侵襲性真菌感染的診治策略二

侵襲性真菌感染的診治策略復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科翁心華

侵襲性真菌感染（IFI）

系統(tǒng)真菌感染（SFI）系統(tǒng)真菌感染指穿透人體淺表組織侵犯正常情況下保持無(wú)菌狀態(tài)的人體深部組織的真菌感染

(Systemicmycosesaredefinedasinfectionthatinvadebeyondthesuperficialsurfacesintotissuesthatarenormallysterile.)ClinicalMicrobiologyReview,1997,Vol10,p477侵襲性真菌感染（IFI）

系統(tǒng)性真菌感染（SFI）

區(qū)別于淺表性真菌感染如：表皮、甲板、毛發(fā)、黏膜特點(diǎn)為深部真菌病內(nèi)臟感染：肺、肝、脾、腦、腎、組織全身播散：真菌敗血癥癥狀多嚴(yán)重、死亡率高達(dá)50～90%宿主因素臨床標(biāo)準(zhǔn)微生物標(biāo)準(zhǔn)InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupIFI定義的三個(gè)因素環(huán)境IFI致病因素和人體免疫力的平衡致病真菌宿主因素系統(tǒng)真菌感染的發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用ClinicalMicrobiologyReview,1997,Vol10,p477真菌流行病學(xué)真菌感染：一種日益嚴(yán)重的疾病近年來(lái)真菌感染病例顯著增長(zhǎng)高?；颊吣[瘤放化療大量廣譜抗生素應(yīng)用長(zhǎng)期重度中性粒細(xì)胞減少長(zhǎng)期皮質(zhì)激素的應(yīng)用干細(xì)胞移植實(shí)體臟器移植移植后免疫抑制劑的應(yīng)用艾滋病等免疫缺陷患者長(zhǎng)期保留插管、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、輸血、外科手術(shù)二、診斷技術(shù)提高三、高危環(huán)境19801997排名感染類(lèi)型死亡例數(shù)感染類(lèi)型死亡例數(shù)1呼吸器官的感染56966呼吸器官的感染871812敗血癥9438敗血癥223963腎/UTI8006免疫缺陷性疾病/艾滋病165244心臟2486腎/UTI134135肺結(jié)核2333心臟55776細(xì)菌性腦膜炎1402肝膽管疾病45967胃腸道疾病1377真菌病23708肝膽管疾病1277肺結(jié)核12599圍產(chǎn)期疾病1035胃腸道疾病105310真菌病828圍產(chǎn)期疾病820感染性疾病死亡人數(shù)

美國(guó)1980和1997McNeiletal.,CID2001美國(guó)全境共49家醫(yī)院（不同地域）進(jìn)行了3年多的觀測(cè)研究，血行感染常見(jiàn)病原菌以及相關(guān)的死亡率如下：231.4173綠色鏈球菌10261.4177沙雷菌屬9334.4542假單胞菌屬8284.5 557腸桿菌屬7275.4 662克雷白桿菌屬6245.7 700大腸桿菌5407.6934念珠菌屬43211.11,354腸球菌32515.71,928金黃色葡萄球菌22131.93,908凝固酶（-）的葡萄球菌1粗算死亡率(%)%分離的數(shù)量病原菌排序Edmondetal.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244念珠菌感染常見(jiàn)的院內(nèi)病病原體（7.5％)全部臨床分離離菌中排第5位血液感染第4位第4位常見(jiàn)的的ICU分離菌占全部院內(nèi)感感染真菌的80%死亡率55-70%ThomasF.Patterson,德克薩斯州大大學(xué)醫(yī)療中心心2005使ICU病人死亡危險(xiǎn)險(xiǎn)增加2.9倍。直接死于念珠珠菌血癥22-38%?？梢缘玫街委煰煹闹挥?5-40%。許多病人在死死亡前沒(méi)有接接受任何抗真真菌治療。念珠菌血癥的的病死率AntimicrobialAgents15.2000.83-90.曲霉感染：日日益嚴(yán)重的問(wèn)問(wèn)題真菌感染的發(fā)發(fā)病率顯著升升高－免疫抑制患患者的發(fā)病率率顯著升高－侵襲方式增增多曲霉是僅次于于念珠菌的常常見(jiàn)病原性真真菌－生前前診斷困難、、初期癥狀不不明顯－出現(xiàn)癥狀狀已是病程后后期，血培養(yǎng)養(yǎng)陽(yáng)性率低，，治療效果差差A(yù)ndnoleVT.JAntimicrobChemother1999:44:151-1621941例50個(gè)研究究中心

