中空纖維器膜孔徑特征表征方法概述

中空纖維器膜孔徑特征表征方法概述葉成紅【期刊名稱】《《中國醫(yī)療器械信息》》【年(卷)，期】2019(025)017【總頁數(shù)】3頁(P29-31)【關(guān)鍵詞】中空纖維膜;孔徑;孔徑分布【作者】葉成紅【作者單位】國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心北京100081【正文語種】中文【中圖分類】R318.08血液凈化技術(shù)包括用于治療腎功能不全患者的血液透析、血液透析濾過、持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、血液/血漿灌流、血漿分離等，是臨床治療急慢性腎功能衰竭及相關(guān)疾病的主要手段。在該治療過程中，需對(duì)患者弓I出體外的血液進(jìn)行處理后部分或全部返回患者體內(nèi)，對(duì)血液的處理效果一定程度上決定了凈化的效果。對(duì)血液處理的產(chǎn)品絕大部分屬于中空纖維類產(chǎn)品，如中空纖維透析器、中空纖維血漿分離器等，其利用中空纖維膜的多孔結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)處理效果。以血液透析器產(chǎn)品為例，產(chǎn)品一般包括外殼、中空纖維膜、端帽等組件組成，纖維屬于透析器的核心部件，治療時(shí)，血液中的尿素、肌酐、尿酸等有毒物質(zhì)及體內(nèi)潴留過多的水分通過彌散、對(duì)流等方式擴(kuò)散至透析液側(cè)，同時(shí)人體需補(bǔ)充的相關(guān)離子從透析液中擴(kuò)散至血液側(cè)，進(jìn)而達(dá)到糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂的治療作用。由此可見，中空纖維膜的孔徑特性（如孔徑、孔徑分布、孔隙率等）在一定程度上決定了相關(guān)產(chǎn)品的性能。本文簡述了中空纖維膜孔徑的常見表征手段，以期對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的研制和質(zhì)量控制提供參考。血液凈化類中空纖維膜簡介膜制品在醫(yī)療器械的生產(chǎn)及使用中應(yīng)用廣泛，如輸液過濾膜、空氣過濾膜、反滲膜等。一般來說，可根據(jù)其孔徑大小可分為反滲膜（RO膜，vlnm）、透析膜（2~5nm）、超濾膜（UF,2~100nm）和微濾膜（MF,100nm~2頃）。對(duì)血液凈化類產(chǎn)品而言，其膜孔徑范圍一般在幾納米到幾十納米，涵蓋前述透析膜和超濾膜范圍。在此區(qū)間的膜表面不屬于常規(guī)肉眼可見的篩網(wǎng)狀，除表面孔狀結(jié)構(gòu)夕卜，內(nèi)部實(shí)際屬于彎曲通道，并且有一定深度?！ǔ潭壬夏た讖郊翱讖椒植嫉拇笮Q定了相關(guān)產(chǎn)品對(duì)目標(biāo)物質(zhì)清除或過濾的能力和效率，因此對(duì)膜孔徑特性的表征就非常重要。根據(jù)測量原理的不同，常用的表征方法可分為直接法和間接法。直接法直接法顧名思義指的是直接觀察膜的表面孔徑的方式，常用的方法有直接法包括顯微鏡觀察法、X射線小角度散射測量法等。2.1掃描電子顯微鏡（SEM）掃描電鏡是利用高能電子束在試樣上掃描，激發(fā)出各種物理信息。通過對(duì)這些信息的接收、放大和顯示成像，獲得測試試樣表面形貌的觀察。是介于透射電鏡和光學(xué)顯微鏡之間的一種微觀形貌觀察手段，可直接利用樣品表面材料的物質(zhì)性能進(jìn)行微觀成像。采用SEM獲得的孔徑常常低于其實(shí)際值，這是因?yàn)樵谥苽錁悠窌r(shí)需要在樣品表面噴上金屬涂層以增加其電導(dǎo)率，由于膜孔形狀一般不是圓柱形結(jié)構(gòu)，所以涂層容易降低其孔徑。同時(shí)，由于真空環(huán)境及電子束的使用也會(huì)對(duì)膜結(jié)構(gòu)造成破壞。2.2原子力顯微鏡（AFM）原子力顯微鏡主要是利用原子間距離減小到一定程度以后，原子間的作用力將迅速上升。