中山大學(xué)藥劑學(xué)第三章液體藥劑課件

第三章液體藥劑第一節(jié)概述一、液體藥劑的含義及特點(diǎn)液體藥劑是指藥物分散在液體分散媒中而制成的供內(nèi)服或外用的液態(tài)制劑。（由浸出法獲得的液體制劑在第二章已討論，經(jīng)滅菌法制備的液體制劑在注射劑中論述。）特點(diǎn)：1、吸收快，作用迅速；2、易于控制藥物濃度，減少刺激性；3、易于服用；4、還可深入腔道（如灌腸）。不足：易分解失效；貯存、攜帶不便；非均相液體藥劑不穩(wěn)定；有的可口性差；水性制劑易霉變，非水溶液多有不良藥理作用；易產(chǎn)生配伍變化；1二、液體藥劑的質(zhì)量要求①溶液型藥劑應(yīng)澄明，乳濁液型和混懸液型藥劑應(yīng)保證其藥物粒子小而均勻，且在振搖時(shí)易均勻分散；②分散媒最好是水，其次是乙醇，最后才考慮其它毒性較小的有機(jī)分散媒；③有效成分的濃度應(yīng)準(zhǔn)確、穩(wěn)定；④制劑應(yīng)適口，無(wú)刺激；⑤應(yīng)防腐。2三、液體藥劑的防腐和色香味（一）防腐：在每克或每毫升內(nèi)染菌數(shù)不超過100個(gè)，并不得檢出大腸桿菌、沙門氏菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等。用于燒傷、潰瘍及無(wú)菌腔體的液體藥劑，則不得含有活的微生物。防腐劑應(yīng)具有以下性質(zhì)：①防腐劑本身用量應(yīng)很小，無(wú)毒性和刺激性；②能溶解到有效濃度；③性質(zhì)穩(wěn)定；④無(wú)異味；⑤防腐范圍廣。

3（二）色香味：藥物色香味的改善方法有——物理性包裹、化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾以及加入矯味劑、著色劑等1、常用的矯味劑①芳香劑——如薄荷油等天然揮發(fā)性芳香油及其制劑；②甜味劑——如糖類、天然甜菊甙、蛋白糖（阿斯巴甜，甜度是蔗糖200倍以上）；③膠漿劑——如淀粉、CMC-Na、阿拉伯膠等，能干擾味蕾的味覺；④泡騰劑——酸式碳酸鹽與有機(jī)酸反應(yīng)產(chǎn)生CO2，二氧化碳溶于水呈酸性能麻醉味蕾。2、常用的著色劑——即色素，分天然和人工合成兩類①天然色素——如莧菜汁、焦糖、葉綠素、氧化鐵等；②人工合成色素——如莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、靛藍(lán)等。5第二節(jié)表面活性劑在液體藥劑中的應(yīng)用一、表面活性劑凡是物質(zhì)處在凝聚狀態(tài)時(shí)，其相界面上所發(fā)生的一切物理化學(xué)現(xiàn)象統(tǒng)稱為表面現(xiàn)象。其表面所具有的自由能稱為表面能。而單位面積上具有的自由能稱為表面張力。溶液的表面張力與溶質(zhì)的性質(zhì)和濃度有關(guān)。能使溶液表面張力急劇下降的物質(zhì)稱為表面活性劑。它們大都是長(zhǎng)鏈的有機(jī)化合物，在分子中同時(shí)含有親水基團(tuán)和親油基團(tuán)。

6二、表面活性劑類別㈠非離子型：在水中不解離，親水基團(tuán)是甘油、聚乙二醇等，親油基團(tuán)是長(zhǎng)鏈脂肪酸或醇以及烷基或芳基，它們以酯鍵或醚鍵相結(jié)合。可供外用、口服或注射液用。1、司盤（Spans）類：即脫水山梨醇脂肪酸酯類，為山梨醇與不同的脂肪酸所組成的酯類化合物，如司盤20、司盤40、司盤60、司盤80、司盤85等，親油性較強(qiáng)，用作水/油（W/O）型乳化劑；2、吐溫（Tweens）類：通過在司盤類的剩余-OH基上再結(jié)合聚氧乙烯基而制成的醚類化合物，對(duì)應(yīng)有吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85等，親水性較強(qiáng)，常用于增溶和乳化；3、聚氧乙烯脂肪酸酯類：O/W型乳化劑；4、聚氧乙烯脂肪醇醚類與聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：可用作靜脈注射用乳化劑。