侵襲襲性曲霉菌死死亡率Linetal.ClinInfecDis.2001近年深部真菌菌變遷的特點(diǎn)點(diǎn)念珠菌血癥—白色念珠菌為為主呈下降趨趨勢(shì)非白念：近平滑念珠菌菌，光滑念珠珠菌和熱帶念念珠菌，克柔柔念珠菌上升升，占總數(shù)41%。隱球菌、曲菌菌的比例上升升，死亡率增增加.不同科室的病病人發(fā)生感染染的真菌不同同,在同一個(gè)個(gè)體內(nèi)可能發(fā)發(fā)生兩種或兩兩種以上的真真菌感染.產(chǎn)生對(duì)氟康唑唑、二性霉素素B的耐藥菌株,并有增加的的趨勢(shì)。系統(tǒng)性真菌病病診治難點(diǎn)(1)臨床和X現(xiàn)表現(xiàn)大多缺缺少特征性，，更無(wú)診斷特特異性。繼發(fā)發(fā)性真菌病往往往被其嚴(yán)重重基礎(chǔ)疾病或或治療藥物(免疫抑制劑、、激素)等所掩蓋與混混淆。繼發(fā)性真菌病病常呈雙重感感染或復(fù)合菌菌感染，常規(guī)規(guī)實(shí)驗(yàn)性檢查查很難揭示所所有致病微生生物，易導(dǎo)致致處理上的偏偏頗。系統(tǒng)性真菌病病診治難點(diǎn)(2)條件致病性真真菌常為體內(nèi)內(nèi)常居菌，通通常咳痰標(biāo)本本甚至經(jīng)纖支支鏡吸引標(biāo)本本分離到此類(lèi)類(lèi)真菌很難確確定其病原性性。系統(tǒng)性真菌病病診治難點(diǎn)(3)治療更具難度度可選擇藥物少少，不良反應(yīng)應(yīng)相對(duì)多嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病病，相當(dāng)多病病人為終末期期感染在繼發(fā)性真菌菌病很難肯定定原來(lái)細(xì)菌性性感染是否控控制和能否停停用抗生素；；基礎(chǔ)疾病常常常不能停用用激素或免疫疫抑制劑，甚甚至減量也很很困難。最終終難免“混戰(zhàn)戰(zhàn)”一場(chǎng)，難難逃厄運(yùn)。不少真菌病合合理抗真菌治治療療程尚難難確定侵襲性真菌感感染診斷標(biāo)準(zhǔn)宿主因素臨床標(biāo)準(zhǔn)微生物標(biāo)準(zhǔn)擬似IFI臨床診斷IFI確診IFI深部組織感染染真菌血癥霉菌感染酵母菌感染霉菌感染酵母菌感染Reference：《《中華內(nèi)科雜志志》2005年第44卷卷第7期治療患病可能性0363738394041體溫(C)培養(yǎng)+組織+-7071421283542495663-140.1110中性粒細(xì)胞減減少癥的患病病時(shí)間粒細(xì)胞經(jīng)驗(yàn)用藥可能患病預(yù)防用藥未患病確診治療已患病擬診治療高度可疑治療策略CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.預(yù)防治療（Prophylaxis）預(yù)防治療的的目的是將將那些難以以診斷、治治療代價(jià)高高昂、治療療療效很差差的深部真真菌感染的的數(shù)量減少少到最低程程度。TransplantInfectiousDisease2000:2:72-79真菌感染預(yù)防治治療的手段段降低對(duì)真菌的暴暴露程度(保護(hù)環(huán)境，避免免建筑施工工!)提高宿主自身抵抵抗力(G-CSF)預(yù)防性使用抗真真菌藥：氟氟康唑、伊伊曲康唑預(yù)防治療適宜人群接受高強(qiáng)度度免疫抑制制治療的骨骨髓移植患患者；腫瘤大劑量量放化療長(zhǎng)期大量激激素治療患患者器官移植患患者經(jīng)驗(yàn)治療IFI的臨床表現(xiàn)現(xiàn)無(wú)特殊性性，病原體體的檢出需需要一定的的時(shí)間，難難以早期確確診，而延延誤治療常常導(dǎo)致患者者死亡。為為此，經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)性抗真菌菌治療尤其其顯得重要要。存在免疫缺缺陷、長(zhǎng)期期應(yīng)用激素素治療的患患者，出現(xiàn)現(xiàn)不明原因因發(fā)熱，廣廣譜抗生素素治療無(wú)效效，或者起起初有效但但3~7d后再現(xiàn)發(fā)熱熱，在積極極尋找病因因的同時(shí)，，可經(jīng)驗(yàn)性性應(yīng)用抗真真菌治療。。Reference：《中華內(nèi)科雜雜志》2005年第第44卷第第7期GeorgopapadakouNH,WalshT.Nature1994;264:371抗真菌藥物物作用機(jī)理理、藥物選選擇核酸的作用代謝抑制物物細(xì)胞膜作用:兩性霉素B細(xì)胞壁的合成:

棘球白素麥角固醇的合成:

