第五章 物質(zhì)的跨膜運輸及信號傳遞

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞細胞質(zhì)膜不僅僅作為物質(zhì)出入細胞的障礙，還要具有控制分子和離子通過的能力。換句話說，細胞質(zhì)膜必須具有選擇性地進行物質(zhì)跨膜運輸、調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外物質(zhì)和離子的平衡及滲透壓平衡的能力。第一節(jié)物質(zhì)的跨膜運輸被動運輸（passivetransport）主動運輸（activetransport）胞吞作用（endocytosis）胞吐作用（exocytosis）一、被動運輸概念：被動運輸（passivetransport）是通過簡單擴散或協(xié)助擴散實現(xiàn)物質(zhì)由高濃度向低濃度方向的跨膜運轉(zhuǎn)。特點：運輸方向；跨膜動力；能量消耗；膜轉(zhuǎn)運蛋白。

兩種類型：

（1）自由擴散（freediffusion）或稱簡單擴散（simplediffusion）（2）協(xié)助擴散（facilitateddiffusion）或稱易化擴散

（一）簡單擴散1、概念：又稱為自由擴散（freediffusion），是疏水小分子或小的不帶電荷的極性分子，不需要能量也不需要膜蛋白參與的跨膜運輸方式。2、特點：①沿濃度梯度（或電化學梯度）擴散；②不需要提供能量；③沒有膜蛋白的協(xié)助。一般說來，氣體分子（如O2、CO2、N2）、小的不帶電的極性分子(如尿素、乙醇)、脂溶性的分子等易通過質(zhì)膜，大的不帶電的極性分子（如葡萄糖）和各種帶電的極性分子都難以通過質(zhì)膜。簡單擴散的限制因素是物質(zhì)的脂溶性、分子大小和帶電性。●脂溶性:脂溶性越強，通過脂雙層膜的速率越快?！裣鄬Ψ肿淤|(zhì)量:

相對分子質(zhì)量小，脂溶性高的分子才能快速擴散。根據(jù)實驗結(jié)果，推測質(zhì)膜的通透性孔徑不會大于0.5-1.0nm，能夠擴散的最小分子是水分子?！裎镔|(zhì)的帶電性:

帶電的物質(zhì)通常同水結(jié)合形成一個水合的外殼，這不僅增加了它們的分子體積，同時也大大降低了脂溶性。因此說，所有帶電荷的分子(離子)，不管它多小，都不能自由擴散。1、概念：也稱促進擴散、易化擴散，是極性分子和無機離子在膜蛋白協(xié)助下順濃度梯度(或電化學梯度)的跨膜運輸，不消耗ATP。2、特點：①轉(zhuǎn)運速率高；②存在最大轉(zhuǎn)運速率；③有膜轉(zhuǎn)運蛋白參與，有特異性。膜轉(zhuǎn)運蛋白是指鑲嵌在膜上和物質(zhì)運輸有關(guān)的跨膜蛋白。分為載體蛋白和通道蛋白。（二）協(xié)助擴散簡單擴散與協(xié)助擴散的比較

載體蛋白（carrierprotein）載體蛋白是在生物膜上普遍存在的多次跨膜蛋白分子?？梢院吞囟ǖ娜苜|(zhì)分子結(jié)合，通過構(gòu)象改變介導溶質(zhì)的主動和被動跨膜運輸。載體蛋白促進擴散時同樣具有高度的特異性，其上有結(jié)合點，只能與某一種物質(zhì)進行暫時性、可逆的結(jié)合和分離。一個特定的載體只運輸一種類型的化學物質(zhì)，甚至一種分子或離子。相同點：①特異性，有特異的結(jié)合位點；②有飽和動力曲線；③受抑制劑的影響。不同點：①可改變過程的平衡點；②不對溶質(zhì)分子作任何共價修飾。和酶的異同點：紅細胞質(zhì)膜載體蛋白促進葡萄糖擴散示意圖

通道蛋白（channelprotein）概念：通道蛋白是橫跨質(zhì)膜的親水性通道，允許適當大小的分子和帶電荷的離子順梯度通過，又稱為離子通道。特征：一是離子通道具有選擇性；二是離子通道是門控的。通道蛋白具有選擇性，所以在細胞膜中有各種不同的通道蛋白。通道蛋白參與的只是被動運輸，并且是從高濃度向低濃度運輸，所以不消耗能量。通道蛋白（channelprotein）類型：電壓門通道（voltage-gatedchannel）配體門通道（ligand-gatedchannel）壓力激活通道（stress-activatedchannel）

電位-門控通道(voltage-gatedchannels)這類通道的構(gòu)型變化依據(jù)細胞內(nèi)外帶電離子的狀態(tài)，主要是通過膜電位的變化使其構(gòu)型發(fā)生改變，從而將"門"打開。（去極化）含羞草的葉片在觸摸時發(fā)生的葉卷曲就是通過電位-門控通道傳遞信號的(圖)?！衽潴w-門控通道(ligandgatedchannel)這類通道在其細胞內(nèi)外的特定配體(ligand)與其表面受體結(jié)合時發(fā)生反應(yīng)?！衩{迫門控通道(stretch-gatedchannel)這種通道的打開受一種力的作用，聽覺毛狀細胞的離子通道就是一個極好的例子。二、主動運輸（activetransport）1、概念：主動運輸是指由載體蛋白介導的物質(zhì)逆濃度梯度（或化學梯度）的由濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)的跨膜運輸方式。2、特點：①逆梯度運輸;②依賴于膜運輸?shù)鞍?③需要代謝能;④具有選擇性和特異性。主動運輸所需能量的來源主要有：

1.ATP直接提供能量

2.ATP間接提供能量

3.光能驅(qū)動細胞內(nèi)普遍存在物質(zhì)逆濃度梯度運輸?shù)默F(xiàn)象如人肌細胞，胞內(nèi)K+含量是胞外30倍，K+依然從胞外向胞內(nèi)運輸相反Na+含量胞外是胞內(nèi)10倍，Na+依然從胞內(nèi)向胞外運輸

鈉鉀泵（Na+-K+

-ATP酶）鈣泵（Ca2+-ATP酶）質(zhì)子泵：P-型質(zhì)子泵、V-型質(zhì)子泵、H+-ATP酶（或F–型）ABC轉(zhuǎn)換器參與主動運輸?shù)妮d體蛋白常被稱為泵(pump)，這是因為它們能利用能量做功。由于它們消耗的代謝能多數(shù)來自ATP，所以又稱它們?yōu)槟衬矨TPase。共有四種類型的運輸ATPase，或稱運輸泵。ATP直接提供能量的主動運輸Na+—K+泵α亞基：催化亞基，具有ATP酶活性，胞質(zhì)面有3個Na+和1個ATP結(jié)合位點，胞外有2個K+結(jié)合位點和1個烏本苷結(jié)合位點（ouabain，可導致酶失活）。β亞基：作用尚不清楚，當α亞基與β亞基分離后，ATPase活性即喪失，為維持活性所必需。每水解1個ATP，將3個Na+由胞內(nèi)運輸至胞外，2個K+由胞外運輸至胞內(nèi)；造成胞外Na+高，胞內(nèi)K+高現(xiàn)象。Na+—K+泵生理學意義：（1）調(diào)節(jié)滲透壓，調(diào)節(jié)H2O的流向；（2）物質(zhì)吸收，胞外Na+胞內(nèi)10倍，與葡萄糖，氨基酸等的吸收有關(guān)；（3）胞內(nèi)高濃度K+，是核糖體合成蛋白質(zhì)，糖酵解過程中酶活動的必要條件；（4）膜電位的產(chǎn)生。鈣泵（Ca2+-ATP酶）質(zhì)子泵ABC轉(zhuǎn)換器1、概念：協(xié)同運輸（cotransport）是指一種物質(zhì)的運輸伴隨另一種物質(zhì)的運輸。它是一類靠間接提供能量完成的主動運輸方式。2、能量：鈉鉀泵或質(zhì)子泵通過消耗ATP產(chǎn)生膜兩側(cè)的電化學濃度梯度，驅(qū)動協(xié)同運輸?shù)倪M行。動物細胞中常常利用膜兩側(cè)Na+濃度梯度來驅(qū)動，植物細胞和細菌常利用H+濃度梯度來驅(qū)動。類型：同向協(xié)同（symport）;反向協(xié)同（antiport）ATP間接提供能量的主動運輸葡萄糖與Na+離子的協(xié)同運輸

