產(chǎn)出符合合預定用用途和注注冊要求求的藥品品（產(chǎn)品品）第四講風風險險管理簡簡述及其其應用一、風險險管理簡簡述前瞻式———未雨雨綢繆回顧式———亡羊羊補牢二、風險險管理的的應用預判性糾偏性一、風險險管理簡簡述（一）風風險分析析風險識別別——將會會出現(xiàn)的的問題是是什么？？風險分析析——可能能性有多多大？風險評價價——問題題發(fā)生的的后果是是什么？？一、風險險管理簡簡述（續(xù)續(xù)）（二）風風險控制制風險是否否在可以以被接受受的水平平上？可以采取取什么樣樣的措施施來降低低、控制制或消除除風險？？在控制已已經(jīng)識別別的風險險時是否否會產(chǎn)生生新的風風險？一、風險險管理簡簡述（續(xù)續(xù)）（三）風險審核核：在風險管管理的最最后階段段，應對對風險管管理程序序的結(jié)果果進行審審核，包包括所采采取的措措施是否否有效，，必要時時是否需需進行確確認和驗驗證工作作。（四）風險溝通通：風險管理理的各個個階段應應與風險險所在部部門及相相關(guān)人員員進行信信息交換換，包括括對相關(guān)關(guān)人員的的培訓、、建立監(jiān)監(jiān)控措施施等。一、風險險管理簡簡述（續(xù)續(xù)）風險險管理的的主要流流程一、風險險管理簡簡述（續(xù)續(xù)）定量分析析與定性性分析（（SPD的評分分或定級級)嚴重程度度評估S（severity）：風險發(fā)生生結(jié)果的的嚴重程程度；發(fā)生可能能性評估估P（probability）：：風險發(fā)生生的可能能性；可檢測性性評估D（detection）：：風險發(fā)生生時能夠夠檢測的的程度；；嚴重程度度評估S（severity）：嚴重——10-8后果嚴嚴重—非常重重大的GMP違違規(guī)（嚴嚴重缺陷陷）—影響的的產(chǎn)品可可能對患患者造成成危害中等——5-7后后果嚴重重程度中中等—嚴重GMP違違規(guī)（主主要缺陷陷）—影影響的產(chǎn)產(chǎn)品可能能對患者者造成不不良影響響較小——1-4非非嚴重后后果—輕微GMP違違規(guī)（一一般或口口頭缺陷陷）—對產(chǎn)品品質(zhì)量影影響較小小，對患患者無不不良影響響發(fā)生可能能性評估估P（probability）：：高——10-8風險很很可能發(fā)發(fā)生中——7-5風風險可可能發(fā)生生低——4-2風風險不不太可能能發(fā)生較小——1 風險險發(fā)生的的可能性性極小可檢測性性評估D（detection）：：高——1通過控控制很可可能檢測出風險險或其影影響中——4-2通通過控制制可能檢檢測出風險或其其影響低——9-6通通過控控制不太太可能檢檢測出風風險或其其影響無——10無無適當?shù)牡臋z測控控制手段段一、風險險管理簡簡述（續(xù)續(xù)）定量分析析之風險險指數(shù)模模式RPN=S×P×D一、風險險管理簡簡述（續(xù)續(xù)）定性分析之矩陣模式式二、風險險評估的的應用（一）預預判性基于設計計之初和和首次驗驗證過程程中暴露露出的各各類情況況，以及及通過系系統(tǒng)分析析對已經(jīng)經(jīng)形成事事實的系系統(tǒng)給予予必要的的評價，，找出存存在的風風險漏洞洞，執(zhí)行行相應的的改進或或降低風風險措施施。舉例說明明：二、風險險評估的的應用（（續(xù)）（二）回回顧性通過對產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量的系統(tǒng)統(tǒng)回顧，，或者對對各類系系統(tǒng)驗證證狀態(tài)的的回顧性性驗證，，對發(fā)生生漂移和和產(chǎn)生的的偏差進進行系統(tǒng)統(tǒng)評價和和分析，，給予必必要的完完善和整整改措施施，使風風險減低低。舉例說明明：嚴重10-8 后果果嚴重—非常重重大的GMP違違規(guī)（嚴嚴重缺陷陷）—影響的的產(chǎn)品可可能對患患者造成成危害中等5-7后后果嚴嚴重程度度中等—嚴重GMP違違規(guī)（主主要缺陷陷）—影影響的產(chǎn)產(chǎn)品可能能對患者者造成不不良影響響較小1-4非非嚴重重后果—輕微GMP違違規(guī)（一一般或口口頭缺陷陷）—對產(chǎn)品品質(zhì)量影影響較小小，對患患者無不不良影響響FMEA流程圖圖FMECA流程程圖THEEND!thanks!9、靜夜四無無鄰，荒居居舊業(yè)貧。。。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、雨中黃葉葉樹，燈下下白頭人。。。04:46:2504:46:2504:4612/29/20224:46:25AM11、以我獨獨沈久，，愧君相相見頻。。。12月-2204:46:2504:46Dec-2229-Dec-2212、故人人江海海別，，幾度度隔山山川。。。04:46:2504:46:2504:46Thursday,December29,202213、乍見翻翻疑夢，，相悲各各問年。。。12月-2212月-2204:46:2504:46:25December29,202214、他鄉(xiāng)生生白發(fā)，，舊國見見青山。。。29十十二月20224:46:25上午午04:46:2512月-2215、比不不了得得就不不比，，得不不到的的就不不要。。。。十二月月224:46上上午午12月月-2204:46December29,202216、行動動出成成果，，工作作出財財富。。。2022/12/294:46:2504:46:2529December202217、做做前前，，能能夠夠環(huán)環(huán)視視四四周周；；做做時時，，你你只只能能或或者者最最好好沿沿著著以以腳腳為為起起點點的的射射線線向向前前。。。。4:46:25上上午午4:46上上午午04:46:2512月月-229、沒沒有有失失敗敗，，只只有有暫暫時時停停止止成成功功??！。。12月月-2212月月-22Thursday,December29,202210、很多多事情情努力力了未未必有有結(jié)果果，但但是不不努力力卻什什么改改變也也沒有有。。。04:46:2504:46:2504:4612/29/20224:46:25AM11、成功就是是日復一日日那一點點點小小努力力的積累。。。12月-2204:46:2504:46Dec-2229-Dec-2212、世間成成事，不不求其絕絕對圓滿滿，留一一份不足足，可得得無限完完美。。。04:46:2504:46:2504:46Thursday,December29,202213、不知香香積寺，，數(shù)里入入云峰。。。12月-2212月-2204:46:2504:46:25December29,202214、意志堅強強的人能把把世界放在在手中像泥泥塊一樣任任意揉捏。。29十二二月20224:46:25上上午04:46:2512月-2215、楚塞三三湘接，，荊門九九派通。。。。十二月224:46上午午12月-2204:46December29,202216、少年十十五二十十時，步步行奪得得胡馬騎騎。。2022/12/294:46:2504:46:2529December202217、空山新雨雨后，天氣氣晚來秋。。。4:46:26上上午4:46上