抗癲癇藥物應(yīng)用講稿

抗癲癇藥物應(yīng)用講稿前言癲癇是神經(jīng)內(nèi)科第二大常見疾病。我國約900萬癲癇患者，使用抗癲癇藥物是主要的治療方法。自1912年苯巴比妥問世以來，抗癲癇藥物已走過了近一個世紀的歷程。從傳統(tǒng)抗癲癇藥物、新一代抗癲癇藥物，到近年來不斷誕生的第三代抗癲癇藥物，抗癲癇藥物的發(fā)展令臨床醫(yī)生、科研工作者和癲癇患者都為之振奮。然而，面對日益繁多的藥物選擇，如何制定因藥而異、因人而異的治療策略是神經(jīng)科醫(yī)生和癲癇?？漆t(yī)生面臨的課題。2021/4/272

英國國家卓越臨床研允中心(NICE)在2004年發(fā)表的有關(guān)癲癇治療的指南認為傳統(tǒng)抗癲癇藥物是新診斷癲癇患者的首選藥物，而部分臨床醫(yī)生認為新一代抗癲癇藥物相對傳統(tǒng)藥物存在優(yōu)勢，2004年美國神經(jīng)病學會(AAN)發(fā)表的指南也支持這一觀點，將新—代抗癲癇藥物推薦應(yīng)用于新診斷癲癇患者。2021/4/273

隨著新型抗癲癇藥物的不斷問世，傳統(tǒng)藥物的地位能否保留?臨床醫(yī)生面對十幾種抗癲癇藥物和眾多“指南”時，如何為某一個特定的患者選擇抗癲癇藥物?這都成了業(yè)內(nèi)人士過去、現(xiàn)在乃至將來熱議的焦點。為了合理選用抗癲癇藥物，以取得更佳的治療效果，減少和避免藥物不良反應(yīng)，改善患者的生活質(zhì)量，也為了按照循證醫(yī)學原則而提供新的治療證據(jù)，幫助基層醫(yī)務(wù)人員提高用藥水平，編制了抗癲癇藥物治療專家共識。2021/4/2742021/4/275抗癲癇藥抗癲癇藥臨床應(yīng)用苯巴比妥1912年苯妥英鈉1938年撲癇酮1952年乙琥胺1958年卡馬西平1963年丙戊酸鈉1963年氯硝西泮1975年氯巴占1975年新抗癲癇藥氨己烯酸（喜保寧）1989年拉莫三嗪（利比通）1991年加巴噴?。ǖΓ?993年托吡酯（妥泰）1995年左乙拉西坦奧卡西平（曲萊）1998年1999年2021/4/276廣譜抗癲癇藥物對于多數(shù)成人癲癇或癲癇綜合征患者是有效的，包括丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦與唑尼沙胺。

窄譜抗癲癇藥物，如卡馬西平、苯妥英、加巴噴丁、替加賓、奧卡西平與普瑞巴林等則僅對部分性癲癇患者有效尤其對特發(fā)性全面性癲癇綜合征(如青少年肌陣攣癲癇、兒童失神癲癇)的療效差于廣譜抗癲癇藥物，并有可能加重其中部分癲癇類型的發(fā)作。2021/4/277

抗癲癇藥物常見的不良反應(yīng)2021/4/278

續(xù)表2021/4/279方法

一.問卷編制旨在通過收集我國三級醫(yī)院中成人神經(jīng)科醫(yī)生有關(guān)抗癲癇藥

物的應(yīng)用經(jīng)驗與評價。編制的原則與方法：1.主要參考了美國抗癲癇學會2005年專家共識的方法2.僅限于目前已在我國應(yīng)用的10種抗癲癇藥物，未上市或已上市

但尚未得到廣泛應(yīng)用者不包括在內(nèi)3.鑒于國情，對美國專家共識最后部分的題目做了刪減，增加了

一些國人較關(guān)心的題目4.采用無記名的形式，以郵寄的方式分發(fā)與回收問卷

2021/4/2710共發(fā)出問卷50份，回收49份（98%）。49名專家中，男性38名，女性11名；年齡35-81歲，平均（53.9±10.8）歲。平均從事神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)時間為（29.2±10.5）年（11-55年）。其中，癲癇專業(yè)醫(yī)生43名（87.8），平均從業(yè)時間（17.9±10.2）年（3-45年）。二.總體治療策略：調(diào)查專家在新診斷特發(fā)性全面性癲癇患者與癥狀性部分性癲癇患者中所采用的逐步措施，即單藥治療、2種該藥物