物質(zhì)的跨膜運輸和膜電位膜電位：細胞膜兩側(cè)各種帶電物質(zhì)形成的電位差的總和。靜息電位（restingpotential）:細胞在靜息狀態(tài)下的膜電位。動作電位（activepotential）:細胞在刺激作用下的膜電位。極化:在靜息電位狀態(tài)下，質(zhì)膜內(nèi)為負值，外為正值的現(xiàn)象。去極化:由于離子的跨膜運輸使膜的靜息電位減小或者消失。反極化:離子的跨膜運輸導致瞬間內(nèi)正外負的動作電位的現(xiàn)象。超極化:離子的跨膜運輸導致靜息電位超過原來的值。性

質(zhì)簡單擴散促進擴散主動運輸參與運輸?shù)哪こ煞葜鞍椎鞍妆贿\輸?shù)奈镔|(zhì)是否需要結(jié)合否是是能量來源濃度梯度濃度梯度ATP水解或濃度梯度運輸方向順濃度梯度順濃度梯度逆濃度梯度特異性無有是運輸?shù)姆肿痈邼舛葧r的飽和性無有是■主動與被動運輸?shù)谋容^

表

不同運輸機制的主要特性三、膜泡運輸膜泡運輸完成大分子和顆粒性物質(zhì)的跨膜運輸，因質(zhì)膜形成囊泡而得名，又稱批量運輸（bulktransport）。根據(jù)物質(zhì)的運輸方向分為：

胞吞作用（endocytosis）胞吐作用（exocytosis）（一）胞吞作用概念：胞吞作用通過細胞膜內(nèi)陷形成囊泡（胞吞泡），將外界物質(zhì)裹進并輸入細胞的過程。類型：胞飲作用（pinocytosis）吞噬作用（phagocytosis）

胞飲作用特點：胞吞物為液體;形成的胞吞泡小（直徑小于150nm）；連續(xù)發(fā)生的過程；網(wǎng)格蛋白和結(jié)合素蛋白。有被小泡胞吞泡的形成：配體和受體結(jié)合網(wǎng)格蛋白聚集有被小窩去被的囊泡和胞內(nèi)體融合胞飲作用（pinocytosis）吞噬作用特點：胞吞物為大分子和顆粒物質(zhì)；形成的胞吞泡大（直徑大于250nm）；信號觸發(fā)過程；微絲和結(jié)合蛋白。作用：防御侵染和垃圾清除工。吞噬作用（phagocytosis）胞飲作用和吞噬作用的區(qū)別特征物質(zhì)胞吞泡的大小轉(zhuǎn)運方式胞吞泡形成機制胞飲作用溶液小于150nm連續(xù)的過程網(wǎng)格蛋白和接合素蛋白吞噬作用大顆粒大于250nm受體介導的信微絲和結(jié)合蛋白號觸發(fā)過程

（1）網(wǎng)格蛋白衣被小泡是最早發(fā)現(xiàn)的衣被小泡，介導高爾基體到內(nèi)體、溶酶體、植物液泡的運輸，以及質(zhì)膜到內(nèi)膜區(qū)隔的膜泡運輸。（2）COPI衣被小泡負責回收、轉(zhuǎn)運內(nèi)質(zhì)網(wǎng)逃逸蛋白返回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。起初發(fā)現(xiàn)于高爾基體碎片，在含有ATP的溶液中溫育時，能形成非籠形蛋白包被的小泡。（3）COPII主要介導從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的物質(zhì)運輸。最早發(fā)現(xiàn)于酵母ER在ATP存在的細胞質(zhì)液中溫育時，ER膜上能形成類似于COPI的衣被小泡，酵母COPII衣被蛋白的變異體，會在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累蛋白質(zhì)。（二）受體介導的胞吞作用網(wǎng)格蛋白聚集有被小窩去被的囊泡和胞內(nèi)體融合有被小泡胞內(nèi)體：是動物細胞內(nèi)由膜包圍的細胞器，其作用是傳輸由胞吞作用攝入的物質(zhì)到溶酶體中被降解。溶酶體受體介導的胞吞作用：大致分為四個基本過程∶①配體與膜受體結(jié)合形成一個有被小窩；②小窩逐漸向內(nèi)凹陷，然后同質(zhì)膜脫離形成一個有被小泡;③有被小泡的外被很快解聚,形成無被小泡,即初級內(nèi)體;④初級內(nèi)體與溶酶體融合,吞噬的物質(zhì)被溶酶體的酶水解。

不同類型受體的胞內(nèi)體的分選途徑：（1）返回原來的質(zhì)膜結(jié)構(gòu)域，重新發(fā)揮受體的作用；（2）進入溶酶體中被消化掉，稱為受體下行調(diào)節(jié)；（3）被運至質(zhì)膜的不同結(jié)構(gòu)域，稱為跨細胞的轉(zhuǎn)運。（三）胞吐作用胞吐作用是指真核細胞中含有待分泌物的包被小泡與質(zhì)膜融合,從而將內(nèi)含物排出胞外的過程。在組成型分泌活動中,胞吐作用是自發(fā)進行的,但是在調(diào)節(jié)型的細胞中,胞吐作用必需有信號的觸發(fā)。胞吐作用的結(jié)果一方面將分泌物釋放到細胞外,另一方面小泡的膜融入質(zhì)膜,使質(zhì)膜得以補充?！窠M成型分泌途徑(constitutivesecretorypathway)這種分泌途徑中運輸小泡持續(xù)不斷地從高爾基體運送到細胞質(zhì)膜，并立即進行膜的融合，將分泌小泡中的蛋白質(zhì)釋放到細胞外,此過程不需要任何信號的觸發(fā),它存在于所有類型的細胞中。組成型分泌途徑除了給細胞外提供酶、生長因子和細胞外基質(zhì)成分外，也為細胞質(zhì)膜提供膜整合蛋白和膜脂?！裾{(diào)節(jié)型分泌途徑(regulatedsecretorypathway)又稱誘導型,見于某些特化的細胞,如內(nèi)分泌細胞。調(diào)節(jié)型分泌小泡通過出芽離開反面高爾基網(wǎng)絡(luò)并聚集在細胞質(zhì)膜附近,當細胞受到細胞外信號刺激時,就會與細胞質(zhì)膜融合將內(nèi)含物釋放到細胞外。如血糖的增加,細胞會發(fā)出信號釋放胰島素。調(diào)節(jié)型途徑中形成的小泡稱為分泌泡。調(diào)節(jié)型分泌有兩個特點:一是具有選擇性;第二個特點是具有濃縮作用,可使被運輸?shù)奈镔|(zhì)濃度提高200倍。

外排途徑膜流囊泡與靶膜的識別與融合第二節(jié)細胞通訊與信號傳遞多細胞生物是一個繁忙而有序的細胞社會，這種社會性的維持不僅依賴于細胞的物質(zhì)代謝與能量代謝，還有賴于細胞通訊與信號傳遞，從而以不同的方式協(xié)調(diào)他們的行為，諸如細胞生長、分裂、死亡、分化及其各種生理功能。一、細胞通訊與細胞識別●細胞通訊（cellcommunication）●細胞識別（cellrecognition）細胞通訊（cellcommunication）概念：是指在多細胞生物的細胞社會中,細胞間或細胞內(nèi)通過高度精確和高效地發(fā)送與接收信息的通訊機制,并通過放大引起快速的細胞生理反應(yīng)，或者引起基因活動,爾后發(fā)生一系列的細胞生理活動來協(xié)調(diào)各組織活動,使之成為生命的統(tǒng)一整體對多變的外界環(huán)境作出綜合反應(yīng)?！褶D(zhuǎn)換●識別●傳遞●終止

