中國百強藥企的新藥研發(fā)思路

中國百強藥企的新藥研發(fā)思路內(nèi)容來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報導讀:制藥行業(yè)的產(chǎn)品力主要源于創(chuàng)新和研發(fā)的積累和突破。除了華藥、哈藥、石藥這樣的傳統(tǒng)大型國有制藥企業(yè)，以及華潤、復星這樣的資本巨鱷，大部分制藥企業(yè)的發(fā)展都離不開其核心品種的成功。比如復方丹參滴丸之于天士力，心血康之于地奧。在全球范圍內(nèi)，近年來發(fā)展最快的制藥企業(yè)如Roche、BMS、Celgene、Gilead、Biogen等，年均研發(fā)投入都不低于營銷收入的15%。對比中國制藥企業(yè)，雖然有所進步，但整體而言研發(fā)投入依然遠低于西方水平。據(jù)CFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所的報告，2012年制藥行業(yè)的平均研發(fā)投入僅占銷售收入的1.62%。相對于行業(yè)平均水平，百強企業(yè)的研發(fā)投入強度明顯較高，一些以創(chuàng)新為核心的企業(yè)，研發(fā)投入強度達到了6%以上。這樣也形成了一個良性循環(huán)：百強企業(yè)因為收入較高，可以提供較高研發(fā)投入以提升企業(yè)的產(chǎn)品力，產(chǎn)品力的提升則能帶來更高的銷售收入。對于中小企業(yè)而言，多數(shù)由于經(jīng)費有限，研發(fā)投入不可能太高，那就必須把有限的經(jīng)費用在刀刃上。借鑒百強企業(yè)的新品研發(fā)思路，無疑有利于選擇合適的研發(fā)方向。不過，相比于研發(fā)投入，企業(yè)似乎更有興趣將投入用于銷售。筆者查看48家在內(nèi)地上市的百強企業(yè)發(fā)現(xiàn)，總體來看，銷售費用占營業(yè)收入的比例高達23.2%，研發(fā)投入僅占3.9%。上市企業(yè)由于信息披露較為公開，更具參考價值。根據(jù)CFDA南方醫(yī)藥研究所的中國制藥工業(yè)百強榜，上市公司已經(jīng)占據(jù)了絕大多數(shù)。因此，我們篩選出部分國內(nèi)上市公司、核心業(yè)務為藥品（不含原料藥）、研發(fā)投入強度超過6%的百強企業(yè)。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，梳理其新藥研究進展，分析其研發(fā)思路。海正藥業(yè)研發(fā)投入強度：14.9%特點：以西方投入水平支持轉型海正藥業(yè)曾是一家優(yōu)秀的外向型原料藥企。不過近年來，海正逐步向“研發(fā)營銷型”轉型。其2013年研發(fā)投入強度14.9%，接近西方藥企水平。較高的研發(fā)投入增強了產(chǎn)品競爭力，2013年海正制劑業(yè)務銷售額增長50%，達到15億元。其新藥研發(fā)主要涉及化藥和生物制藥，既包括有較高難度的一類新藥，也有搶仿和劑型優(yōu)化品種。正在開發(fā)的一類新藥有8個。其中盧比替康是半合成喜樹堿類抗腫瘤用藥，目前在國內(nèi)開展HI期臨床研究。人參皂苷C-K亦是抗腫瘤藥，已獲得臨床批件。HS-25的中文名暫定為海澤麥布，應該與默沙東的暢銷降血脂藥物依折麥布相似，該藥在中國和美國都已進入臨床研究，其中美國已進入11期。