7三、表面活性劑的性質(zhì)㈠物理化學(xué)性質(zhì)1、表面活性——物質(zhì)降低表面張力的能力；2、膠團(tuán)——表面活性劑在溶液中達(dá)到一定濃度后，再增大濃度，表面張力降低不明顯，當(dāng)濃度較大時(shí)，便締結(jié)成膠團(tuán)；3、克氏點(diǎn)和曇點(diǎn)——當(dāng)溫度升高時(shí)，表面活性劑溶解度增大，當(dāng)上升到某一溫度后，溶解度急劇上升，此溫度稱為克氏點(diǎn)；到某一溫度后，其溶解度又急劇下降，溶液變混，但冷卻后又澄明，這種由澄明變混濁的現(xiàn)象稱起曇，這個(gè)轉(zhuǎn)變溫度則稱為曇點(diǎn)；

94、親水親油平衡值（HLB值）——表明表面活性劑親水親油性的強(qiáng)弱，HLB值愈高，其親水性愈強(qiáng)，HLB值愈低，其親油性愈強(qiáng)，如司盤類HLB值1.8-8.6，親油，吐溫HLB值9.6-16.7，親水；5、表面活性劑的配伍——陰、陽(yáng)離子型表面活性劑因帶相反電荷，配伍時(shí)回發(fā)生反應(yīng)而形成沉淀。表面活性劑增溶劑去污劑O/W乳化劑W/O乳化劑潤(rùn)濕劑消泡劑HLB值15-1813-168-163-87-90.8-310㈡生物學(xué)性質(zhì)1、可改變藥物的吸收；2、離子型表面活性劑與蛋白質(zhì)之間能去反應(yīng)——使蛋白質(zhì)變性；3、毒性：陽(yáng)離子型最大，其次是陰離子型，非離子型最小；離子型表面活性劑還具有溶血性，如吐溫類溶血作用是吐溫20＞吐溫60＞吐溫40＞吐溫80。

11第三節(jié)溶液型藥劑溶液型液體藥劑是指藥物以分子或離子形式分散的供內(nèi)服或外用的均相溶液制品。如芳香水劑、溶液劑、糖漿劑、甘油劑等。由于其分散度最大，故吸收迅速，起效快；在制備過程中要考慮其化學(xué)穩(wěn)定性和防腐等問題。

13一、藥物的溶解度及溶解速度藥物成為溶液型藥劑，就必須要有足夠的溶解度。藥物的溶解度主要決定于藥物及溶媒的性質(zhì)；藥物的溶解速度決定于溶媒與溶質(zhì)之間的吸引力超過固體溶質(zhì)中結(jié)合力的程度及溶質(zhì)的擴(kuò)散速度。14㈠影響溶解度的因素——熱力學(xué)問題1、藥物與溶劑的性質(zhì)，即相似相溶的原則；2、溫度：升高則溶解度增大，反之則降低；3、同離子效應(yīng)和溶液的離子強(qiáng)度：有同離子時(shí)，溶解度下降；無(wú)同離子時(shí)，增大溶液的離子強(qiáng)度可使藥物的溶解度略微增大；4、晶型和粒子大小5、難溶性弱酸、弱堿及其鹽在水中溶解度受PH影響很大。15二、溶液劑：化學(xué)藥物的內(nèi)服或外用澄明溶液，呈分子或離子狀態(tài)分散。制備方法可歸納為三種：溶解法、稀釋法、化學(xué)反應(yīng)法。1、溶解法：將固體藥物直接溶于溶媒的制備方法；如復(fù)方碘溶液2、稀釋法：將高濃度溶液或易溶性藥物的貯備液稀釋到合適范圍的方法。3、化學(xué)反應(yīng)法。

17三、糖漿劑：含有藥物或芳香物的濃蔗糖水溶液。含蔗糖量應(yīng)不低于65%（g/ml）。1、制法①溶解法：將糖溶于溶劑中后再加入藥物或含藥溶液中，過濾雜質(zhì)即得。如單糖漿就是蔗糖直接溶于蒸餾水。②混合法：將藥物與糖漿（單糖漿）直接混合而成。2、糖漿劑生產(chǎn)中易出現(xiàn)的問題霉?。涸嫌镁卟粷嵓败囬g原因?qū)е麻L(zhǎng)霉和發(fā)酵，可加適量防腐劑。沉淀：主要由于糖的質(zhì)量低、含浸出制劑或配伍不當(dāng)?shù)仍斐伞Ｗ兩褐饕捎诠饩€作用褪色。應(yīng)避光保存。