識別轉(zhuǎn)換傳遞終止細胞通訊的基本特點細胞的通訊與人類社會的通訊有異曲同工之妙:由信號發(fā)射細胞發(fā)出信號(接觸和產(chǎn)生信號分子)，由信號接收細胞(靶細胞)探測信號，其接收的手段是通過接收分子(受體蛋白)，然后通過靶細胞的識別，最后作出應(yīng)答。(a)電話接收器將電信號轉(zhuǎn)換成聲信號;(b)細胞將細胞外信號(分子A)轉(zhuǎn)變成細胞內(nèi)的信號(分子B)。

細胞通訊的方式與反應(yīng)●通訊方式

細胞有三種通訊方式：①通過信號分子;②通過相鄰細胞間表面分子的粘著或連接;③通過細胞與細胞外基質(zhì)的粘著。第一種不需要細胞的直接接觸，完全靠配體與受體的接觸傳遞信息，后兩種都需要通過細胞的接觸。所以可將細胞通訊的方式分為兩大類:①不依賴于細胞接觸的細胞通訊;②依賴于細胞接觸的細胞通訊。細胞通訊的方式及引起的某些反應(yīng)1.信號分子及信號傳導

信號分子(signalmolecules)：信號分子是指生物體內(nèi)的某些化學分子，既非營養(yǎng)物，又非能源物質(zhì)和結(jié)構(gòu)物質(zhì)，而且也不是酶，它們主要是用來在細胞間和細胞內(nèi)傳遞信息。如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子等統(tǒng)稱為信號分子,它們的惟一功能是同細胞受體結(jié)合,傳遞細胞信息。多細胞生物中有幾百種不同的信號分子在細胞間傳遞信息，這些信號分子中有蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸衍生物、核苷酸、膽固醇、脂肪酸衍生物以及可溶解的氣體分子等。根據(jù)信號分子的溶解性：分為水溶性信息和脂溶性信息；前者作用于細胞表面受體，后者要穿過細胞質(zhì)膜作用于胞質(zhì)溶膠或細胞核中的受體。信號分子本身并不直接作為信息：只是提供一個正確的構(gòu)型及與受體結(jié)合的能力鑰匙—鎖：信號分子相當于鑰匙，只要有正確的形狀和缺齒就可以插進鎖中并將鎖打開。鎖開啟后干什么，由開鎖者決定。細胞通訊的信息多數(shù)是通過信號分子來傳遞的。信號分子是同細胞受體結(jié)合并傳遞信息的分子。信號分子的基本功能只是提供一個正確的構(gòu)型及與受體結(jié)合的能力。■信號分子的類型及信號傳導方式有三種類型的信號分子。●激素(hormone)激素是由內(nèi)分泌細胞(如腎上腺、睪丸、卵巢、胰腺、甲狀腺、甲狀旁腺和垂體)合成的化學信號分子，一種內(nèi)分泌細胞基本上只分泌一種激素，參與細胞通訊的激素有三種類型：蛋白與肽類激素、類固醇激素、氨基酸衍生物激素。通過激素傳遞信息是最廣泛的一種信號傳導方式，這種通訊方式的距離最遠，覆蓋整個生物體。在動物中，產(chǎn)生激素的細胞是內(nèi)分泌細胞，所以將這種通訊稱為內(nèi)分泌信號(endocrinesignaling)。●局部介質(zhì)(localmediators)是由各種不同類型的細胞合成并分泌到細胞外液中的信號分子，它只能作用于周圍的細胞。通常將這種信號傳導稱為旁分泌信號(paracrinesignaling)，以便與自分泌信號相區(qū)別。有時這種信號分子也作用于分泌細胞本身，如前列腺素，它不僅能夠控制鄰近細胞的活性，也能作用于合成前列腺素細胞自身，通常將由自身合成的信號分子作用于自身的現(xiàn)象稱為自分泌信號(autocrinesignaling)。●神經(jīng)遞質(zhì)

(neurotransmitters)是由神經(jīng)末梢釋放出來的小分子物質(zhì)，是神經(jīng)元與靶細胞之間的化學信使。由于神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)細胞分泌的，所以這種信號又稱為神經(jīng)信號(neuronalsignaling)。

內(nèi)分泌（endocrine）：①低濃度；②全身性；③長時效。旁分泌（paracrine）：細胞分泌的信號分子通過擴散作用于鄰近的細胞。包括各類細胞因子和氣體信號分子。自分泌（autocrine）：信號發(fā)放細胞和靶細胞為同類或同一細胞，常見于癌變細胞?；瘜W突觸（chemicalsynapse）：神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜釋放，經(jīng)突觸間隙擴散到突觸后膜，作用于特定的靶細胞。

■依賴于細胞接觸的信號傳導通過細胞的接觸，包括通過細胞粘著分子介導的細胞間粘著、細胞與細胞外基質(zhì)的粘著、連接子(植物細胞為胞間連絲)介導的信號傳導。通過細胞接觸進行的通訊中，信號分子位于細胞質(zhì)膜上，兩個細胞通過信號分子的接觸傳遞信息。通過分泌的信號分子通訊與通過膜結(jié)合的信號分子通訊的比較●概念：細胞通過其表面的受體與胞外信號物質(zhì)分子選擇性地相互作用，進而導致胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細胞整體的生物學效應(yīng)的過程。●信號通路（signalingpathway）細胞識別是通過各種不同的信號通路實現(xiàn)的。細胞接受外界信號，通過一整套特定的機制，將胞外信號轉(zhuǎn)導為胞內(nèi)信號，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達，引起細胞的應(yīng)答反應(yīng)的過程稱為細胞信號通路。細胞識別（cellrecognition）信號通路細胞信號通路二、細胞信號轉(zhuǎn)導細胞的信號分子和受體細胞內(nèi)受體介導的信號轉(zhuǎn)導細胞表面受體介導的信號轉(zhuǎn)導細胞表面的整聯(lián)蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導（一）細胞的信號分子和受體類型：

溶解性：親脂性的信號分子親水性的信號分子化學結(jié)構(gòu)：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子等

產(chǎn)生和作用方式：內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學介導因子和氣體分子特點：①特異性；②高效性；③被滅活性?！窦毎男盘柗肿印袷荏w（receptor）概念：

是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，一般至少包括兩個功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。類型：

1、細胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）:

2、細胞表面受體（cellsurfacereceptor）:1、細胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）:

位于胞質(zhì)溶膠、核基質(zhì)中的受體稱為細胞內(nèi)受體。2、細胞表面受體（cellsurfacereceptor）:

位于細胞質(zhì)膜上的稱為表面受體(surfacereceptor)。表面受體主要是同大的信號分子或小的親水性的信號分子作用，傳遞信息。細胞內(nèi)受體主要是同脂溶性的小信號分子作用。圖