因此，由顯微探針受力的大小就可以直接換算出樣品表面的高度，從而獲得樣品表面形貌的信息。由于能觀測非導(dǎo)電樣品，因此不需要對(duì)樣品進(jìn)行任何前處理即可進(jìn)行觀測，并且可以顯示材料表面更為清晰的三維結(jié)構(gòu)［1］。膜孔徑數(shù)據(jù)需要通過AFM測得不同點(diǎn)的數(shù)據(jù)，再根據(jù)特殊的軟件（比如IMAGEJ等）擬合而得。比如，Yamazaki等［2］采用AFM方法比較了三醋酸纖維素膜和其他膜的差異。Richard等［3］就采用AFM獲得不同類型的透析膜孔徑特征，并與采用截留分子量法獲得結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，在某些情況下，AFM法和采用截留分子量法獲得的結(jié)果相關(guān)性較好。除此之外，其他直接法還包括X射線散射法等［4］。一般來說，不同的方法獲得的孔徑特征不具有可比性。比如根據(jù)前述分析可知，通過SEM獲得的孔徑一般要小于AFM方法獲得的結(jié)果。間接法間接法是利用一些與孔徑有關(guān)的物理現(xiàn)象，通過實(shí)驗(yàn)測出各有關(guān)物理參數(shù)，并通過相關(guān)換算計(jì)算出孔的等效孔徑，這類方法主要有泡點(diǎn)法、分子量截留法、氣體吸附脫附法等。3.1泡點(diǎn)法泡點(diǎn)法是通過將膜充分潤濕，給膜的一側(cè)加以逐漸增大的氣體壓強(qiáng)，當(dāng)氣體壓強(qiáng)達(dá)到大于某孔徑內(nèi)浸潤液的表面張力產(chǎn)生的壓強(qiáng)時(shí)，該孔徑中的浸潤液將被氣體推出。隨著壓力的升高，被打通的膜孔孔徑由大到小，孔中的浸潤液被氣體推出，直至全部的孔被打開，達(dá)到與干膜相同的透過率。記錄壓力和流量，得到濕膜壓力-流量曲線，然后再測試出干膜的壓力-流量曲線，根據(jù)相關(guān)公式即可計(jì)算得到該膜樣品的孔徑及孔徑分布［5-8］。由于不同材料親疏水性和孔結(jié)構(gòu)存在差異，此方法對(duì)于同種材料孔徑調(diào)控具有指導(dǎo)意義，對(duì)于不同材料之間類比則需要重新計(jì)算接觸角和表面張力。3.2截留試驗(yàn)法該方法主要是利用含有不同溶質(zhì)的液體流過空心纖維膜后，通過空心纖維膜的濾過液中含有的具有最大分子空間體積的溶質(zhì)由空心纖維膜的孔徑所決定的特點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。一般將纖維膜在截留率R=90%時(shí)（即是僅有10%的溶質(zhì)物質(zhì)可通過空心纖維膜，90%的該溶質(zhì)物質(zhì)被空心纖維膜所截留，該數(shù)值可通過進(jìn)液端和出液端溶質(zhì)濃度進(jìn)行計(jì)算）對(duì)應(yīng)的分子量被稱為截留分子量（MolecularWeightCutO勤，MWCO），因此分子量截留法也被稱為MWCO法。通常使用具有不同分子量的水溶性聚合物的溶液進(jìn)行截留實(shí)驗(yàn)，獲得不同分子質(zhì)量相關(guān)物質(zhì)的截留率。其基本原理是，超濾膜對(duì)溶質(zhì)的截留率可由溶質(zhì)大小的對(duì)數(shù)正太累積分布函數(shù)表示［9］。即：其中，R代表膜對(duì)溶質(zhì)的截留率（%）,rs代表溶質(zhì)的斯托克斯半徑（m）；3代表截留率為50%時(shí)溶質(zhì)的幾何平均半徑；。g代表膜截留率為84.13%和50%時(shí)所對(duì)應(yīng)的半徑幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差。膜的截留率和溶質(zhì)直徑對(duì)數(shù)符合線性關(guān)系，其關(guān)系式為：如果忽略膜孔空間和流體阻力效應(yīng)對(duì)溶質(zhì)的影響，同時(shí)忽略溶液中大分子在壓力和剪切速率作用下的變形效應(yīng)后，有效平均孔半徑郵和幾何平均偏差oP分別看作等同于MS和。g,所以基于pP和。