兒童慢性難治性ITP的治療

兒童慢性難治性ITP的治療：脾切之外的選擇特發(fā)性（或免疫性）血小板減少性紫瘢iTp）是較常見的血液病，但血液界對其治療并沒有達(dá)成完全共識』曼性難治性ITP雖然只占總病例的一個較小部分但其治療很具挑戰(zhàn)性，爭議更多。本文針對兒童慢性難治性TP的治療方法作一綜述，內(nèi)容包括這些方法的利弊、效果，以及一些新的進(jìn)展和前景。特發(fā)性（或免疫性）血小板減少性紫瘢（ITP）是一種自身免疫性疾病，特點(diǎn)是循環(huán)中的血小板被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬（特別是在脾臟中）。在針對血小板膜上糖蛋白的血小板抗體的作用下，血小板遭到破壞。ITP可按年齡劃分（兒童/成人），按有無原發(fā)疾病分（原發(fā)/繼發(fā)），按病程分（急慢性）。繼發(fā)性ITP繼發(fā)于某種相關(guān)疾病，如SLE等，本文不作討論。慢性難治性ITP對常規(guī)治療方案反應(yīng)較差，血小板計(jì)數(shù)小于20000/m1,或有臨床出血表現(xiàn)。對一項(xiàng)554例初診ITP患兒的研究中，長期追蹤隨訪示嚴(yán)重的慢性難治性ITP約占4%?6%。兒童ITP兒童ITP通常是一種良性的、自限性疾病，發(fā)病于原先體健兒童。很多情況下發(fā)病前曾有病毒感染或免疫接種oITP發(fā)病率約為4/10萬。男女發(fā)病率無差異，高加索兒童比非裔美國兒童發(fā)病率高。發(fā)病率最高的年齡階段為2?5歲。ITP的發(fā)病機(jī)制沒有完全弄清。一般認(rèn)為是B細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板抗體包裹于血小板外表面，導(dǎo)致單核-巨噬細(xì)胞吞噬血小板。然而，有些研究者認(rèn)為ITP是由于T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。還有人認(rèn)為ITP是由于巨核細(xì)胞自身缺陷所致。ITP可有前驅(qū)疾病，但二者之間的機(jī)理并沒有完全弄清。56%成人難治性ITP在針對Hp治療后血小板獲得明顯上升，但Hp感染是否能導(dǎo)致兒童ITP還沒有報(bào)道。Hp感染導(dǎo)致ITP的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。一個ITP患兒可能體檢正常，但多數(shù)有瘀點(diǎn)、青腫、紫癜及粘膜出血表現(xiàn)（表1）。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示血小板一系降低，常為嚴(yán)重降低，平均血小板體積常增加，但也有正常者。血涂片示血小板比正常有所增大，但不是巨大血小板。其他血細(xì)胞正常。ITP的診斷為排除性診斷。沒有一個單獨(dú)的檢查或指標(biāo)能獨(dú)立確診ITPo如果患兒僅血小板一系減少，除因血小板減少導(dǎo)致的癥狀、體征外無其他異常表現(xiàn)，那么只需病史、體檢、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血涂片就可診斷該疾病。約80%兒童ITP能在6月內(nèi)痊愈，這些患兒被診斷為急性ITP，余下約20%未痊愈的為慢性ITP,這是根據(jù)1996年美國社會血液病學(xué)發(fā)表的實(shí)用指南劃分的，根據(jù)這個指南，ITP病程超過6個月沒有治愈就診斷為慢性ITP,這些慢性ITP病例痊愈的時間并不明確。治療關(guān)于治療的爭議集中于顱內(nèi)出血。ITP患兒顱內(nèi)出血較少見，但可危及生命。表2中治療措施的制定不僅依據(jù)PLT計(jì)數(shù)，而且依據(jù)皮膚及皮膚以外的臨床表現(xiàn)。如前指出，兒科血液界尚未有針對ITP治療形成完全共識,但美國血液學(xué)會已制定出針對急性ITP的一個標(biāo)準(zhǔn)方案（圖1）。這個方案中的治療手段通常能短時間地升高血小板計(jì)數(shù)，雖然不是所有患兒都有效，并且不能看作ITP徹底治愈的手段。表1.兒童ITP常見表現(xiàn) 血細(xì)胞計(jì)數(shù)僅血小板減少前驅(qū)癥狀，通常為病毒性感染皮膚瘀腫，瘀點(diǎn)和/或紫癜粘膜出血表現(xiàn)，如鼻出血、牙齦出血青少年女性月經(jīng)過多表2.ITP常規(guī)治療方法