細胞表面受體與細胞內(nèi)受體

■1、細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體通常有兩個不同的結(jié)構(gòu)域：一個是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。有兩個結(jié)合位點：一個是與配體結(jié)合的位點，位于C末端，另一個是與抑制蛋白結(jié)合的位點，在沒有與配體結(jié)合時，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應(yīng)的配體，則釋放出抑制蛋白。胞內(nèi)受體在接受脂溶性的信號分子并與之結(jié)合形成受體-配體復(fù)合物后就成為轉(zhuǎn)錄促進因子，作用于特異的基因調(diào)控序列，啟動基因的轉(zhuǎn)錄和表達。細胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)示意圖(a)類固醇激素通過擴散穿過細胞質(zhì)膜；(b)激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；(c)抑制蛋白與受體脫離,露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點；(d)被激活的復(fù)合物進入細胞核；(e)與DNA增強子區(qū)結(jié)合；(f)促進受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄?！?、細胞表面受體位于細胞質(zhì)膜上的受體稱為表面受體，主要有三種類型∶離子通道偶聯(lián)受體(ion-channellinkedreceptor)G-蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)酶聯(lián)受體(enzyme-linkedreceptor)。圖三種類型的細胞表面受體(a)離子通道偶聯(lián)受體;(b)G-蛋白偶聯(lián)受體;(c)酶聯(lián)受體●離子通道偶聯(lián)受體具有離子通道作用的細胞質(zhì)膜受體稱為離子通道受體；這種受體見于可興奮細胞間的突觸信號傳導，產(chǎn)生一種電效應(yīng)。離子通道偶聯(lián)受體與信號傳導①動作電位到達突觸末端,引起暫時性的去極化；②去極化作用打開了電位門控鈣離子通道,導致鈣離子進入突觸球；③Ca2+濃度提高誘導分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌,釋放神經(jīng)遞質(zhì)；④Ca2+引起儲存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì)；⑤分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴散到達突觸后細胞的表面受體；⑥神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合,改變受體的性質(zhì)；⑦離子通道開放,離子得以進入突觸后細胞；⑧突觸后細胞中產(chǎn)生動作電位。●G-蛋白偶聯(lián)受體這類受體的種類很多，在結(jié)構(gòu)上都很相似：都是一條多肽鏈，并且有7次α螺旋跨膜區(qū)。每一種G-蛋白偶聯(lián)受體都有7個α螺旋的跨膜區(qū)，信號分子與受體的細胞外部分結(jié)合，并引起受體的細胞內(nèi)部分激活相鄰的G-蛋白。圖G-蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)●酶聯(lián)受體(enzymelinkedreceptor)這種受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活即具有酶活性并將信號放大，又稱催化受體。按照受體的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是否具有酶活性將此類受體分為兩大類：缺少細胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體和具有細胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體。非酪氨酸激酶受體是缺少細胞內(nèi)催化活性的酶聯(lián)受體。受體與酪氨酸激酶是分開的，配體與受體結(jié)合后，受體形成二聚體，兩個酪氨酸激酶分別與受體結(jié)合并被激活。細胞內(nèi)具有催化結(jié)構(gòu)域的酶聯(lián)受體有很多種類型,包括具有鳥苷環(huán)化酶活性受體和磷酸酶的活性受體、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性受體或酪氨酸蛋白激酶的活性的受體?！鍪荏w與配體相互作用的特點多細胞生物體中的細胞，其周圍環(huán)境中常常有多達幾百種的化學信號分子，細胞如何去識別?是否一種信號分子只能作用于一種類型的細胞?受體與配體如何結(jié)合?這些都是由受體自身的特性決定的。●特異性(specificity):受體與配體的結(jié)合是高度特異性的反應(yīng)，但不是絕對的，有受體交叉現(xiàn)象?！窀哂H和力：受體與配體結(jié)合的能力稱為親和力。受體對其配體的親和力很強，親和力越強，受體越容易被占據(jù)。受體的特性●飽和性(saturation)由于細胞含有有限數(shù)量受體分子，提高配體分子的濃度可使細胞的受體全部被配體所占據(jù)，此時的受體處于飽和狀態(tài)，即使增加配體的濃度也不會增加配體與受體的結(jié)合。由于一個細胞或一定組織內(nèi)受體的數(shù)目是有限的，

因此受體與配體的結(jié)合是可以飽和的。

就業(yè)崗位-就業(yè)者●可逆性(reversibility)配體與受體的結(jié)合是通過非共價鍵，所以是快速可逆的。當引發(fā)出生物效應(yīng)后，受體-配體復(fù)合物解離，受體可以恢復(fù)到原來的狀態(tài)，并再次使用。受體與配體結(jié)合的可逆性有利于信號的快速解除，避免受體一直處于激活狀態(tài)?！裆矸磻?yīng)(physiologicalresponse)信號分子與受體的結(jié)合會引起適當?shù)纳矸磻?yīng)，反應(yīng)的強弱與結(jié)合配體的受體數(shù)量正相關(guān)。如在胰島素與受體的結(jié)合時，會激發(fā)葡萄糖向靶細胞的運輸，并且葡萄糖運輸?shù)臄?shù)量隨受體結(jié)合胰島素的數(shù)量增加而增加?！鲂盘柗肿优c受體相互作用的復(fù)雜性盡管細胞通過產(chǎn)生有限的受體來限制自己對眾多的細胞信號分子作出反應(yīng)，但是信號分子仍能以相當復(fù)雜的方式來控制細胞的行為。表現(xiàn)在兩個方面

1、雖然一種信號只能同一種受體作用，但能作用于不同的靶細胞引起多種效應(yīng)。2、一個細胞表面有多種不同的受體同時與細胞外基質(zhì)中的不同信號分子起作用，信號分子共同作用的影響比任何單個信號所起的作用都強得多。細胞必須對多種信號進行協(xié)調(diào)綜合。由于不同信號分子間的不同組合，會使細胞產(chǎn)生不同的綜合性反應(yīng)，有些信號組合起來可促進使細胞分裂，有些則促使細胞死亡。信號轉(zhuǎn)導與第二信使信號分子這把鑰匙一旦打開了細胞表面的受體鎖，細胞就要作出應(yīng)答。由于細胞自身就是一個社會，有各種不同的結(jié)構(gòu)和功能體系，外來信號應(yīng)由何種功能體系應(yīng)答?這就是所謂的信號轉(zhuǎn)導的通路?！鲂盘栟D(zhuǎn)導途徑信號轉(zhuǎn)導途徑有兩個層次：一是將外部信號轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號途徑，即信號轉(zhuǎn)導途徑。第二層次的含義是外部信號轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號后從哪個途徑引起應(yīng)答。●兩種信號轉(zhuǎn)導途徑:第一種是通過G蛋白偶聯(lián)方式，即信號分子同表面受體結(jié)合后激活G蛋白，再由G蛋白激活效應(yīng)物，效應(yīng)物產(chǎn)生細胞內(nèi)信號；第二種轉(zhuǎn)導途徑是結(jié)合的配體激活受體的酶活性，然后由激活的酶去激活產(chǎn)生細胞內(nèi)信號的效應(yīng)物。圖

信號轉(zhuǎn)導的兩種途徑①結(jié)合的配體激活G蛋白,然后由G蛋白激活效應(yīng)物產(chǎn)生信號；②結(jié)合配體激活受體的酶活性,然后由激活的受體酶激活產(chǎn)生信號的效應(yīng)物。●細胞內(nèi)生化反應(yīng)途徑:細胞內(nèi)各種不同的生化反應(yīng)途徑都是由一系列不同的蛋白和酶組成的，執(zhí)行著不同的生理生化功能。各途徑中上游蛋白對下游蛋白活性的調(diào)節(jié)(激活或抑制)主要是通過添加或去除磷酸基團，從而改變下游蛋白的構(gòu)型完成的。生化反應(yīng)途徑的主要成員是蛋白激酶和磷酸酶，它們能夠引起細胞活性的快速變化又迅速恢復(fù)。圖

由蛋白激酶和蛋白質(zhì)磷酸酶構(gòu)成的信號轉(zhuǎn)導途徑

■細胞應(yīng)答與信號級聯(lián)放大●細胞應(yīng)答細胞對外部信號的應(yīng)答通常是綜合性反應(yīng)，包括基因表達的變化、酶活性的變化、細胞骨架構(gòu)型的變化、通透性的變化、DNA合成的變化、細胞死亡程序的變化等。這些變化并非都是由一種信號引起的，通常要幾種信號結(jié)合起來才能產(chǎn)生較復(fù)雜的反應(yīng)，而且通過信號的不同組合產(chǎn)生不同的反應(yīng)。細胞在信號應(yīng)答中的每一種最終表現(xiàn)都是受體接受了相關(guān)的細胞外信號并作出綜合應(yīng)答的結(jié)果。圖

