癲癇臨床藥理及常用藥物

癲癇是一類腦部的慢性疾病，是由自發(fā)性的，反復發(fā)作的不正常腦部高頻放電，并向周圍擴散而致抽搐。發(fā)作時伴有EEG異常。病因多種多樣，可為腦外傷，腦腫瘤，中毒等，也有不少原因不明。癲癇不是單一種疾病，是許多疾病的集合。癲癇綜合征(Epilepticsyndromes)。發(fā)病率約1%，青少年多。癲癇（epilepsy）癲癇發(fā)作分型全面性發(fā)作(Generalized-onsetseizures)

均有意識障礙及雙例大腦半球同時受累，腦電固呈雙側同步對稱異常電活動。

(1)失神發(fā)作：①典型失神發(fā)作：②非典型失神發(fā)作；

(2)肌陣攣發(fā)作

(3)陣攣發(fā)作

(4)強直發(fā)作

(5)強直-陣攣發(fā)作(典型大發(fā)作)(6)失張力發(fā)作部分性發(fā)作(局灶性發(fā)作,Partial-onsetseizures)(1)單純部分性發(fā)作：無意識障礙

(2)復雜部分性發(fā)作：有意識障礙

(3)部分發(fā)作發(fā)展到全身強直一陣攣發(fā)作大發(fā)作(Tonic-ClonicSeizures)：突然意識喪失，倒地抽搐，面色青紫，口吐白沫，經(jīng)數(shù)分鐘后深睡1小時左右后蘇醒。如大發(fā)作頻繁，間隔甚短，持續(xù)昏迷，稱癲癇持續(xù)狀態(tài)(Statusepilepticus)。小發(fā)作(AbsenceSeizures)：突然意知消失，動作中斷，目瞪直視，不倒地抽搐。小孩多見每天可發(fā)作數(shù)十—數(shù)百次。精神運動性發(fā)作(Complexpartialseizures的一種)：陣發(fā)性精神失常，伴有無意識動作，持續(xù)時立數(shù)分鐘至數(shù)日不等。EEG為每秒4周的高幅方形波。局限性發(fā)作(Simplepartialseizures)：細胞放電局限于一側大腦半球，表現(xiàn)為一側面部，或肢體肌肉抽搐，或感覺異常。發(fā)作前常有幻聽，幻嗅等。特點為保持意識。 如抽搐發(fā)展到期對側，則意識消失，發(fā)展為大發(fā)作。 2．癲癇發(fā)作機制： 仍不甚明了?？赡芘c膜離子通道不正常，Na-K-ATP酶功能下降，造成膜靜止電位降低，GABA的抑制功能降低。GABA和谷氨酸（GA）廣泛存在于CNS，GABA為抑制性遞質(zhì)，GA為興奮性遞質(zhì)。當GABA操縱的離子通道減弱，GA操縱的通道增強，而使一群神經(jīng)元同步放電，而后向周圍傳播，造成癲癇發(fā)作。即興奮性力量超過了抑制性力量導致神經(jīng)網(wǎng)絡的突然興奮。Mechanisms(leadingtodecreasedinhibition)DefectiveGABA-Ainhibition:coupledtochloridechannelsinducinganIPSP.Theyareoneofthemaintargetsmodulatedbytheanticonvulsantsthatarecurrentlyavailable.DefectiveGABA-Binhibition:coupledtopotassiumchannels,inhibitingthereleaseofexcitatoryneurotransmitterinthepresynapticafferentprojection.DefectiveactivationofGABAneuronsDefectiveintracellularbufferingofcalcium:interneuronlossMechanisms(leadingtoincreasedexcitation)IncreasedactivationofNMDAreceptorsIncreasedsynchronybetweenneuronsT-calciumchannels(absenceseizures)GABA-Breceptorantagonistssuppressabsenceseizures.valproicacidandethosuximidesuppresstheT-calciumcurrent,blockingitschannels.someanticonvulsantsthatincreaseGABAlevels,suchasgabapentin,tiagabine,andvigabatrin,areassociatedwithexacerbationofabsenceseizures. 3．藥物制止癲癇發(fā)作的方式和機制：作用方式作用于病灶神經(jīng)元，減少其過度放電。作用于病灶周圍正常組織，防止異常放電的擴散。目前常用的藥物大多數(shù)通過這種方式發(fā)揮作用。作用機制抑制鈉通道，膜穩(wěn)定作用抑制鈣通道增強GABA功能，促進釋放，減少降解特定病人特發(fā)性全身性發(fā)作 82%原因不明的局限性發(fā)作 45%癥狀性局限性發(fā)作 35%顳葉外局限性發(fā)作 36%頭部損傷 30%腦發(fā)育不良 24%顳葉癲癇 20%海馬硬化癥 11%海馬硬化癥加其它病變 3%2200例不同病因患者治療后癲癇發(fā)作控制達一年以上的百分率常用抗癲癇藥苯妥英鈉藥理作用和應用：A．抗癲癇：除小發(fā)作外，對各類型癲癇發(fā)作均有效，大發(fā)作療效最好。 不能消除發(fā)作前的先兆癥狀，EEG不能完全恢復，表明主要抑制異常放電擴散，而不是抑制病灶放電。作用機制；阻斷電壓依賴性鈉通道。增強GABA的抑制功能，促進Cl-通道開放。B．抗心律失常C．治療外周神經(jīng)痛（如三叉神經(jīng)痛）。藥動學： 口服吸收慢而不規(guī)則，需6-10天才達到穩(wěn)態(tài)血濃（10-20ug/ml）。血濃過高時轉(zhuǎn)達入零級動力學。血濃個體差異大，應測定血濃，調(diào)整劑量，使用權用藥個體化。不良反應：A．局部刺激：胃腸反應或靜脈炎等。刺激性大，不宜肌注。B．神經(jīng)中毒癥狀：眼球震顫，共濟失調(diào)，眩暈，復視，昏迷。長期服用如血濃過高，可引起不易覺察的不良反應，影劇院響兒童的智力發(fā)育。C．其它：過敏反應，牙齦增生，白細胞下降，巨幼細胞性貧血，女性多毛，男性乳房發(fā)育。D．致畸