止匕外，AD-35、HPPH、海博非明等正在申報臨床。在生物領域，海正采用了生物仿制藥的策略，其七類生物新藥依那西普的生物類似物已經(jīng)進入報生產(chǎn)階段，二類新藥美羅華的生物類似物已經(jīng)批準臨床研究，二類新藥阿達木單抗的生物類似物也在申報臨床研究?；幰活愋滤幖吧锓轮扑幎夹枰獦O高的資金投入和漫長的研發(fā)周期，因此合理的產(chǎn)品線規(guī)劃需要匹配一些短平快的搶仿品種。海正的搶仿藥主要分布在抗腫瘤、心血管和抗感染領域。環(huán)絲氨酸是2013年獲批的抗感染首仿藥，主要用于耐藥結核桿菌的感染。丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片是2013年獲批的肝病用藥，用于肝硬化和膽汁淤積，此前只有進口的思美泰。替加環(huán)素于2012年獲批，該藥和萬古霉素類似，屬于多重耐藥細菌感染的特效藥。除了以上3個首仿藥，海正還收獲了多個次仿藥，包括主要用于乳腺癌的抗腫瘤藥來曲唑及阿那曲唑。此外，心血管品種沙格雷酯、抗感染用藥達托霉素極有可能在2015年首仿上市?？稻壦帢I(yè)研發(fā)投入強度：11.4%特點：中藥深度研發(fā)康緣藥業(yè)是研發(fā)型中藥企業(yè)的代表之一。早期的主要品種桂枝茯苓膠囊等，為傳統(tǒng)中藥的劑型改造品種?？稻壦帢I(yè)對傳統(tǒng)中藥深度開發(fā)，每年研發(fā)投入都在中藥企業(yè)中居最前列。清熱解毒的中藥注射劑并不少見，不過早期該類藥物普遍安全性問題頗多。為了解決藥物穩(wěn)定性和安全性問題，熱毒寧注射液制定了嚴格的指紋圖譜內(nèi)控標準，以降低安全性風險。但熱毒寧依然是一個組分復雜的中藥注射液。新上市的銀杏二萜內(nèi)酯注射液則前進了一步。與傳統(tǒng)銀杏葉注射液相比，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液有效成分明確，活性物質(zhì)含量更高。在研品種中，也有多個具有較大潛力的產(chǎn)品。驚天寧注射液是腦出血用藥，由于急性腦出血難治療且致死率高，故市場一直期待相關用藥的上市。驚天寧注射液目前已經(jīng)處于申報生產(chǎn)階段。此外，淫羊藿總黃酮膠囊用于骨質(zhì)疏松等疾病，痛寧凝膠用于風濕性關節(jié)炎，兩個品種處于申報生產(chǎn)階段，由于康緣在骨科有南星止痛膏、腰痹通等品種，故市場可期。龍血通膠囊是五類中藥新藥，用于治療血瘀引起的中風，該產(chǎn)品也處于申報生產(chǎn)階段。利膽溶石軟膠囊完成了臨床研究，為肝膽疾病用藥?？稻夁€有10余個正在開展臨床研究的現(xiàn)代中藥產(chǎn)品儲備。海思科研發(fā)投入強度：11.0%特點：專注新藥搶仿外包、搶仿是海思科的兩大特點。高效專業(yè)的生產(chǎn)、銷售外包減少了大量的投入，使得公司利潤率遠高于行業(yè)水平。同時，高效的立項申報和研發(fā)團隊，是其獲得首仿或獨家仿制品種的一個重要基礎。其實，搶仿并非那么簡單，也需要大量的人力、物力和資金，海思科將利潤大部分都投入到新藥搶仿的相關工作，每年的研發(fā)投入甚至高于部分立足于原創(chuàng)藥的制藥企業(yè)，平均研發(fā)投入強度超過10%。