多種細胞外信號引起動物細胞的應(yīng)答●信號級聯(lián)放大(signalingcascade)從細胞表面受體接收外部信號到最后作出綜合性應(yīng)答，不僅是一個信號轉(zhuǎn)導過程，更重要的是將信號進行逐步放大的過程。細胞表面受體蛋白將細胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)信號，經(jīng)信號級聯(lián)放大、分散和調(diào)節(jié)產(chǎn)生綜合性的細胞應(yīng)答。圖

細胞內(nèi)的信號級聯(lián)放大作用●第二信使(secondmessengers)由細胞表面受體接受信號后轉(zhuǎn)換而來的細胞內(nèi)信號稱為第二信使。圖

第二信使的產(chǎn)生及作用第二信使學說（secondmessengertheory）由Sutherland于70年代提出，并因此而獲得諾貝爾獎。第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇、二酰基甘油、Ca2+等。是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，作用是將ATP的γ磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。蛋白激酶在信號轉(zhuǎn)導中有兩個方面的作用：一是通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性；二是通過蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應(yīng)。蛋白激酶GTP結(jié)合蛋白（GTP-bindingregulatoryprotein）（二）細胞內(nèi)受體介導的信號傳導●甾類激素介導的信號通路

兩步反應(yīng)階段：初級反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的，發(fā)生迅速；次級反應(yīng)：初級反應(yīng)產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用。

●一氧化氮介導的信號通路(A)細胞內(nèi)受體蛋白作用模型;(B)幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員兩步反應(yīng)NO信號分子NO作為一種氣體信號分子倍受關(guān)注美國科學家Furchgott等發(fā)現(xiàn)，1998年獲諾貝爾獎由血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞合成，以L精氨酸為底物，在NO合成酶（nitricoxidesynthase，NOS）催化下合成NO；NO與鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)合，促進cGMP合成，作為第二信使，發(fā)揮作用。■NO的信使作用內(nèi)皮細胞中NO合酶被Ca2+離子激活后可利用精氨酸生成NO。NO能夠跨過細胞質(zhì)膜擴散到鄰近的平滑肌細胞，并將鳥苷酸環(huán)化酶激活，該酶催化GTP生成cGMP。cGMP是非常重要的第二信使，可引起肌細胞松弛和血管舒張反應(yīng)。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛，其作用機理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負荷和心肌的需氧量。NO合成酶圖NO和cGMP的信號轉(zhuǎn)導途徑（三）細胞表面受體介導的信號傳遞結(jié)合在細胞膜上的受體，通常有三個功能區(qū)組成：①分辨區(qū)（鑒別器）②傳導區(qū)（轉(zhuǎn)換器）③效應(yīng)區(qū)（效應(yīng)器）受體和信號分子的結(jié)合，特點：（1）高度特異性（2）高度親和力（3）可逆性：非共價鍵結(jié)合（4）可飽和性（5）強大的生物學效應(yīng)：通過第二信使，逐級放大。細胞表面受體的類型：

①離子通道型受體（ion-channel-linkedreceptor）②G蛋白耦聯(lián)型受體（G-protein-linkedreceptor）③酶聯(lián)的受體（enzyme-linkedreceptor）

1、G-蛋白偶聯(lián)的受體介導的信號跨膜傳遞細胞質(zhì)膜上最多，也是最重要的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)是由G-蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導。這種信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)有兩個重要的特點:①系統(tǒng)由三個部分組成：7次跨膜的受體、G蛋白和效應(yīng)物(酶);②產(chǎn)生第二信使。羅伯特·萊夫科維茨（RobertJ.Lefkowitz），美國杜克大學醫(yī)學中心醫(yī)學教授、生物化學教授。布萊恩·克比爾卡（BrianK.Kobilka），美國斯坦福大學醫(yī)學院醫(yī)學教授、分子與細胞生理學教授。（1）G蛋白的結(jié)構(gòu)與功能G蛋白即GTP結(jié)合蛋白(GTPbindingprotein)，參與細胞的多種生命活動，如細胞通訊、核糖體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)合、小泡運輸、微管組裝、蛋白質(zhì)合成等。

■異源三體G蛋白的結(jié)構(gòu)組成G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)中的G蛋白是由α、β、γ三個不同亞基組成的異源三體，總相對分子質(zhì)量在100kDa左右。G蛋白有多種調(diào)節(jié)功能，包括Gs和Gi對腺苷酸環(huán)化酶的激活和抑制、對cGMP磷酸二酯酶的活性調(diào)節(jié)、對磷酯酶C的調(diào)節(jié)、對細胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)等，此外還參與門控離子通道的調(diào)節(jié)?！馟蛋白循環(huán)(Gproteincycle)在G蛋白偶聯(lián)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)中，G蛋白能夠以兩種不同的狀態(tài)結(jié)合在細胞質(zhì)膜上。一種是靜息狀態(tài)，即三體狀態(tài);另一種是活性狀態(tài)，G蛋白由非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變成活性狀態(tài)，爾后又恢復(fù)到非活性狀態(tài)的過程稱為G蛋白循環(huán)(Gproteincycle)。G蛋白的這種活性轉(zhuǎn)變與三種蛋白相關(guān)聯(lián):GTPase激活蛋白(GAPs)鳥苷交換因子(GEFs)鳥苷解離抑制蛋白(GDIs)●GTPase激活蛋白(GTPase-activatingprotein，GAPs)●鳥苷交換因子(guaninenucleotide-exchangefactors，GEFs)●鳥苷解離抑制蛋白(guaninenucleotide-dissociationinhibitors，GDIs)圖G蛋白循環(huán)■G蛋白的信號轉(zhuǎn)導作用G蛋白能夠?qū)⑹荏w接受的信號傳遞給效應(yīng)物，產(chǎn)生第二信使，進行信號轉(zhuǎn)導，某些G蛋白可直接控制離子通道的通透性。G蛋白在信號轉(zhuǎn)導中，起分子開關(guān)作用：當α亞基與GDP結(jié)合，呈關(guān)閉態(tài)；

當信號分子與受體結(jié)合，受體與G蛋白發(fā)生作用導致β、γ亞基與α亞基分離，

α亞基結(jié)合的GDP被GTP替代將G蛋白激活，活化相關(guān)酶并產(chǎn)生效應(yīng)。G蛋白偶聯(lián)受體所介導的具有代表性的細胞信號通路，包括：cAMP信號通路磷脂酰肌醇信號通路（肌醇脂信號通路）G蛋白耦聯(lián)型受體為7次跨膜蛋白，受體胞外結(jié)構(gòu)域識別胞外信號分子并與之結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)。通過與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號跨膜傳遞到胞內(nèi)。cAMP信號通路概念：

是G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)的一種信號轉(zhuǎn)導途徑。信號分子作用于膜受體后，通過G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶,產(chǎn)生第二信使cAMP后，激活蛋白激酶A進行信號的放大。故將此途徑稱為PKA信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)。系統(tǒng)組成G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)由三部分組成:表面受體、G蛋白和效應(yīng)物，由于這三種復(fù)合物都是結(jié)合在膜上，故此將它們稱為膜結(jié)合機器(membrane-boundmachinery)。受體：G蛋白偶聯(lián)受體都是7次跨膜的膜整合蛋白，包括腎上腺素(β型)受體、胰高血糖素受體、促甲狀腺素受體、后葉加壓素受體、促黃體生長素受體、促卵泡激素受體等。G蛋白：3個結(jié)合位點(GTP\GAP\ADP核糖化位點）效應(yīng)物(effector)：所謂效應(yīng)物是指直接產(chǎn)生效應(yīng)的物質(zhì)，通常是酶，如腺苷酸環(huán)化酶、磷酸脂酶等，它們是信號轉(zhuǎn)導途徑中的催化單位。組分圖G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)的組成:膜結(jié)合機器G-蛋白活化與調(diào)節(jié)