丙戌酸鈉（SodiumValproate）

對各類癲癇發(fā)作均有效。小對作效好，精神運動性發(fā)作療效近于卡馬西平，大發(fā)作不如苯妥英和苯巴比妥?，F(xiàn)為大發(fā)作和不明類型首選藥。機制：不很清楚抑制GABA的降解酶（轉(zhuǎn)氨酶），使GABA上升。抑制GABA的再攝取，增高突觸間隙中GABA濃度。降低興奮性氨基酸（天冬氨酸、谷氨酸）的濃度。直接增強GABA受體而使神經(jīng)元的抑制加強。直接作用于神經(jīng)元膜，影響鉀的流動。不良反應：消化道癥狀，嗜睡，共濟失調(diào)，肝損害，可致畸。最近發(fā)現(xiàn)可能影響幼兒智力發(fā)育，不宜用于妊娠和嬰兒。卡馬西平（酰胺咪嗪，Carbamazine）除小發(fā)作外的所有類型，作用機制與苯妥英相似，主要通過阻斷Na+通道起作用。對精神運動性發(fā)作好，大發(fā)作也較有效。小發(fā)作療效差甚至加重苯巴比妥明顯改善EEG，消除發(fā)作前兆，有時可恢復正常。同時降低病灶和其周圍腦組織的興奮閾值。苯巴比妥與GABAA受體復合物結合，增強GABA介導的抑制作用；延長氯離子通道開放時間，易化GABA的抑制作用；尚有鈉離子通道的阻滯作用?？梢砸种瓢d癇灶的發(fā)放。除小發(fā)作外都有效，主要用于5歲以下的小兒大發(fā)作，新生兒發(fā)作及高熱驚厥。