海思科銷量最大的品種是肝病用藥多烯磷脂酰膽堿，為國內(nèi)獨家仿制品種，市場已經(jīng)達到5億元規(guī)模，超過原研藥的份額。此外，主要銷售產(chǎn)品抗感染用藥夫西地酸鈉、阿片受體拮抗劑納美芬、腸外營養(yǎng)藥轉化糖和復方氨基酸注射液（18AA-皿），均為首仿品種。2015年，海思科還有望取得13種復合維生素注射液、氯乙酰左卡尼汀片等產(chǎn)品的首仿批件。雙鷺藥業(yè)研發(fā)投入強度：10.5%特點：合作研發(fā)+項目引進雙鷺藥業(yè)在業(yè)內(nèi)普遍認為是大輸液企業(yè)，由于大部分輸液品種都屬于低利潤產(chǎn)品，附加值有限，因此多年前，雙鷺就開始加大其他類別藥品的投入。目前雙鷺的研發(fā)覆蓋化藥、中藥、生物藥、疫苗等多個領域，每年研發(fā)投入都在10%左右。公司研發(fā)人員占據(jù)極高比例，遠超銷售人員，這是雙鷺員工構成的特點。合作研發(fā)是雙鷺藥業(yè)首選的合作方式。在資金和技術力量比較薄弱的時期，合作研發(fā)是一種更加快捷、性價比更高的方式。通過和卡文迪許、加拿大PNUVAX、美國DIAPIN等公司合作，雙鷺藥業(yè)獲得了抗骨髓瘤產(chǎn)品來那度胺、白血病用藥達沙替尼、糖尿病用藥Diapin和23價肺炎疫苗的開發(fā)權，其中達沙替尼完成了臨床研究，來那度胺進入11期臨床。雙鷺還引進了泰思膠囊、SL105單抗、SL103單抗等品種，其中來源于首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院的泰思膠囊已進入111期臨床，有可能成為首個阿爾茨海默癥中藥。其自主研發(fā)的聚乙二醇重組人粒細胞集落刺激因子注射液作為長效GSCF,也值得期待。恒瑞醫(yī)藥研發(fā)投入強度：9.1%特點：研發(fā)線完善仿制原研并進恒瑞醫(yī)藥是國內(nèi)旗幟性研發(fā)型藥企，早期立足于原研藥的高水平仿制，并成為腫瘤藥和手術麻醉藥市場的領軍企業(yè)。隨著公司的發(fā)展，恒瑞已經(jīng)不局限于高端仿制藥，投入巨資進入了原研藥領域。恒瑞的研發(fā)投入金額一直位居國內(nèi)藥企首位，2013年研發(fā)投入5.63億元，強度也達到了9.1%。根據(jù)CDE數(shù)據(jù)，恒瑞2013年依然是申報新藥最多的公司，申報新藥生產(chǎn)或臨床批件超過100件。在搶仿藥方面，恒瑞取得了重磅炸彈品種卡培他濱的國內(nèi)首仿生產(chǎn)批件，該產(chǎn)品是臨床常用的抗代謝類抗腫瘤用藥之一，原研藥希羅達價格較高，仿制品降低價格將大幅擴展用藥人群。此外，前列腺用藥度他雄胺、心律失常用藥伊伐布雷定和決奈達隆、核磁診斷用藥釓布醇和釓特酸葡胺、全身抗真菌用藥卡泊芬凈、低鈉血癥特效藥托伐普坦、ED用藥他達拉非、靜脈血栓用藥磺達肝癸鈉、麻醉用藥右氯胺酮和維生素D類藥物帕立骨化醇等，預計都將于2015年首家獲得生產(chǎn)批件。從仿制藥布局來看，盡管恒瑞仍將重心放在腫瘤和手術麻醉，但其他領域品種也不拒絕。當然，對于中小企業(yè)而言，專注于自己熟悉的領域依然是重要的。在更高的原創(chuàng)藥平臺，恒瑞也收獲頗豐。2011年，恒瑞第一個一類新藥艾瑞昔布獲批，該品是COX-2類非甾體抗炎藥，目標直指重磅炸彈品種輝瑞的西樂葆。小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼也已于2014年獲批，該藥是國內(nèi)首個針對胃癌適應癥的靶向抗腫瘤用藥。