G-蛋白活化與調(diào)節(jié)

■G蛋白偶聯(lián)受體跨膜信號轉(zhuǎn)導機理G蛋白的作用主要是將信號從受體傳遞給效應(yīng)物，它包括了三個主要的激發(fā)過程:G蛋白被受體激活G蛋白將信號向效應(yīng)物轉(zhuǎn)移應(yīng)答的終結(jié):

當與Gα結(jié)合的GTP被水解成GDP時，信號轉(zhuǎn)導就會終止。GTP水解的速率在某種程度上決定著信號轉(zhuǎn)導的強度和時間的長短。Gα亞基具有較弱的GTPase的活性，能夠緩慢地水解GTP，進行自我失活。GTP水解成GDP后，Gα-GDP能夠重新與Gβγ復(fù)合物恢復(fù)結(jié)合，形成非活性的三體復(fù)合物。

圖G蛋白和cAMP在信號轉(zhuǎn)導中的作用■第二信使:cAMP腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)腺苷酸環(huán)化酶是膜整合蛋白，能夠?qū)TP轉(zhuǎn)變成cAMP，引起細胞的信號應(yīng)答，故此，AC是G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)中的效應(yīng)物。（1）cAMP信號通路信號分子受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP+PPicAMP作用：（1）cAMP蛋白激酶A靶酶1

靶酶2

生物學效應(yīng)（2）cAMP蛋白激酶A基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄發(fā)現(xiàn)第二信使而獲得1971諾貝爾獎Sutherland通過cAMP信號通路發(fā)揮作用的信號分子有：腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素等相應(yīng)的受體稱：腎上腺素能受體生物學效應(yīng)：調(diào)節(jié)糖原分解；脂肪分解；增加血壓、心率；調(diào)節(jié)細胞生長、分化等胰高血糖素和腎上腺素是如何引起靶細胞中cAMP的濃度升高的?答:胰高血糖素和腎上腺素作為第一信使作用于靶細胞的膜受體,通過G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)激活腺苷酸環(huán)化酶,將ATP生成cAMP,主要過程包括:G蛋白被受體激活:

當配體與受體結(jié)合時,引起受體構(gòu)型的改變,從而提高與G蛋白的結(jié)合親和力,這也是細胞信號分子的惟一功能。結(jié)合有配體的受體在細胞質(zhì)膜的內(nèi)側(cè)面與G蛋白結(jié)合,形成受體-G蛋白復(fù)合物。與受體結(jié)合的G蛋白α亞基釋放出GDP,并與GTP結(jié)合,這樣就使G蛋白成為活性狀態(tài)。G蛋白將信號向效應(yīng)物轉(zhuǎn)移

:

GTP取代GDP改變了G蛋白α亞基的構(gòu)型，使得它與G蛋白的另外兩個亞基β、γ分開，而β和γ兩個亞基仍以Gβγ復(fù)合物存在。與GTP結(jié)合的Gα單獨去激活效應(yīng)物分子（如腺苷酸環(huán)化酶）產(chǎn)生第二信使。只要Gα-GTP與效應(yīng)物結(jié)合，就會不斷產(chǎn)生第二信使，而Gβγ亞基可以激活下游別的效應(yīng)物，激活更多的信號級聯(lián)反應(yīng)途徑。應(yīng)答的終結(jié)：當與Gα結(jié)合的GTP被水解成GDP時，信號轉(zhuǎn)導就會終止。因此，GTP水解的速率在某種程度上決定著信號轉(zhuǎn)導的強度和時間的長短。Gα亞基具有較弱的GTPase的活性，能夠緩慢地水解GTP，進行自我失活。失活可通過與GAP的作用而加速。一旦GTP水解成GDP，Gα-GDP能夠重新與Gβγ復(fù)合物恢復(fù)結(jié)合，形成非活性的三體復(fù)合物?！黾せ钚秃鸵种菩蚦AMP信號途徑

組成和作用效果在某些細胞中，G蛋白不僅可激活酶活性（又稱向上調(diào)節(jié)，upregulation)，也可抑制其作用的酶活性（向下調(diào)節(jié)，downregulation)，因此有激活型和抑制型兩種不同的系統(tǒng)。Gi的調(diào)節(jié)過程與Gs基本類似，但亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合后，起抑制作用；此外，Gi的亞基能與Gs的亞基結(jié)合，阻斷Gs亞基對腺苷酸環(huán)化酶的激活。cGMP與cAMP一樣，也是重要的第二信使，在鳥苷酸環(huán)化酶催化下形成與鳥苷酸環(huán)化酶相偶聯(lián)的受體稱膽堿能受體，主要結(jié)合乙酰膽堿M，也稱M受體一般情況下，細胞內(nèi)cAMP，cGMPcGMP，cAMP推測腺苷酸環(huán)化酶與鳥苷酸環(huán)化酶是互變酶，即同一種酶的兩種構(gòu)象，起不同催化作用.細胞的許多生理活動，受cAMP和cGMP的協(xié)同調(diào)節(jié)；如肝細胞：胰高血糖素

cAMP糖原分解；

胰島素

cGMP糖原合成；小鼠胚胎細胞培養(yǎng)中：

添加胰島素

cGMP，cAMP細胞分裂，分化

撤離胰島素

cGMP，cAMP細胞分裂，分化■蛋白激酶A與底物磷酸化

蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)又稱依賴于cAMP的蛋白激酶，是由四個亞基組成的四聚體。真核細胞內(nèi)幾乎所有的cAMP的作用都是通過活化PKA，從而使其底物蛋白發(fā)生磷酸化而實現(xiàn)的。cAMP與PKA的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使PKA的調(diào)節(jié)亞基與催化亞基分開，被激活的催化亞基可使底物磷酸化。圖

cAMP激活蛋白激酶A●磷酸化與去磷酸化信號轉(zhuǎn)導中的反應(yīng)方式一般是通過磷酸化而激活，去磷酸化而失活，磷酸成為蛋白(酶)的活性標記。EdwinG.KrebsEdmondH.Fischer1992年醫(yī)學和生理學諾貝爾獎獲得者發(fā)現(xiàn)可逆性蛋白磷酸化■蛋白激酶A的細胞質(zhì)功能與細胞核功能蛋白激酶A被cAMP激活后能夠使多種底物磷酸化，引起多種反應(yīng)。PKA既可直接修飾細胞質(zhì)中的底物蛋白，使之磷酸化后立即起作用。也可以進入細胞核作用于基因表達的調(diào)控蛋白(如CREB),啟動基因的表達。蛋白激酶A的細胞質(zhì)功能:糖原分解在脊椎動物中，糖原的分解受一些激素的控制，如腎上腺素和胰高血糖素中的任何一種激素同細胞膜受體結(jié)合，都會激活磷酸化酶,使糖原分解成1-磷酸葡萄糖，然后進一步分解為6-磷酸葡萄糖、葡萄糖后進入血液。肝細胞對胰高血糖素和腎上腺素的應(yīng)答●蛋白激酶A的細胞核功能:調(diào)節(jié)基因表達被cAMP激活的PKA，大多數(shù)在胞質(zhì)溶膠中激活一些細胞質(zhì)靶蛋白；也有少數(shù)被激活的PKA可以轉(zhuǎn)移到細胞核中磷酸化某些重要的核蛋白，其中多數(shù)是被稱為CREB(cAMPresponseelementbinding，cAMP效應(yīng)元件結(jié)合因子)的轉(zhuǎn)錄因子。圖cAMP與蛋白激酶對細胞活性的影響■cAMP信號的終止該途徑的信號解除有兩種方式:通過cAMP磷酸二酯酶(PDE)將cAMP的環(huán)破壞，形成5-AMP。通過抑制型的信號作用于抑制型受體Ri，然后通過Gi起作用。Gi蛋白被激活后，GTP同Gi蛋白的α亞基結(jié)合，Gi的α亞基與Giβγ復(fù)合物分離，并在細胞膜的胞質(zhì)面進行擴散；當Gi的α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合后則抑制其活性；而Giβγ復(fù)合物則可同激活型的Gsα作用，阻止它去激活腺苷酸環(huán)化酶。PKC系統(tǒng)(proteinkinaseCsystem)膜受體與其相應(yīng)的第一信使分子結(jié)合后，激活膜上的Gq蛋白(一種G蛋白)，然后由Gq蛋白激活磷酸酯酶Cβ(phospholipaseCβ，PLC)，將膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)分解為兩個細胞內(nèi)的第二信使:DAG和IP3；最后通過激活蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)，引起級聯(lián)反應(yīng)，進行細胞的應(yīng)答。該通路也稱IP3、DAG雙信使信號通路磷脂酰肌醇信號通路