苯巴比妥可以導致認知功能障礙，影響兒童學習，所以在兒童應慎用。因其具有明顯的鎮(zhèn)靜作用及多種不良反應，在臨床上正逐漸為其它抗癲癇藥所代替。長期應用突然停用可出現(xiàn)戒斷癥狀出現(xiàn)焦慮，失眠，震顫，甚至意識模糊及驚厥發(fā)作。安定、氯硝安定 靜脈注射治療癲癇狀態(tài)，肌陣攣性發(fā)作，精神運動性發(fā)作。乙琥胺： 只用于小發(fā)作，不良反應發(fā)生較少。近年新藥拉莫三嗪lamotrigine奧卡西平oxcarbazepine加巴噴丁gabapentin托吡酯topiramate噻加賓tiagabine左乙拉西坦levetiracetam唑尼沙胺zonisamide/cgi/content/full/62/8/1252非氨酯felbamate(可致肝損害，再障，不作為第一線藥。)與老一代的主要抗癲癇藥物（丙戊酸，卡馬西平，苯妥因）相比，這些新一代藥物的抗癲癇作用并沒有更強，但不良反應和藥動學相互作用等發(fā)生較少。Table2Commondrug-druginteractionsassociatedwiththenewAEDs4OralEnzymeEnzymeAEDcontraceptivesWarfarininducer?inhibitor?Gabapentin----Lamotrigine*+-+/--Levetiracetam----Topiramate+-+/-+Tiagabine----Oxcarbazepine+-+/-+Zonisamide----*DecreaseinlamotrigineserumconcentrationsbyoralcontraceptivesTable3ComparativepharmacokineticparametersfornewAEDs4AEDProteinbinding,%EliminationT1?2,hSiteofeliminationGabapentin04–6Renal,100%Lamotrigine5515–30Hepatic,90%Topiramate9–1715–23Renal,40–70%Levetiracetam06–8Renal,66%;hydrolysisofacetamidegroup,34%Oxcarbazepine404–9Hepatic,70%Tiagabine964–7Hepatic,98%Zonisamide40–6024–60Hepatic,70%Question1:HowdoestheefficacyandtolerabilityofthenewAEDscomparewiththatofolderAEDsinpatientswithnewlydiagnosedepilepsy?

Summary：Efficacyinnewlydiagnosedpatients.Gabapentiniseffectiveinthetreatmentofnewlydiagnosedpartialepilepsy.Lamotrigine,topiramate,andoxcarbazepineareeffectiveinamixedpopulationofnewlydiagnosedpartialandgeneralizedtonic-clonicseizures.Thereareinsufficientdatatomakearecommendationforthesyndromesindividually.Atpresent,thereisinsufficientevidencetodetermineeffectivenessinnewlydiagnosedpatientsfortiagabine,zonisamide,orlevetiracetam.ComparisontostandardAED.Oxcarbazepineisequivalenttocarbamazepineandphenytoininefficacy,butsuperiorindose-relatedtolerability,atindividuallydetermineddoses.Oxcarbazepineisequivalentinefficacyandtolerabilitytovalproicacid.Topiramateatdosesof100and200mg/daywasequivalentinefficacyandsafetyto600mgfixeddosecarbamazepineand1,250mg/dayvalproicacid,bothinchildrenaged6yearsandolderandadults.Lamotrigineisequivalentinefficacytocarbamazepineandphenytoinandsuperiorintolerabilitytocarbamazepine,bothinadultsandelderlyindividuals.Topiramateat100mgand200mgisequivalentinefficacyandsafetyto600mgoffixed-dose,immediate-releasecarbamazepineadministeredinaBIDregimenforpartialseizuresandto1,250mgoffixed-dosevalproicacidforidiopathicgeneralizedseizures.Gabapentiniseffectiveinmonotherapyat900and1,800mgandisequivalentinefficacytoa600mgfixeddoseofcarbamazepine.Ninehundredmilligramsofgabapentinisbettertoleratedthan600mgfixed-dose,short-actingcarbamazepineadministeredinaBIDschedule.Recommendation.1.PatientswithnewlydiagnosedepilepsywhorequiretreatmentcanbeinitiatedonstandardAEDssuchascarbamazepine,phenytoin,valproicacid,phenobarbital,oronthenewAEDslamotrigine,gabapentin,oxcarbazepine,ortopiramate.ChoiceofAEDwilldependonindividualpatientcharacteristics(LevelA).Question2:WhatistheevidencethatthenewAEDsareeffectiveinadultsorchildrenwithprimaryorsecondarygeneralizedepilepsy?Conclusions.Lamotrigineiseffectiveinchildrenwithnewlydiagnosedabsenceseizures.Summaryoffindings.Lamotrigineiseffectiveinthetreatmentofchildrenwithnewlydiagnosedabsenceseizures.Atpresent,thereisinsufficientevidencetodetermineeffectivenessinnewlydiagnosedprimaryorsecondarygeneralizedepilepsyfortopiramate,oxcarbazepine,tiagabine,zonisamide,orlevetiracetam.Recommendation.1.Lamotriginecanbeincludedintheoptionsforchildrenwithnewlydiagnosedabsenceseizures(LevelB).文獻來源：/cgi/content/full/62/8/1252/cgi/content/full/62/8/1261Table6SummaryofAANevidence-basedguidelineslevelAorBrecommendationforuse

