ACCAHAASCVDGuideline血脂管理的臨床實(shí)踐

ACCAHAASCVDGuideline血脂管理的臨床實(shí)踐第1頁/共24頁綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”立足強(qiáng)化謹(jǐn)記優(yōu)化實(shí)行簡(jiǎn)化CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第2頁/共24頁高危/極高危患者的降LDL-C目標(biāo)愈趨嚴(yán)格高危100mg/dl(最佳70mg/dl)2004美國NCEPATPIII12007中國成人血脂異常防治指南2高危100mg/dl極高危80mg/dl2009加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南3高危<2mmol/L(77mg/dl)或≥50%高危<2.5mmol/L(<~100mg/dl)極高危<1.8mmol/L(70mg/dl)和/或≥50%2011歐洲ESC/EAS血脂異常治療指南42012

ESC心血管疾病預(yù)防指南5一系列大型臨床研究推動(dòng)指南演變——強(qiáng)化降脂時(shí)代到來

PROVE-IT6HPS7TNT8JUPITER92013“ATP

IV”?1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.2.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志.2007;35(5):390-4293.GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.4.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818

5.PerkJ,etal.EurHeartJ.2012May3.[Epubaheadofprint]6.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.7.

HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第3頁/共24頁2013ACC/AHA減少成人動(dòng)脈粥樣硬化性

心血管風(fēng)險(xiǎn)血膽固醇治療指南緊緊圍繞明確降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)所有推薦均來自他汀相關(guān)高等級(jí)隨機(jī)對(duì)照臨床研究(RCT)證據(jù)或薈萃分析臨床ASCVD定義為:急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動(dòng)脈血運(yùn)重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病。StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第4頁/共24頁30%-50%≥50%新指南充分強(qiáng)調(diào)——

有效降低LDL-C是減少ASCVD事件的關(guān)鍵要素內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細(xì)胞

脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變破裂LDL-C臨床ASCVD定義為急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動(dòng)脈血運(yùn)重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病。關(guān)鍵因素強(qiáng)效他汀中效他汀ASCVD減少ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第5頁/共24頁否ASCVD他汀獲益組(>21歲)心臟健康生活習(xí)慣是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對(duì)于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且LDL-C70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)新指南明確強(qiáng)化他汀治療的4類ASCVD獲益人群臨床ASCVDLDL-C≥190mg/dL糖尿病1或2型40-75歲估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%且年齡40-75歲是≤75歲高強(qiáng)度他汀>75歲或不適合高強(qiáng)度他汀中強(qiáng)度他汀是高強(qiáng)度他汀是中高強(qiáng)度他汀是中強(qiáng)度他汀10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%高強(qiáng)度他汀否根據(jù)匯總隊(duì)列公式估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)否他汀預(yù)防ASCVD獲益尚不確定30%-50%≥50%高強(qiáng)度他汀中強(qiáng)度他汀LDL-C降幅進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)以往指南中強(qiáng)效降低LDL-C50%的治療目標(biāo)；由于無相關(guān)RCT明確對(duì)LDL–C目標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，故未推薦確切LDL-C目標(biāo)值；而提示無臨床癥狀但LDL-C>70mg/dL(1.8mmol/L)的40-75歲患者，

需定期估算ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第6頁/共24頁高強(qiáng)度他汀治療中強(qiáng)度他汀治療低強(qiáng)度他汀治療每日劑量平均約降低LDL-C≥50%每日劑量平均約降低LDL-C30%~<50%每日劑量平均約降低LDL-C<30%阿托伐他汀(40?)-80mg瑞舒伐他汀20(40)mg阿托伐他汀10-(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg?

普伐他汀40

(80)

mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10–20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg基于RCT證據(jù)——

新指南對(duì)不同LDL-C降幅做他汀種類/劑量的明確推薦

黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評(píng)估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準(zhǔn)，但并未在入選評(píng)估的RCTs中驗(yàn)證。?僅來自一項(xiàng)RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量?盡管RCTs評(píng)估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險(xiǎn)增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量 有充分證據(jù)的高強(qiáng)度他汀僅有——瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀40mg未在中國上市StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第7頁/共24頁綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”立足強(qiáng)化謹(jǐn)記優(yōu)化實(shí)行簡(jiǎn)化不同指南仍均強(qiáng)調(diào)極高危人群LDL-C目標(biāo)值為降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準(zhǔn)CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第8頁/共24頁LDL-C目標(biāo)降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何達(dá)到？？？選藥物：非他汀vs他汀選劑量：證據(jù)&安全性如何幫助我的患者達(dá)到目標(biāo)？CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第9頁/共24頁0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀510152025300一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防他汀獲益已被反復(fù)證實(shí)，故新指南只對(duì)他汀治療做明確推薦O’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第10頁/共24頁LDL-C目標(biāo)降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何達(dá)到？？？選藥物：非他汀