聯(lián)合、3種藥物聯(lián)合或4種藥物聯(lián)合。每步驟可為單選，亦可為多選。

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三、初始用藥

1新診斷特發(fā)性全面性癲癇：丙戊酸是3種發(fā)作類型(全身強直—陣攣發(fā)作、失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作)的一線藥物且是惟—的首選藥物。全身強直—陣攣發(fā)作的一線藥物除丙戊酸外，還有托吡酯和拉莫三嗪。當丙戊酸治療失敗后，用于全身強直陣攣發(fā)作的首選藥物拉莫三嗪，一線藥物有拉莫三嗪、托吡酯與左乙拉西坦，，失神發(fā)作的首選與—線藥物均為拉莫三嗪。肌陣攣發(fā)作無首選藥物，一線用藥是左乙拉西坦。拉莫三嗪或托吡酯治療失敗后的3種全面性發(fā)作的首選藥物均為丙戊酸(表1)。2021/4/2712

表1.特發(fā)性全面性癲癇的初始與第二種藥物治療選擇2021/4/27132.新診斷癥狀性部分性癲癇：初始藥物首選均為卡馬西平與奧卡西平。一線藥物為卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦，在部分繼發(fā)全面性發(fā)作中，除上述藥物外，丙戊酸也進入一線藥物?？R西平、奧卡西平與拉莫三嗪是其他藥物治療失敗后的首選藥物。拉莫三嗪是卡馬西平或奧卡西平治療失敗后的首選藥物。部分繼發(fā)性全面性發(fā)作的患者中，丙戊酸仍可作為第2種選擇的一線藥物(表2)。2021/4/2714

表2.癥狀性部分性癲癇的初始與第二種藥物的選擇治療

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3．聯(lián)合用藥：在特發(fā)性全面性癲癇的藥物治療中，丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療的首選藥物（表3)。

表3：特發(fā)性全面性癲癇聯(lián)合用藥的首選組合2021/4/2716

本共識結(jié)果提示，丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療特發(fā)性全面性癲癇的首選藥物，與AAN共識一致。2021/4/2717

癥狀性部分性癲癇的藥物治療中，卡馬西平(奧卡西平)+托吡酯、卡馬西平(奧卡西平—左乙拉西坦、卡馬西平(奧卡西平)+丙戊酸、丙戊酸+拉莫三嗪、拉莫三嗪+卡馬西平(奧卡西平、及苯妥英+托吡酯是聯(lián)合治療癥狀性部分性癲癇的各種首選配伍(表4)。AAN共識中較多藥物的首選聯(lián)合用藥為左乙拉西坦，但由于左乙拉西坦在國內(nèi)上市時間不長，因此，本共識中將其作為首選聯(lián)合用藥者較少。

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表4癥狀性部分性癲癇聯(lián)合的首選組合

2021/4/2719肝酶誘導：CBZ、PB、PHT為強肝酶誘導藥物，最好不合用。苯妥英與卡馬西平都作用于鈉通道VPA、LTG、TPM與CBZ、PB、PHT合用，應(yīng)增加前者劑量，撤退后者時，應(yīng)減前者劑量。

VPA與PB、PHT、CBZ合用時，VPA血濃度分別下降至76%、49%和66%。VPA+PB：使PB可致木僵，也可致昏迷（血氨增加）不合用VPA+PHT：蛋白結(jié)合競爭，PHT濃度增加，部分病人出現(xiàn)毒性反應(yīng)。VPA+LTG：LTG半衰期延長，有藥效協(xié)同作用，合用時兩藥均應(yīng)減量。合用時可增加LTG的過敏,用量減半。