DrugNewlydiagnosedmonotherapypartial/mixedNewlydiagnosedabsenceGabapentinYes*NoLamotrigineYes*Yes*TopiramateYes*NoTiagabineNoNoOxcarbazepineYesNoLevetiracetamNoNoZonisamideNoNo*NotFoodandDrugAdministration-approvedforthisindication.新診斷EP病人新型AEDS的選擇藥物部分/混合性發(fā)作失神發(fā)作GBP＋－LTC＋＋TPM＋－TGB—－OXC＋－levetiracetan——zonisamide——TGB為噻加賓；＋代表有I或II級循證醫(yī)學依據(jù)，－代表尚無I或II級循證醫(yī)學依據(jù)Table2SummaryofAANevidence-basedguidelineslevelAorBrecommendationforuse*PartialSymptomaticPediatricDrugadjunctiveadultmonotherapyPrimarygeneralizedgeneralizedpartialGabapentinYesNoNoNoYesLamotrigineYesYesNoYesYesTopiramateYesYes?Yes(onlygeneralizedYesYestonic-clonic)TiagabineYesNoNoNoNoOxcarbazepineYesYesNoNoYesLevetiracetamYesNoNoNoNoZonisamideYesNoNoNoNo*NB:Inapreviousparameter,felbamatewasrecommendedforintractablepartialseizuresinpatientsoverage18andpatientsover4withtheLennox-Gastautsyndrome.Felbamateisassociatedwithsignificantandspecificrisks,andrisk-benefitratiomustbeconsidered.3?NotFoodandDrugAdministrationapprovedforthisindication.難治性EP病人新型AEDS的選擇藥物部分性/添加部分/單藥原發(fā)全面性癥狀性全面性兒童部分性GBP＋－－－＋LTC＋＋－＋＋TPM＋＋＋（GTC）＋＋TGB＋－－－－OXC＋＋－－－levetiracetan＋－－－－zonisamide＋－－－－TGB為噻加賓；＋代表有I或II級循證醫(yī)學依據(jù)，－代表尚無I或II級循證醫(yī)學依據(jù)藥物相互作用抗癲癇藥，特別是傳統(tǒng)的抗癲癇藥大都具有藥酶誘導作用或高血漿蛋白結合率，加上藥物本身的不良反應較多，易因藥物作用產(chǎn)生不良反應。發(fā)生相互影響，有的有抵消作用，有的有增強作用。酶誘導：苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平高血漿蛋白結合：丙戊酸鈉(酶抑制劑)Carbamazepine

Increasedbyerythromycin,clarithromycin,propoxyphene,fluoxetine,andgrapefruitjuice

Decreasedbyphenytoin,andphenobarbitalPhenytoin

Increasedbycimetidine,andiflevelsarehigh,topiramateandoxcarbazepine

DecreasedbyphenobarbitalCommonAntiepilepticDrugInteractions:Effecto