恒瑞還有多個已完成臨床研究的一類新藥?？ㄇ承鞘堑谒拇Z酮抗生素，于2011年完成臨床研究，目前正在申報生產(chǎn)批件。處于臨床研究階段的一類新藥更多，其強勢領域抗腫瘤用藥包括酪氨酸激酶抑制劑法米替尼和吡咯替尼，紫杉醇類藥物非洛他賽，以及新機理用藥烏咪德吉、環(huán)咪德吉和HAO472,都在開展臨床研究。在內(nèi)分泌領域，自主研發(fā)的DPP-4抑制劑瑞格列汀已經(jīng)進入111期臨床，而更新型的降糖藥物SGLT2抑制劑恒格列凈也已進入臨床研究階段。恒瑞還將觸角伸向了生物藥，申報了包括貝伐珠單抗注射液在內(nèi)的多個生物仿制藥，在國內(nèi)率先開發(fā)的第二代抗體偶聯(lián)藥物SHR-A1201已獲批進入臨床研究。天士力研發(fā)投入強度：7.4%特點：中醫(yī)藥國際化迎難而上天士力一直被譽為現(xiàn)代中藥企業(yè)的標桿，研發(fā)投入金額位居中藥企業(yè)前列，2013年公司投入研發(fā)費用3.64億元，投入強度達到7.4%。公司的拳頭品種復方丹參滴丸是大眾人群最熟悉的現(xiàn)代中藥之一，2013年銷售額達到23.5億元。作為中藥口服用藥，在目前的市場銷售額再大幅增加難度很大，那么該如何開拓新市場?作為一個在國內(nèi)市場認可的現(xiàn)代中藥，復方丹參滴丸有理由走向西方市場。不過，一直以來美國和歐盟對中成藥始終持懷疑態(tài)度，但天士力迎難而上，投入了巨資，選擇了藥品管理最為嚴格的美國開展FDA批準的臨床研究。目前復方丹參滴丸預防和治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究已經(jīng)進入111期臨床，有望于2015年完成。除了復方丹參滴丸，天士力還于近期遞交了水林佳和穿心蓮內(nèi)酯滴丸2個中藥品種的FDA-IND。在國內(nèi)市場，天士力繼續(xù)加強現(xiàn)代中藥制劑的研究，重點關注滴丸和注射劑。在復方丹參滴丸的基礎上，天士力又開發(fā)了藿香正氣滴丸、穿心蓮內(nèi)酯滴丸和芪參益氣滴丸等品種。2013年，天士力的支氣管炎用藥痰咳凈滴丸獲批，2015年安神滴丸等亦可望獲批。在注射劑方面，天士力成功開發(fā)上市了注射用益氣復脈凍干和注射用丹參多酚酸2個心血管中藥注射劑，還有注射用銀通等在研品種。譽衡藥業(yè)研發(fā)投入強度：6.9%特點：戰(zhàn)略并購和獨家代理對于有一定資本但缺乏產(chǎn)品線或技術的藥企，與其從頭自建研發(fā)體系，不如通過戰(zhàn)略并購或獨家代理豐富其研發(fā)和產(chǎn)品體系，譽衡藥業(yè)就屬于這樣的公司。近幾年，譽衡藥業(yè)的研發(fā)投入金額都接近1億元，強度在7%左右，其中絕大部分屬于資本投入。2012年以來，譽衡藥業(yè)先后通過資本運作收購了蒲公英制藥、廣州新花城藥業(yè)、上海華拓藥業(yè)3家有各自產(chǎn)品線特色的制藥企業(yè)，獲得了獨家基藥安腦丸和能量補充劑磷酸肌酸鈉等極具市場潛力的品種。尤其是收購廣州新花城藥業(yè)，譽衡藥業(yè)獲得了銀杏內(nèi)酯B注射液的后續(xù)開發(fā)和銷售權利。目前銀杏內(nèi)酯B注射液已經(jīng)完成臨床研究，有望于2015年獲批。