2021/4/27204.特殊人群的藥物治療：育齡期婦女

育齡期婦女：癲癇發(fā)作及使用抗癲癇藥物對女性患者產(chǎn)生很多不利影響，包括生理代謝改變，不孕、使用門服避孕藥避孕失敗等，而在孕期還將影響胎兒，如導致胎兒出生缺陷、后天發(fā)育異常等。育齡期女性癲癇患者的治療涉及2方面的問題：最大限度的減少抗癲癇藥物對患者和后代的影響和較好的控制癲癇發(fā)作，后者對妊娠過程中胎兒的影響甚至更大。醫(yī)此，女性患者的治療必須綜合考慮2021/4/2721抗癲癇藥物女性癲癇患者需關(guān)注的特殊安全問題排卵功能異常女性患者體重多囊卵巢綜合征(PCOS)骨代謝異?；ガF(xiàn)象骨代謝異常情緒2021/4/2722英國癲癇與妊娠登記制度建立于1997年。作為前瞻性的大規(guī)模隨訪觀察研究，它對抗癲癇藥物在孕婦中的安全性進行了長期的觀察。截至2003年5月，共獲得了2,637例孕婦的觀察結(jié)果。該結(jié)果證實，與服用CBZ或LTG的患者相比，接受丙戊酸治療的孕婦出生有嚴重先天畸形嬰兒的危險性顯著增加（有統(tǒng)計學意義）。而接受LTG治療的孕婦與未服用抗癲癇藥物人群相似4。6.02.4+0.94.32.33.71.48.25.91.02.14.0LTGn=3904.

MorrowJ.I.,CraigJ.J.,RussellA.J.C.,etal.Whichantiepilepticdrugsaresafestinpregnancy?Epilepsia.2003;44(suppl8):60.VPAn=572+95%CI0.9-6.0CBZn=700NoAEDN=173嚴重畸形比率(%)2021/4/2723拉莫三嗪?，女性癲癇患者的首選

患者體重無明顯改變出現(xiàn)畸胎的風險小對卵巢功能的不良影響小PCOS的發(fā)生率低有效減少脫發(fā)的產(chǎn)生明顯改善患者的情緒2021/4/27244.特殊人群的藥物治療：育齡期婦女

本共識結(jié)果顯示，健康育齡期婦女中，拉莫三嗪為特發(fā)性全面性癲癇與癥狀性部分性癲癇的首選用藥，與AAN共識完全一致。全面性癲癇中，左乙拉西坦亦為治療首選，特發(fā)性全面性發(fā)作—線用藥是拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯，癥狀性部分性發(fā)作的一線用藥是拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平和托吡酯。健康育齡期婦女計劃受孕并哺乳者，特發(fā)性全面性發(fā)作與癥狀性部分性發(fā)作的首選用藥均為拉莫三嗪，與AAN共識完全一致。一線用藥均為拉莫三嗪和左乙拉西坦。（表5）。2021/4/27254.特殊人群的藥物治療：老年癲癇老年人癲癇的發(fā)生率位居所有人群的榜首。隨著老齡社會的到來，老年人癲癇的發(fā)生率逐步上升。65～69歲人群中，癲癇的發(fā)生率為90／10萬，80歲以上人群則為150／10萬。為老年人選擇抗癲癇藥物必須慎重，涉及耐受性、不良反應(yīng)與藥代動力學等方面，且不能加重患者原有的軀體疾病。在老年癲癇患者中應(yīng)用新型抗癲癇藥物顯然優(yōu)于傳統(tǒng)抗癲癇藥物。多個研究結(jié)果提示，老年人癲癇發(fā)作的總體預(yù)后優(yōu)于年輕人。老年人除癲癇外無其他系統(tǒng)疾病者首選用藥拉莫三嗪與奧卡西平，伴有其他系統(tǒng)疾病者首選用藥則為拉莫三嗪與左乙拉西坦（表5）。2021/4/27264.特殊人群的藥物治療：老年性癲癇在AAN共識中，無論健康或伴有其他系統(tǒng)疾病者均首選拉莫三嗪，一線用藥為拉莫三嗪與左乙拉西坦，在伴有其他系統(tǒng)疾病者中還包括加巴噴丁。本共識結(jié)果與其基本一致。2021/4/2727表5特殊人群的治療方案2021/4/27284.特殊人群的藥物治療：學齡期兒童認知功能與各種行為問題在兒童癲癇中較為常見，及時的診斷與預(yù)防認知功能損害與行為問題的發(fā)生將有效預(yù)防其對兒童生長發(fā)育的長久影響。癲癇兒童注意缺陷障礙(Attentiondeficitdisorder，ADHD)的發(fā)生高于普通人群，與生物學及社會心理學多種因素有關(guān)。此外，抗癲癇藥物的不良反應(yīng)也與兒童癲癇患者的認知功能與行為障礙有關(guān)，但亦能通過控制癲癇發(fā)作而改善。