18第四節(jié)膠體溶液型藥劑一、概述㈠、含義和特點(diǎn)一般說來(lái)，凡藥物以粒徑1-500nm的粒子均勻分散在液體分散媒中形成的液體藥劑就是膠體溶液型藥劑。如涂膜劑、蛋白質(zhì)制劑、酶制劑等。膠體溶液大都能吸收或折射不同的光線呈一定顏色；膠體帶電荷。㈡、種類：親水膠和疏水膠親水膠多為高分子化合物，如明膠，碳水化合物的聚合物，如阿拉伯膠；疏水膠一般為多分子聚集體。19㈡、疏水膠的制備與穩(wěn)定性

1、制備研磨法——即機(jī)械粉碎法，適于脆而易碎的藥物，如：膠體磨※膠溶法——即解膠法，如AgCl新鮮沉淀物加穩(wěn)定劑AgNO3，制成AgCl溶膠。超聲波分散法。2、溶膠的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)①質(zhì)點(diǎn)具有雙電層結(jié)構(gòu)而水化——溶膠由于解離作用或離子而帶電，導(dǎo)致產(chǎn)生電荷相反的雙電層，溶膠的質(zhì)點(diǎn)是疏水的，在雙電層下而水化。②具有電動(dòng)電位 溶膠制劑直接應(yīng)用較少，常使用經(jīng)親水膠體保護(hù)的溶膠制劑，如眼、鼻用的收斂殺菌藥氧化銀溶膠就是被蛋白保護(hù)而制成的。高分子溶液（均相）性質(zhì)上與溶膠有些相似，可視為膠體分散體系。

21第五節(jié)混懸液型藥劑一、概述㈠、含義和特點(diǎn)混懸液型藥劑（簡(jiǎn)稱混懸劑）系指難溶性固體藥物以較膠粒大的微粒分散在液體介質(zhì)中形成的非均相分散體系。它屬于粗分散系，微粒粒徑在0.1μm以上。也可將混懸劑制成干粉，臨時(shí)加入液體分散介質(zhì)。注意：為了安全和均勻，小劑量藥物和毒藥不應(yīng)制成混懸劑。㈡、質(zhì)量要求：混懸的微粒應(yīng)均勻、下沉緩慢、其速度不影響劑量的正確量取；下沉后的微粒不結(jié)塊，稍加振搖即能均勻分散；在長(zhǎng)期貯存中粒子大小保持不變；易傾倒；外形美觀，味道可口，具防腐能力；外用混懸劑應(yīng)易于涂布，不易流散，能快速干燥并能形成不易擦掉的保護(hù)膜。22二、穩(wěn)定性1、微粒間的斥力和引力因微粒帶電荷，故微粒間存在靜電斥力，又由于分子間存在范德華力，因此分子間還有引力，斥力和引力的關(guān)系將影響混懸液的穩(wěn)定性；2、微粒間的布朗運(yùn)動(dòng)和重力將導(dǎo)致微粒的沉降；3、微粒和晶型的變化小微?？赡苋芙舛冃?，大微粒可能就越來(lái)越大，沉降速度加快；同時(shí)，溫度上升能促進(jìn)溶解，溫度下降又重新結(jié)晶，引起結(jié)晶長(zhǎng)大、晶型轉(zhuǎn)變；4、流變性（物質(zhì)流動(dòng)和變形性能）

23四、混懸劑的制備原則：一是藥粉粒度合乎要求，二是粉粒潤(rùn)濕并在液體介質(zhì)中均勻分散，防止結(jié)塊。1、分散法——將藥物粉碎成微粒，再混懸于分散介質(zhì)中。小劑量可用研缽，大生產(chǎn)可用膠體磨。2、凝聚法——用物理或化學(xué)方法使離子或分子狀態(tài)的藥物在分散介質(zhì)中聚集成新相。①化學(xué)反應(yīng)法兩種成分經(jīng)化學(xué)反應(yīng)生成不溶性藥物并混懸于液體中。如氫氧化鎂合劑。②物理凝聚法指微粒結(jié)晶法，藥物制成熱的飽和溶液，在急速攪拌下加入到另一冷溶劑中（溶劑轉(zhuǎn)換），使之析晶而得到微粒，再將微粒混懸于分散介質(zhì)中。