反應(yīng)鏈：胞外信號分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→

→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細胞反應(yīng)磷脂酶C(PLC)→→DG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pH處于靜息狀態(tài)的磷脂肌醇信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)■系統(tǒng)組成與信號分子由三個成員組成:受體、G蛋白和效應(yīng)物。Gq蛋白也是異源三體，其α亞基上具有GTP/GDP結(jié)合位點,作用方式與cAMP系統(tǒng)中的G蛋白完全相同。該系統(tǒng)的效應(yīng)物是磷酸肌醇特異的磷脂酶C-β(PI-PLCβ)，此處的β表示一種異構(gòu)體?！裥盘柗肿?/p>

與該系統(tǒng)受體結(jié)合的信號分子有各種激素、神經(jīng)遞質(zhì)和一些局部介質(zhì)。表

激活磷脂酶C的信號分子信號分子靶細胞反應(yīng)腎上腺素肝細胞(α1受體)糖原裂解加壓素肝細胞糖原裂解PDGF成纖維細胞細胞增殖乙酰膽堿平滑肌(毒蠅堿性受體)收縮凝血酶血小板凝結(jié)■第二信使的產(chǎn)生該途徑有有三個第二信使:IP3、DAG、Ca2+。產(chǎn)生過程包括磷脂酶C的激活、IP3/DAG的生成、Ca2+的釋放。磷脂酶C-β的激活：磷脂酶C-β相當于cAMP系統(tǒng)中的腺苷酸環(huán)化酶，也是膜整合蛋白，它的活性受Gq蛋白調(diào)節(jié)。當信號分子識別并同受體結(jié)合后，激活Gq蛋白的α亞基。激活的Gq-α亞基通過擴散與磷脂酶C-β接觸，并將磷脂酶C-β激活。第二信使IP3/DAG的生成：激活的磷脂酶C-β水解質(zhì)膜上4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。●IP3啟動第二信使Ca2+的釋放：PIP2水解后產(chǎn)生的IP3是水溶性的小分子，它可以離開質(zhì)膜并迅速在胞質(zhì)溶膠中擴散。IP3同內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上專一的IP3受體(IP3receptor)結(jié)合，使IP3-門控Ca2+通道打開，使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放出來。

ElevationofcytosolicCa2+viatheIPsignalingpathway

雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈

■蛋白激酶C的激活蛋白激酶C的激活涉及一系列復(fù)雜的反應(yīng)過程，是三種第二信使共同作用的結(jié)果。■蛋白激酶C的作用蛋白激酶C是一種細胞質(zhì)酶，在未受刺激的細胞中PKC主要分布在細胞質(zhì)中，呈非活性構(gòu)象。一旦有第二信使的存在，PKC將成為膜結(jié)合的酶并能激活細胞質(zhì)中的酶，參與生化反應(yīng)的調(diào)控，同時也能作用于細胞核中的轉(zhuǎn)錄因子，參與基因表達的調(diào)控，是一種多功能的酶。

蛋白激酶C的作用●對糖代謝的控制在肝細胞中,蛋白激酶C與蛋白激酶A協(xié)作磷酸化糖原合成酶，抑制葡萄糖聚合酶(glucose-polymerizingenzyme)的活性,促進糖原代謝(圖)。圖

肝細胞中兩個第二信使的協(xié)同作用，促進糖原分解并抑制糖原合成.●對細胞分化的控制肌細胞生成素是一種轉(zhuǎn)錄因子，在肌細胞分化中起關(guān)鍵作用。在成肌細胞中蛋白激酶C可使肌細胞生成素磷酸化，抑制了肌細胞生成素與DNA結(jié)合的能力，因而阻止了細胞分化為肌纖維。●參與基因表達調(diào)控雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈

蛋白激酶C如何參與基因表達的調(diào)控?答:至少有兩種途徑。第一種途徑是:蛋白激酶C將細胞質(zhì)中的某些結(jié)合有基因表達調(diào)控因子的抑制蛋白磷酸化，使抑制蛋白釋放出基因表達調(diào)控蛋白，讓這些調(diào)控蛋白進入細胞核促進特異基因進行表達。第二種途徑是:蛋白激酶C激活一個級聯(lián)系統(tǒng)的蛋白激酶，讓激活的蛋白激酶磷酸化并激活特定基因表達的調(diào)控蛋白。蛋白激酶C激活特定基因轉(zhuǎn)錄的兩種途徑■第二信使Ca2+(calciumions)的作用由IP3動員釋放到細胞內(nèi)的Ca2+除了參與蛋白激酶C的激活以外，在細胞的生命活動中還有許多重要作用，包括細胞分裂、分泌活動、內(nèi)吞作用、受精、突觸傳遞、代謝以及細胞運動?！窦毎蠧a2+濃度及其控制在靜息狀態(tài)的細胞中，Ca2+濃度維持在非常低的水平，通常只有10-7M。但在細胞外和某些膜結(jié)合細胞器，如ER和植物液泡的腔中Ca2+濃度比胞質(zhì)溶膠中要高10000倍。細胞質(zhì)中的低Ca2+濃度是通過各種通道和運輸泵控制的。圖

細胞中Ca2+濃度的調(diào)節(jié)●鈣調(diào)蛋白(calmodulin)一個鈣調(diào)蛋白可以結(jié)合4個Ca2+。Ca2+同鈣調(diào)蛋白結(jié)合形成鈣-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物，引起鈣調(diào)蛋白構(gòu)型的變化，增強了鈣調(diào)蛋白與許多效應(yīng)物結(jié)合的親和力。鈣調(diào)蛋白的結(jié)構(gòu)●Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物的信號放大作用在不同的細胞中，Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物可以同CaM-蛋白激酶、cAMP磷酸二酯酶、以及質(zhì)膜中的Ca2+運輸?shù)鞍捉Y(jié)合，將它們激活，進行信號的放大(圖)。圖CaM-蛋白激酶Ⅱ的激活■IP3/DAG/Ca2+信號的終止第二信使作用必須迅速解除，使細胞重新回到靜息狀態(tài)?！?/p>

DAG信號的解除DAG是由PIP2水解得到的暫時性產(chǎn)物，壽命只有幾秒鐘，靠兩種方式進行降解：①被DAG磷酸激酶磷酸化，生成磷脂酸(PA)，隨后PA被CTP磷酸化為CMP-磷脂酸，再與肌醇作用合成磷脂肌醇(PI)。②DAG被DAG酯酶水解生成單脂酰甘油，再進一步水解成游離的多不飽和脂肪酸和花生四烯酸甘油，花生四烯酸甘油再被氧化成許多生物活性代謝物，如前列腺素、白三烯等。從細胞中釋放出來的這些生物活性代謝物可作用于自身或鄰近細胞上的受體，引起細胞應(yīng)答?！?/p>