2021/4/2729A.P.ALDENKAMPEPILEPSIA42(SUPPL.1)46-48,2001e，癲癎患者；nv，志愿者。Aldenkamp回顧分析了多項傳統(tǒng)AEDs關(guān)于認知不良反應(yīng)的研究。結(jié)果顯示，PB、PHT、CBZ、VPA等傳統(tǒng)AEDs均有認知副作用，其中PB最為嚴重，PHT可能較CBZ、VPA嚴重；VPA會導致輕度精神運動性遲緩。2021/4/2730

本共識中，學齡期兒童全面性發(fā)作的首選用藥是拉莫三嗪，并與左乙拉西坦同為一線用藥。癥狀性部分性發(fā)作的首選用藥為奧卡西平與拉莫三嗪，—線藥物除上述外，還有左乙拉西坦、卡馬西平和丙戊酸。2021/4/27315．共患?。喊榻箲]、行為問題伴抑郁的癲癇患者．特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為丙戊酸與拉莫三嗪，繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪、奧卡西平與卡馬西平；伴有行為問題者，特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為丙戊酸與拉莫三嗪，繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪、奧卡西平與卡馬西平

2021/4/2732左乙拉西坦因行為障礙停藥率最高ChungS,etal.Seisure,2007;16:296-304.一項回顧性研究，479例接受抗癲癎新藥治療≥2年或2年內(nèi)停藥的癲癎患者（80%為部分性）入組研究。結(jié)果顯示，左乙拉西坦組因行為障礙所致停藥率最高（19%），顯著高于其他藥物。拉莫三嗪較少因行為障礙停藥（3%）。2021/4/27335．共患?。喊槟I衰

伴有腎衰竭且需透析治療者，特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為丙戊酸，一線用藥為丙戊酸、拉莫三嗪與左乙拉西坦；癥狀性部分性發(fā)作的首選與一線用藥為拉莫三嗪，一線用藥還有左乙拉西坦；AAN共識中，拉莫三嗪與丙戊酸作為特發(fā)性全面性發(fā)作的—線用藥，而癥狀性部分性發(fā)作的一線用藥僅拉莫三嗪。

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決定抗癲癇藥物是否被透析清除的因素有：藥物的分子大小、水溶性、蛋白結(jié)合率與藥物的分布體積。目前所有的抗癲癇藥物均為小分子。藥物的脂溶性越高、蛋白結(jié)合率越高以及分布體積越大就越不容易通過透析清除。藥物的水溶性高、低蛋白結(jié)合以及分布體積小則易在透析過程中被清除。本共識中，對于腎功能不全且進行透析治療的特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為丙戊酸，一線用藥為丙戊酸、拉莫三嗪和左乙拉西坦。癥狀性部分性發(fā)作的首選與一線用藥為拉莫三嗪，—線用藥還有左乙拉西坦。2021/4/27355．共患?。喊橐腋伟橛幸腋蔚陌d癇患者，無論肝功能是否正常，特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為托吡酯與左乙拉西坦：肝功能正常的繼發(fā)性部分性患者，首選用藥為奧卡西平，出現(xiàn)肝功能指標異常時，首選用藥為托吡酯與左乙拉西坦；伴有其他肝病者，特發(fā)性全面性發(fā)作與繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選藥物均為托吡酯與左乙拉西坦；伴有認知功能損害的兒童或老年癲癇患者，特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪，繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪與奧卡西平，老年患者左乙拉西坦亦可以作為首選用藥(表6)。2021/4/27365．共患?。喊檎J知障礙伴有認知功能損害的兒童或老年癲癇患者，特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪，繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪與奧卡西平，老年患者左乙拉西坦亦可以作為首選用藥(表6)。2021/4/2737表6伴有共患病的癲癇患者藥物治療2021/4/27386．急診室：急診室中的癲癇患者不確定發(fā)作類型時首選丙戊酸(73.5％)或左乙拉西坦(50.0％)。腦卒中后的癲癇患者（無其他系統(tǒng)

疾?。┦走x拉莫三嗪（66.7%）或奧卡西平（59.2%），伴有其他系

統(tǒng)疾病首選左乙拉西坦（50.0%）。

急診癲癇患者多不能確定其發(fā)作類型，且常常需要醫(yī)生進行快速處理。因此，急診室中抗癲癇治療的要求是廣譜、使用方便、劑量滴定快的藥物。本共識結(jié)果提示，急診室中的癲癇患者首選內(nèi)戊酸與左乙拉西坦，一線用藥還有托吡酯。AAN共識中，無首選藥物，以左乙拉西坦與丙戊酸作為一線用藥。2021/4/27397．中成