25五、Zeta電位測(cè)定方法用電泳法Z=4πηV/εE式中ε為介質(zhì)常數(shù)，η為粘度，E為外加電場(chǎng)強(qiáng)度，V為微粒電泳速度。六、混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)1.沉降體積比：測(cè)定沉降物的容積，評(píng)價(jià)混懸劑的穩(wěn)定性及所使用穩(wěn)定劑的效果。2.重新分散實(shí)驗(yàn)：優(yōu)良的混懸劑在貯存后再經(jīng)過振搖，沉降物應(yīng)很快重新分散，這能保證其服用時(shí)的均勻性。3.微粒大小及分布4.絮凝度：測(cè)定絮凝混懸劑與無(wú)絮凝混懸劑的沉降體積比。26三、乳劑的穩(wěn)定性乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的非均相體系，其不穩(wěn)定性表現(xiàn)在分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、破裂及酸敗等現(xiàn)象。1、分層由于乳劑的分散相與連續(xù)相存在密度差，在放置過程中，體系中分散相會(huì)逐漸集中在頂部或底部，即分層，分層是可逆的，降低分層速度最常用的方法是增加連續(xù)相的粘度。2、絮凝Zeta電位降低導(dǎo)致產(chǎn)生的，是可逆的，它說明乳劑的穩(wěn)定性已降低，是乳劑破裂的前奏。3、轉(zhuǎn)相O/W型乳劑轉(zhuǎn)成W/O型乳劑或者相反的變化，通常是由于外加物質(zhì)使乳化劑性質(zhì)改變而引起的。4、破裂絮凝后分散相乳滴合并，與連續(xù)相分離成不相溶的兩層，乳劑即破裂，是不可逆的。5、酸敗由于外界因素及微生物作用，使體系發(fā)生變質(zhì)的現(xiàn)象，可加入抗氧劑。

29四、復(fù)合型乳劑——復(fù)乳系具有兩種乳劑類型（O/W及W/O）的復(fù)合非均相液體制劑?？煽刂扑幬锏臐B透和擴(kuò)散速度，因此可作為藥物的“控制釋放體系”。其制備采用二步乳化法，即先將水、油、乳化劑制成一級(jí)乳，再將一級(jí)乳作為分散相與乳化劑、水或油再乳化得二級(jí)乳。復(fù)乳比一級(jí)乳更為復(fù)雜、更不穩(wěn)定。30五、乳劑的制備1.處方的設(shè)計(jì)：包括乳化劑、防腐劑以及抗氧劑的選擇。2.制備工藝：有濕膠法（油相加入含乳化劑的水相中）、干膠法（水相加入含乳化劑的油相中）和混合法（油相、水相混合后加入至乳化劑中，迅速研磨而形成初乳，再加水稀釋）三種。3.影響乳化劑制備的因素：①溫度外加能量可使液體分散成小的液滴，溫度升高，可降低溶液粘度，有利于乳劑形成。②振搖及攪拌程度③時(shí)間時(shí)間因素很復(fù)雜，一般乳化時(shí)間過長(zhǎng)，會(huì)增加乳滴聚集的機(jī)會(huì)，因此要避免乳化時(shí)間過長(zhǎng)。4.乳化器械：簡(jiǎn)單攪拌器、乳勻機(jī)、超聲波乳化器等。31液體藥劑實(shí)例實(shí)例1：復(fù)方碘溶液（溶解法）處方：碘50g蒸餾水適量碘化鉀100g共制成1000ml制法：取碘與碘化鉀，加蒸餾水100ml溶解后，使全量成1000ml即得。本品俗稱盧戈氏溶液，碘化鉀為助溶劑，溶解碘化鉀時(shí)盡量少用水，以使其濃度大，碘才容易形成絡(luò)合物而溶解，反應(yīng)式為：I2+KI→KI3→K++I3-32實(shí)例2：過氧化氫溶液（雙氧水）（稀釋法）處方：濃過氧化氫溶液（25%）100ml蒸餾水適量共制成1000ml濃過氧化氫溶液具有強(qiáng)烈的腐蝕性，能使皮膚變白，且有劇痛感，取用時(shí)應(yīng)注意。