治療劑量靜脈丙球皮質(zhì)激素抗D-RhO免疫球蛋白400mg/kg/天連用數(shù)天，或1g/kg/天,僅用一天2mg/kg/天（分次）口服，連用2?3周，然后1周內(nèi)減停。部分病例需用更高劑量（4mg/kg/天）50mcg/kg/天，靜脈應(yīng)用；可能需分次于2天內(nèi)用完（病人必須為Rh陽性）圖1?特發(fā)性（或免疫性）血小板減少性紫瘢（ITP）的治療，根據(jù)美國社會血液學(xué)臨床實(shí)踐指南脾臟切除被認(rèn)為是慢性難治性ITP的一個可行的治療手段,并被認(rèn)為能通過消除血小板破壞從而治愈ITP。一些慢性ITP患者PLT計(jì)數(shù)大于30000/ml,并且沒有明顯癥狀，對于這些患者，脾切或其他二線治療手段弊大于利。脾切指征應(yīng)為那些有癥狀，有危及生命的出現(xiàn)可能，或PLT計(jì)數(shù)一直較低并影響了生活方式。目前約以有50?70%患者脾切有效，但小于5歲患兒不建議此種治療，因脾臟切除在此年齡段可導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加。脾切前應(yīng)接種莢膜細(xì)菌疫苗（如b型流感嗜血桿菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌），并且脾切后應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用抗生素。雖然很少有副脾存在，但術(shù)前應(yīng)盡量查清，因?yàn)楦逼⑽辞谐赡苓_(dá)不到病情緩解。慢性難治性ITP的治療如果ITP在初步治療及脾切后仍有出現(xiàn)癥狀，如何治療尚無定論。這方面研究仍在繼續(xù),并有少量兒科方面的對這些治療方法的評價(jià)。這些二線治療用于脾切后仍有明顯血小板減少并有出血癥狀，或不能進(jìn)行脾切的患兒。這些治療的風(fēng)險(xiǎn)-收益評價(jià)需嚴(yán)肅對待。一些新的針對難治性ITP的治療方法針對抗原血癥、T細(xì)胞免疫應(yīng)答（CsA）、或B細(xì)胞免疫應(yīng)答（anti-CD20單抗）。下面是對這些慢性難治性ITP病人治療手段的簡述。許多治療方式已在成人進(jìn)行了廣泛研究，但兒科研究較少，或病例報(bào)告較少。然而，有些治療方法現(xiàn)在已在兒童、成人均有臨床試驗(yàn)。6-MP6-MP的主要作用是免疫抑制，特別是抑制淋巴細(xì)胞。6-MP是第一個被發(fā)現(xiàn)對慢性難治性ITP有效的藥物之一。6-MP服用后約8周出現(xiàn)效果，但需幾個月后才能達(dá)到較高的PLT計(jì)數(shù)。在PLT計(jì)數(shù)達(dá)到較高時，用小劑量能維持PLT計(jì)數(shù)。6-MP不能使病情達(dá)到完全緩解,但能控制出血，改善生活質(zhì)量。應(yīng)用后約30%兒童/45%成人能使PLT達(dá)到較高水平。服用激素的患兒如果同時服用6-MP,激素劑量可降到較低水平，因6-MP與激素有協(xié)同作用。6-MP的副作用是白細(xì)胞減少，機(jī)會感染，以及繼發(fā)腫瘤，但繼發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)性低于CTX。CTXCTX作為一種烷化劑，應(yīng)用于兒童難治性ITP能達(dá)到暫時的PLT上升，一般應(yīng)用不超過3個月。有效率類似于6-MP，30%兒童/45%成人有效。CTX還能與其他藥物合用，如VCR，以期能達(dá)到慢性難治性ITP痊愈。CTX能引起相對輕的白細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少，并需水化，以減少出血性膀胱炎發(fā)生。其他副作用有：骨髓抑制、脫發(fā)、嘔吐、不育、致畸、繼發(fā)腫瘤等。達(dá)那唑達(dá)那唑是合成的雄激素，可致輕微的男性化，被允許用于子宮內(nèi)膜異位癥，也被發(fā)現(xiàn)對慢性ITP有效。盡管其治療ITP的作用機(jī)制不明，約50%成人有效，PLT能＞50000/m1。許多病人需堅(jiān)持服用此藥以維持療效。達(dá)那唑?qū)δ挲g較大的青少年或女性效果較好，但會導(dǎo)致難以控制的月經(jīng)出血。對兒童的作用尚無廣泛研究或發(fā)表。由于雄激素的作用，達(dá)那唑能使女童男性化，并使男孩提前發(fā)育。另外，達(dá)那唑還能影響血糖，水鈉潴留、光敏感等，副反應(yīng)包括痤瘡、多毛、嗓音增粗、肝腎功能受損、頭痛、嘔吐、皮疹、乳房痛、閉經(jīng)。盡管副反應(yīng)相對較輕，但只有成年人參加了臨床試驗(yàn)。VCR作為長春花屬生物堿，VCR理論上能抑制巨噬細(xì)胞功能。這個化療藥對快速分裂的細(xì)胞作用最大，因此可能抑制過分活躍的免疫作用，達(dá)到對慢性ITP的治療作用。盡管長期緩解率成人僅12%，兒童更少，VCR能較快顯效?？赡艿母弊饔脼橥庵苌窠?jīng)病變、便秘、脫發(fā)及劑量相關(guān)的骨髓抑制。VCR應(yīng)用時應(yīng)防止血管外滲，造成局部起皰。