銀杏葉注射劑是臨床最常用的中藥注射劑，市場容量巨大，第一代銀杏葉注射劑如金納多、舒血寧有效成分不清，臨床使用一直存在不少問題，因而關于銀杏葉注射劑的精制和純化一直是研發(fā)方向。2011年以來，成都百裕的銀杏內(nèi)酯注射液和康緣的銀杏二萜內(nèi)酯葡甲胺注射液相繼獲批，但譽衡藥業(yè)的一類新藥銀杏內(nèi)酯B注射液又前進了一步。有研究認為，銀杏內(nèi)酯B是銀杏葉心血管作用的核心有效成分，銀杏內(nèi)酯B注射液中，銀杏內(nèi)酯B占據(jù)95%以上，是首個銀杏葉單體注射劑。目前銀杏內(nèi)酯B注射液已經(jīng)申報生產(chǎn)，有望于兩年內(nèi)獲批。譽衡還購買了陜西西大科技園的一類新藥注射用秦龍苦素，為肝病用藥，已完成III期臨床，預計2016年上市。譽衡購買的一類新藥還包括酪氨酸激酶抑制劑美迪替尼，該藥已獲得臨床批件。獨家代理是譽衡擴展產(chǎn)品線的另一特色，通過獨家代理模式，其先后取得了北京賽升藥業(yè)的獨家品種脫氧核苷酸注射液、河南新帥克第二家仿制上市的氯吡格雷片、臺灣和康生物的玻璃酸鈉注射液、希臘DEMO公司的注射用多種維生素(12)和韓國保寧制藥原研藥非馬沙坦片的國內(nèi)獨家銷售權。以嶺藥業(yè)研發(fā)投入強度：6.3%特點：走傳統(tǒng)中醫(yī)藥道路與天士力、康緣等不同，以嶺藥業(yè)的中藥研發(fā)走的是另一條道路。在其創(chuàng)始人吳以嶺院士的領導下，以嶺藥業(yè)一直依托傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，搭建理論體系，開發(fā)相關產(chǎn)品。以嶺藥業(yè)最成功的理論為“絡病理論”?！敖j病”其實并非全新概念，葉天士就曾提出：“久病入絡，久痛入絡”?！敖j病理論”認為多種慢性疾病都與“絡病”相關，并據(jù)此開發(fā)出通心絡、連花清瘟和參松養(yǎng)心等。以嶺藥業(yè)開發(fā)的品種普遍是中藥復方品種，在研發(fā)階段講究中藥組方精當，依托傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和“絡病理論”，在市場推廣階段以中醫(yī)理論為基礎，并依托西醫(yī)認可的大規(guī)模多中心循證醫(yī)學研究結論，走特色中成藥研究推廣模式。目前以嶺藥業(yè)有8個在研中藥品種。桑桂周絡通膠囊是糖尿病周圍神經(jīng)病變用藥。糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見并發(fā)癥，目前僅有一個獲批中藥，桑桂周絡通有望年內(nèi)獲批。芪黃明目膠囊是糖尿病視網(wǎng)膜病變用藥，該病也屬于糖尿病常見并發(fā)癥，芪黃明目膠囊目前已經(jīng)完成臨床研究，正在申報生產(chǎn)，同樣有望成為第二個獲批的糖網(wǎng)病中藥品種。解郁除煩膠囊是治療輕中度抑郁癥的中藥品種。目前輕中度抑郁發(fā)病率極高，但患者普遍擔憂西藥的副反應，該產(chǎn)品已經(jīng)完成臨床研究，具有較好的市場前景。除了以上品種，治療急性下尿路感染的柴芩通淋片、失眠用藥百靈安神片、急性支氣管炎用藥連花急支片已完成^I期臨床研究。走傳統(tǒng)中藥道路似乎是逆潮流的，但中藥的真正特色恰恰在于中醫(yī)理論和系統(tǒng)化，以嶺的模式同樣值得中藥企業(yè)參考?？苽愃帢I(yè)研發(fā)投入強度：6.0%