IP3信號的解除

有兩種途徑終止IP3的信號作用?！馛a2+信號的解除主要是通過降低胞質(zhì)溶膠中的Ca2+濃度。由IP3參與打開細胞質(zhì)膜上的Ca2+通道，讓胞外的Ca2+(10-3M)進入細胞內(nèi)，使細胞質(zhì)中的Ca2+濃度較為持久地升高。胞內(nèi)Ca2+濃度持久升高，使鈣調(diào)蛋白活化，活化的鈣調(diào)蛋白與膜(質(zhì)膜-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜)上的Ca2+-ATP酶結(jié)合，提高它對Ca2+的親和力，并使酶的活力提高6-7倍，提高轉(zhuǎn)運鈣的能力。通過將胞質(zhì)溶膠中的Ca2+迅速泵到細胞外以及泵進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，從而使胞質(zhì)中的Ca2+濃度迅速恢復(fù)到基態(tài)水平(10-7M)；Ca2+濃度降低后，使激活的CaM-蛋白激酶復(fù)合物解離，從而失去活性，最終使細胞恢復(fù)到靜息狀態(tài)。與G蛋白偶聯(lián)受體相比，酶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導的反應(yīng)比較慢(通常要幾小時)，并且需要許多細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)換步驟。

酶連受體介導的信號轉(zhuǎn)導類型：受體絲氨酸/蘇氨酸激酶受體酪氨酸磷酸酯酶受體鳥苷酸環(huán)化酶（ANPs-signals）酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體特點：①通常為單次跨膜蛋白；

②接受配體后發(fā)生二聚化而激活，起動其下游信號轉(zhuǎn)導。1、鳥苷酸環(huán)化酶受體與第二信使cGMP特點:受體本身就是鳥苷酸環(huán)化酶，其細胞外部分有同信號分子結(jié)合的位點，細胞內(nèi)部分有一個鳥苷酸環(huán)化酶的催化結(jié)構(gòu)域,可催化GTP生成cGMP。cGMP可激活cGMP依賴性的蛋白激酶G，被激活的蛋白激酶G可使特定蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，從而引起細胞反應(yīng)。此途徑中的第二信使是cGMP?！鍪荏w的結(jié)構(gòu)細胞內(nèi)有兩種形式的鳥苷酸環(huán)化酶(GC):與細胞膜結(jié)合的膜結(jié)合型GC和胞漿可溶型GC。酶聯(lián)受體信號途徑的主要是膜結(jié)合型GC(mGC)。mGC是一種跨膜蛋白，氨基末端在膜外側(cè)，是激素配體結(jié)合區(qū)；膜內(nèi)側(cè)約為多肽鏈的1/2，含有一個類蛋白激酶區(qū)以及羧基末端的催化區(qū)域。配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ligandbindingdomain)：不同的受體可結(jié)合不同的第一信使激素。蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域(PK-likedomain)：定位于質(zhì)膜與GC催化區(qū)之間，所有的膜結(jié)合型GC都含有一個與蛋白激酶高度同源的蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域，它與酪氨酸蛋白激酶的相關(guān)性比絲氨酸蛋白激酶更密切。但是否具有蛋白激酶的活性尚待證實。催化結(jié)構(gòu)域(catalyticdomain)：催化cGMP生成的部位，定位在細胞質(zhì)部分的羧基端。

圖

與信號轉(zhuǎn)導有關(guān)的兩種鳥苷酸環(huán)化酶■PKG(cGMPdependentproteinkinase，PKG)cGMP的靶蛋白是依賴于cGMP的蛋白激酶G，簡稱為PKG。它是一種二聚體，含有一個催化亞基和一個同cGMP結(jié)合的調(diào)節(jié)亞基。它作用的底物有:

組蛋白(H1，H2A，H4)、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶、激素敏感性脂肪酶和膽固醇脂水解酶等。2、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras途徑受體酪氨酸激酶，又稱酪氨酸蛋白激酶受體，簡稱RTKs(receptortyrosinekinase)，是最大的一類酶聯(lián)受體；Ras是原癌基因c-ras表達的產(chǎn)物，RTKs/Ras是目前研究得比較清楚的一條主要的信號轉(zhuǎn)導途徑?！鍪荏w的結(jié)構(gòu)特點及類型結(jié)構(gòu)特點：所有的RTKs都是由三個部分組成的：含有配體結(jié)合位點的細胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。已發(fā)現(xiàn)50多種不同的RTKs，主要的幾種類型包括:表皮生長因子受體、血小板生長因子受體、胰島素和胰島素樣生長因子-1受體等。圖

幾種主要的酪氨酸激酶受體

■受體酪氨酸激酶的激活受體酪氨酸激酶的激活是一個相當復(fù)雜的過程，大多數(shù)受體都要先由兩個單體形成一個二聚體，并在細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部磷酸化，然后在二聚體的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域裝配成一個信號轉(zhuǎn)導復(fù)合物。受體酪氨酸激酶是如何被激活的?答:受體酪氨酸激酶在沒有同信號分子結(jié)合時是以單體存在的，并且沒有活性；一旦信號分子同胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，兩個單體受體分子在膜上形成二聚體，細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部相互接觸激活蛋白激酶的功能，使尾部的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化導致受體細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的尾部裝配成一個信號復(fù)合物。磷酸化的酪氨酸部位立即成為胞內(nèi)信號蛋白的結(jié)合位點，有10-20種不同的細胞內(nèi)信號蛋白同受體尾部磷酸化部位結(jié)合后被激活。信號復(fù)合物通過不同的信號轉(zhuǎn)導途徑，擴大信息，激活細胞內(nèi)一系列的生化反應(yīng)；或者將不同的信息綜合起來引起細胞進行綜合性的應(yīng)答（如細胞增殖）。■胰島素受體信號轉(zhuǎn)導途徑受體結(jié)構(gòu)胰島素受體(insulinreceptor)是一個四聚體，由兩個α亞基和兩個β亞基通過二硫鍵連接。激活：胰島素與受體的α亞基結(jié)合并改變了β亞基的構(gòu)型后，酪氨酸蛋白激酶被激活后可催化兩個反應(yīng):①使四聚體復(fù)合物中β亞基的特異位點酪氨酸殘基磷酸化，這種過程稱為自我磷酸化；②使胰島素受體底物(IRSs)上具有重要作用的十幾個酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IRSs能夠與那些具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)合，引起進一步的反應(yīng)。圖、胰島素受體與配體結(jié)合反應(yīng)●SH結(jié)構(gòu)域(SHdomain)SH結(jié)構(gòu)域是“Src同源結(jié)構(gòu)域”(Srchomologydomain)的縮寫（Src是一種癌基因，最初在Roussarcomavirus中發(fā)現(xiàn)），SH2大約由100個氨基酸組成。SH3結(jié)構(gòu)域最初也是在Src中鑒定到的由50個氨基酸組成的組件，后來在其他一些蛋白質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了SH3結(jié)構(gòu)域。信號轉(zhuǎn)導機制：一旦胰島素受體被激活、IRSs被磷酸化后，磷酸化的IRSs可以作為一個錨定位點，將許多不同但都具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白錨定在一起；這些被錨定的蛋白可激活不同的信號轉(zhuǎn)導途徑，由此將胰島素受體接受的細胞外信號通過不同的途徑傳遞到細胞內(nèi)。激活的胰島素受體將IRSs磷酸化，被磷酸化的IRSs可激活PI(3)K，PI-PLC和Ras途徑。圖酪氨酸磷酸化的IRS在激活信號轉(zhuǎn)導途徑中的作用■Ras蛋白的激活原癌基因c-ras表達產(chǎn)物Ras蛋白是目前研究得較為清楚的一條信號轉(zhuǎn)導途徑，這條通路同胰島素受體、EGF受體相關(guān)。Ras蛋白：