環(huán)孢素環(huán)孢素能抑制T細(xì)胞活性，是一種免疫抑制劑，應(yīng)用于兒童慢性難治性ITP時，能有劑量依賴的PLT升高，并能維持?jǐn)?shù)月。副反應(yīng)有低鎂血癥、高血壓、腎、肝毒性，及淋巴瘤。因其副反應(yīng)，兒童應(yīng)用較謹(jǐn)慎。干擾素a干擾素a是一種免疫調(diào)節(jié)劑，對ITP的作用機(jī)理不明。盡管成人、兒童均能達(dá)到10?25%的有效率，但兒童研究較少。不利的副反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、流感樣癥狀，或加重血小板減少。日本一項(xiàng)隨機(jī)對照的研究顯示，成人兒童長期應(yīng)用干擾素a有如下副反應(yīng)：自身免疫性甲狀腺炎、自身免疫性溶貧、間質(zhì)肺炎、抑郁、嗜睡及易激惹。由于進(jìn)行有對照的臨床試驗(yàn)較困難，以及該藥的副反應(yīng)，作為兒童慢性難治性ITP常規(guī)選擇藥物尚不大可能。難治性ITP將來的治療方法對常規(guī)治療、二線治療無效的難治性ITP治療計(jì)劃較難制定。許多手段報(bào)告有效，但沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)?zāi)艽_定療效。對下列藥物療效的系統(tǒng)化評價(jià)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。美羅華（Anti-CD20）美羅華是人工基因工程的鼠單抗CD20（B細(xì)胞表面）。B細(xì)胞被認(rèn)為因產(chǎn)生抗血小板抗體，美羅華能結(jié)合并摧毀B細(xì)胞。美羅華耐受性較好，可予對乙酰氨基酚、苯海拉明及減慢滴速來控制其副反應(yīng)。有幾個病例報(bào)道，還有幾項(xiàng)研究在進(jìn)行。美國正進(jìn)行多中心試驗(yàn)（靜脈用藥針對于慢性ITP）。共給藥四周，每周一次，病人治療后隨訪一年。1、2期試驗(yàn)證明19人中3人達(dá)到完全治愈。促血小板生成素促血小板生成素是一種血小板細(xì)胞因子，是血小板生成的主要生理調(diào)節(jié)者。它能刺激巨核細(xì)胞生長，促進(jìn)其成熟，從而提升血小板產(chǎn)量。在日本的1期、2期臨床試驗(yàn)中，接受治療的18?70歲的慢性難治性ITP有相當(dāng)部分人血小板有增長。其副作用一般認(rèn)為較輕，包括胃腸反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、意識模糊、鼻出血、口腔粘膜出血。雖然ITP是原發(fā)于血小板破壞過多，不是生成減少，促血小板生成素可能為一種相對安全的選擇?；純耗挲g小不能切脾，或拒絕切脾，或切脾后效果不佳，可選擇應(yīng)用?？笴D-40L治療抗CD-40L為治療數(shù)種自身免疫疾病的單抗?？笴D-40L能教會T細(xì)胞不去識別血小板膜上抗血小板抗體的糖蛋白IIb/IIIa位點(diǎn)。日本報(bào)告一名難治性慢性ITP激素治療失敗，血小板＜3萬，予抗CD-40L單次注射，PLT達(dá)到10萬。日本在一項(xiàng)包括成人的1期試驗(yàn)中顯示，血小板上升是劑量依賴性的。然而，深入的研究將調(diào)查是否會增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。EnbrelEnbrel是TNF抑制劑，已用于其他自身免疫性疾病，如牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。據(jù)奧克拉荷馬健康科學(xué)中心的一項(xiàng)病例報(bào)道，一名14歲慢性難治性ITP（有顱內(nèi)出血史）經(jīng)Enbre1治療達(dá)完全治愈（隨訪已18月）。在伊利諾州出血性疾病綜合中心及加利福尼亞奧蘭治鎮(zhèn)兒童醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)先導(dǎo)性研究中有兒童及成人參加，目前正在進(jìn)行。也有其他文獻(xiàn)報(bào)告Enbre1具有療效，副反應(yīng)包括機(jī)會感染、惡性腫瘤（淋巴瘤）及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。Daclizumab（達(dá)克珠單抗）Daclizumab是人工基因工程合成的抗人IL-2受體單抗，通過識別、作用于活化T細(xì)胞起作用，而活化T細(xì)胞被認(rèn)為是ITP發(fā)病機(jī)制之一。Dac1izumab最近在成人ITP標(biāo)準(zhǔn)治療及難治性ITP的治療應(yīng)用于臨床，療效數(shù)據(jù)尚未可得。據(jù)稱靜脈用Daclizumab