33實(shí)例3：濃薄荷水處方：薄荷油20ml蒸餾水適量95%乙醇600ml共制成1000ml先將薄荷油溶于乙醇，小量分次加入蒸餾水至足量（每加后用力振搖），再加滑石粉50g，振搖，放置數(shù)小時(shí)，過濾，自濾器上添加蒸餾水至全量，即得。注：滑石粉為分散劑，與揮發(fā)油混勻后使油粒吸附在其顆粒周圍，加水振搖可增加揮發(fā)油在水中的均勻分布及溶解速度。所用滑石粉不宜太細(xì)，否則能通過濾紙，使溶液渾濁。

34實(shí)例4：枸櫞酸哌嗪糖漿處方：枸櫞酸哌嗪160g蔗糖650g蒸餾水適量防腐劑適量調(diào)味劑適量共制成1000ml蔗糖加入蒸餾水溶解后用40目銅篩除去異物，過濾，如濾液不清，可加滑石粉助濾。另取蒸餾水適量，加入枸櫞酸哌嗪，攪拌溶解，必要時(shí)過濾，濾液與上述單糖漿液混合，分別將防腐劑、調(diào)味劑溶解，在攪拌下緩緩倒入上混合液，加蒸餾水至全量，混勻，測(cè)定主藥含量，合格后灌裝，封口，即得。35實(shí)例5：鹽酸可卡因膠漿（胃鏡檢查時(shí)作麻醉用）（膠漿劑：含有水溶性高分子物質(zhì)在水中分散而成的制劑。）處方：鹽酸可卡因5g甘油100ml甲基纖維素17g枸櫞酸1g5%尼泊金乙酯醇溶液20ml蒸餾水適量共制成1000ml36實(shí)例6：胃蛋白酶合劑處方：胃蛋白酶（1∶3000）25g稀鹽酸20ml單糖漿100ml橙皮酊20ml5%尼泊金乙酯醇液10ml蒸餾水適量共制成1000ml

37實(shí)例7：磺胺嘧啶混懸劑處方：磺胺嘧啶100g氫氧化鈉16g枸櫞酸鈉50g枸櫞酸29g單糖漿400ml4%尼泊金乙酯醇液10ml蒸餾水適量共制成1000ml將磺胺嘧啶混懸于200ml蒸餾水中，將氫氧化鈉加適量蒸餾水溶解，將氫氧化鈉溶液緩緩加入磺胺嘧啶混懸液中，邊加邊攪拌，使磺胺嘧啶成鈉鹽溶解，另將枸櫞酸鈉與枸櫞酸加適量蒸餾水溶解，過濾，濾液慢慢加入上述鈉鹽溶液中，不斷攪拌，析出細(xì)微磺胺嘧啶。最后加入單糖漿和尼泊金乙酯醇液，并加蒸餾水至1000ml，搖勻即得。此法為化學(xué)凝聚法38實(shí)例8：爐甘石乳劑處方：爐甘石60g氧化鋅60g液化酚5.5ml甘油12ml芝麻油500ml氫氧化鈣溶液適量共制成1000ml取爐甘石、氧化鋅，研細(xì)，混合后與芝麻油混勻，逐漸加入新鮮配置的氫氧化鈣溶液（內(nèi)含甘油、液化酚）至足量，乳化完全即得。本品芝麻油中的油酸甘油酯與脂肪酸通過與氫氧化鈣作用，生成的鈣皂將剩余的油乳化成W/O型乳劑。爐甘石、氧化鋅則混懸于乳劑中。甘油作保濕劑，液化酚為消毒防腐劑?？商砑?%的羊毛脂及0.5%油酸增加其穩(wěn)定性。

39實(shí)例9：胰島素復(fù)乳處方：W/O初乳：胰島素（23.0IU/mg）需要量液狀石蠟40%乳化劑Ⅰ（司盤80-聚山梨酯80，HLB=6）10%0.5%明膠溶液2.5%蒸餾水47.5%W/O/W復(fù)乳：W/O初乳50%1%PVP（聚乙烯吡咯烷酮）溶液0.1%乳化劑Ⅱ（司盤80-聚山梨酯80，HLB=11）5%蒸餾水

44.9%以二步乳化法制備復(fù)乳。先將胰島素、明膠溶液加入蒸餾水中制成水相，乳化劑Ⅰ加入至液體石蠟中（油相），經(jīng)超聲波乳化即得初乳。再將乳化劑Ⅱ、PVP溶液加入蒸餾水中制成外水相，然后將新制備的初乳在攪拌下緩緩滴入外水相中，再經(jīng)超聲波乳化即成復(fù)乳

40練習(xí)題一、名詞解釋