唑類(lèi)核分裂蛋白質(zhì)合成核酸的合成核酸的作用代謝抑制物抗深部真菌菌藥(1)類(lèi)別通用名給藥途徑批準(zhǔn)年份商品名多烯類(lèi)兩性霉素B靜脈，口服1958Fungizone多烯類(lèi)兩性霉素B含脂復(fù)合體靜脈1995Abelcet多烯類(lèi)兩性霉素B硫酸膽甾醇酯靜脈1996Amphotec多烯類(lèi)兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈1997AmBisome抗深部真菌菌藥(2)類(lèi)別通用名給藥途徑批準(zhǔn)年份商品名嘧啶類(lèi)氟胞嘧啶口服，靜脈1972吡咯類(lèi)-咪唑類(lèi)咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑類(lèi)氟康唑伊曲康唑口服，靜脈口服，靜脈19901998DiflucaSporanox伏立康唑口服，靜脈2001棘白菌素類(lèi)卡泊芬凈靜脈2000Cancidas多烯類(lèi)－兩兩性霉素B優(yōu)點(diǎn)抗真菌譜廣廣，療效確確切耐藥真菌少少，半衰期期長(zhǎng)(24h)可一日一次次用藥缺點(diǎn)蛋白結(jié)合率率高>90%血藥濃度相相對(duì)較低，，不進(jìn)腦脊液毒性大，不不良反應(yīng)多多(即刻反應(yīng)、、肝腎毒性性、血液、、低鉀、心臟臟等）給藥需從小小劑量遞增增對(duì)某些真菌菌療效差或或無(wú)作用(曲菌、毛霉霉菌、皮炎炎芽生菌等））靜脈滴注時(shí)時(shí)間長(zhǎng)氟胞嘧啶優(yōu)點(diǎn)對(duì)隱球菌屬屬、念珠菌菌屬、光滑滑念珠菌等等作用好，對(duì)著色真菌菌、少數(shù)曲曲菌有一定定作用與兩性霉素素B聯(lián)合有協(xié)同同作用口服吸收迅迅速完全，，有口服及及靜脈制劑劑蛋白結(jié)合率率低，可進(jìn)進(jìn)入腦脊液液，炎癥時(shí)時(shí)可達(dá)血濃度度的50－90％缺點(diǎn)抗抗真菌菌譜狹窄不良反應(yīng)較較多(肝、血液、、神經(jīng))單用本品極極易引起耐耐藥吡咯類(lèi)藥物物主要抑制真真菌細(xì)胞膜膜中固醇類(lèi)類(lèi)的生物合合成咪唑類(lèi)：酮康唑、克克霉唑、咪咪康唑、益益康唑三唑類(lèi)：氟康唑、伊伊曲康唑、、伏立康唑唑三種三唑類(lèi)類(lèi)抗真菌藥藥的體外抗抗菌活性（（mg/L)FLUItra伏立康唑黃曲霉Aflavus5120.1250.5煙曲霉Aspergillusfumigatus5120.50.5構(gòu)巢曲霉Anidulans256 0.1250.125黑曲霉Aniger2560.50.5土曲霉Aterreus640.1250.5馬內(nèi)菲青霉霉Penicilliummarneffei 1-8 0.03-20.03-2組織孢漿菌菌Histoplasmacapsulatum0.125-640.03-80.03-1皮炎芽生菌菌Blastomycesdermatitidis1-64 0.03-10.03-1粗球孢子菌菌Coccidiodesimmitis160.50.25申克孢子絲絲菌Sporothrixschenckii32-128 0.25-40.5-6白吉利毛孢孢子菌Trichosporonbeigelii0.5-1280.125-20.03-1茄病鐮刀霉霉Fusariumsolani>64 >88-16糠秕馬拉色色菌Malasseziafurfur<0.03-0.030.03-0.125巴西副球孢孢子菌Paracoccibrasiliensis.125-640.03-10.03-2波氏假阿利利葉腫霉Pseudallescheriaboydii4-641-40.06-1ClinicalMicrobInfec10suppl12004真菌感染治治療藥物的的選擇真菌初始治療維持治療(AIDS或其他免疫缺陷者)念珠菌屬兩性霉素B、伊曲康唑氟康唑(新批準(zhǔn)伏立康唑，伊曲康唑混懸液）曲菌病兩性霉素B、伊曲康唑伊曲康唑(新批準(zhǔn)伏立康唑，caspofungin)毛霉菌病兩性B含脂類(lèi)制劑鐮刀菌病兩性霉素B伏立康唑隱球菌病兩性B＋5氟胞嘧啶氟康唑、伊曲康唑組織胞漿菌病，中、重度

AmBisome、伊曲康唑伊曲康唑球孢子菌病腦膜炎兩性霉素B兩性B＋氟康唑伊曲康唑或氟康唑－芽生菌病兩性霉素B伊曲康唑副球孢子菌病兩性霉素B伊曲康唑孢子絲菌病兩性霉素B伊曲康唑馬尼菲青霉病兩性霉素B伊曲康唑曲霉菌病、、念珠菌病、、隱球菌病、、組織胞漿菌菌病用法：第1－2天天200mgBid第3－14天200mgqd繼以伊曲康康唑口服液液序慣治療療伊曲康唑注注射液適應(yīng)癥:治療HIV陽(yáng)性或或免疫疫系統(tǒng)統(tǒng)損害害患者者的口口