P,超濾膜的孔徑分布可表示為以下概率密度函數(shù)［10-13］。即：根據(jù)溶質(zhì)截留率與溶質(zhì)大小的對(duì)數(shù)呈正態(tài)累積分布函數(shù)關(guān)系，根據(jù)對(duì)數(shù)正態(tài)分布公式擬合得到空心纖維膜對(duì)應(yīng)的孔徑分布曲線。一般常用不同分子量的聚乙二醇或不同分子量的葡聚糖作為測試物質(zhì)［14-16］。該方法模擬了實(shí)際過濾情形，能相對(duì)真實(shí)地反應(yīng)膜的真實(shí)狀態(tài)。3.3其他除前述方法外，其他間接法還包括氣體吸附-脫附試驗(yàn)法、壓汞法、氣液平衡法等［17-20］。需要注意的是，不同方法有不同的應(yīng)用范圍和局限，需根據(jù)產(chǎn)品本身特點(diǎn)及測量精度要求選擇適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行研究。討論中空纖維膜屬于血液凈化類產(chǎn)品的核心部件，其膜的孔徑參數(shù)作為膜的最主要物理特征影響著相關(guān)產(chǎn)品的性能，生產(chǎn)企業(yè)僅通過產(chǎn)品清除或分離性能進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量控制不僅可靠性不佳，且成本較高，通過檢測其孔徑特征可以作為質(zhì)量控制的一種有益補(bǔ)充。直接法雖然可以直觀的判斷出膜的基本形態(tài)，但由于透析膜結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，其很難準(zhǔn)確地反映出膜在宏觀層面的特性。比如由于探針尺寸影響，透射電鏡法就不能連續(xù)測試膜孔徑，且由于測量結(jié)果為膜表面的孔徑，忽略了死孔曲折度等因素影響，不能準(zhǔn)確反映出膜的實(shí)際孔徑分布特征。間接法排除了測試條件的影響，可以充分的反映出膜的基本孔徑特征，但也要考慮不同方法的特點(diǎn)，比如泡點(diǎn)法雖然原理簡單，操作方便且對(duì)樣品無損傷，但測量范圍有限，同時(shí)，一定壓力會(huì)打開一定區(qū)間的活孔，但隨著壓力增加，在新孔打開的基礎(chǔ)上，原先已打開的開孔會(huì)因?yàn)閴翰钤黾樱瑲怏w通量增加。通過壓力的增加測量氣體流量的增量，并不能客觀地反映孔徑分布［5,21］。同時(shí)，由于不同方法的測量精度和準(zhǔn)確度各不相同，測試的影響因素也有所不同，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的測量方法，以獲得更為真實(shí)準(zhǔn)確的結(jié)果，更好地服務(wù)于產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)控制。參考文獻(xiàn)【相關(guān)文獻(xiàn)】DimitrisFStamatialis,CristinaRDias,MariaNorbertadePinho.Atomicforcemicroscopyofdenseandasymmetriccellulose-basedmembranes[J].JournalofMembraneScience.1999,160(2):235-242.YamazakiK,MatsudaM,YamamotoK,etal.Internalandsurfacestructurecharacterizationofcellulosetriacetatehollow-fiberdialysismembranes[J].JournalofMembraneScience,2011,368(1):34-40.W.RichardBowen,TeodoraA.Doneva.Atomicforcemicroscopycharacterizationofultrafiltrationmembranes:correspondencebetweensu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