vs他汀選劑量：證據(jù)&安全性如何幫助我的患者達(dá)到目標(biāo)？CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第11頁/共24頁阿托伐他vs.辛伐他汀復(fù)合次要終點(diǎn)HR(95%CI)P值主要心血管事件^0.87(0.78-0.98)0.02任一CHD事件#0.84(0.76-0.91)<0.001任一心血管事件?0.84(0.78-0.91)<0.001復(fù)合次要終點(diǎn)研究未對(duì)阿托伐他汀40mg劑量作單獨(dú)分析，研究結(jié)果均為全組患者的結(jié)果指南劑量推薦中明確指出：阿托伐他汀40mg數(shù)據(jù)僅基于該試驗(yàn)不能耐受80mg而減為40mg的13%患者得到的該次要終點(diǎn)。PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437-45.多中心前瞻性隨機(jī)開放性研究（8,888例既往急性MI患者）*定義為冠心病死亡，非致死性急性MI住院治療或心臟驟停復(fù)蘇^任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脈重建術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛住院治療；?前者中任一事件加因初始診斷充血性心衰和外周動(dòng)脈疾病住院治療048121612345辛伐他汀(n=4,449)阿托伐他汀(n=4,439)HR0.89(0.78-1.01),P=0.07主要終點(diǎn)：主要冠脈事件累積風(fēng)險(xiǎn),%自隨機(jī)入組起時(shí)間(年)中位隨訪在4.8年無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則減量至40mg/d-24周時(shí)250例(6%)-研究結(jié)束時(shí)587例(13%)IDEAL研究主要終點(diǎn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不能提供直接阿托伐40mg證據(jù)，且暴露阿托伐80mg安全問題CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第12頁/共24頁TNT研究表明——

阿托伐他汀80mg將LDL-C降得更低，進(jìn)一步降低事件

*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇，致死或非致死性腦卒中主要心血管事件累積發(fā)生率時(shí)間(年)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgHR=0.78(95%CI0.69,0.89)P<0.00101345600.020.040.060.080.100.120.142相對(duì)危險(xiǎn)降低22％LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第13頁/共24頁JUPITER研究表明——

瑞舒伐他汀20mg顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%可定40mg未在中國上市RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù)瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥JUPITER研究出現(xiàn)主要終點(diǎn)患者#的百分比%HR=0.56(95%CI:0.46-0.69)P<0.000012年的NNT=955年的NNT*=250.080.060.040.020.0043210安慰劑(n=8901)瑞舒伐他汀20mg/d

(n=8901)時(shí)間(年)#既往無CAD病史(n=17802)

；男性≥50歲;女性≥60歲；LDL-C<130mg/dL；hsCRP≥2.0mg/LCV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第14頁/共24頁瑞舒伐他汀

阿托伐他汀

氟伐他汀匹伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

辛伐他汀

LDL-C降幅%

----------40mg1mg20mg20mg10mg30%-----10mg80mg2mg40/80mg40mg20mg38%5mg20mg-----4mg80mg80mg40mg41%10mg40mg---------------80mg47%20mg80mg--------------------55%不同他汀各劑量下的降LDL-C療效/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊(cè)故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去FDA通告：僅有瑞舒伐20mg和阿托伐80mg可強(qiáng)效降低LDL-C達(dá)50%以上CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第15頁/共24頁新指南明確指出，并非所有他汀劑量均有充分證據(jù)劑量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mgX--------10mgAURORA1CARDS3,ASCOT?LLA4X20mgJUPITER2XIDEAL5,SEARCH1040mgXXHPS1180mg----IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9FDA不推薦1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg,阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分證據(jù)；

無任何數(shù)據(jù)說明阿托伐10至80mg之間劑量是否足以獲益！證據(jù)無證據(jù)瑞舒伐他汀40mg未在中國上市CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第16頁/共24頁為患者選擇有充分證據(jù)及可達(dá)到降脂目標(biāo)的他汀VOYAGER是一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)、研究期≥4周的32,258例血脂異常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系.VOYAGER薈萃分析12

(n=32,258)*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比##p<0.01阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比

#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

?*###510201020408040801020劑量(mg)AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT?LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH101.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-7640↓50%##HPS1151010102020204040408080AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT?LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH10HPS11HPS11瑞舒伐他汀40mg未在中國上市CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第17頁/共24頁VOYAGER是一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)、研究期≥4周的32,258例血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系.VOYAGER薈萃分析12

(n=32,258)*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比##p<0.01阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比

#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

?*###510201020408040801020劑量(mg)AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT?LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH101.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-7640↓50%##HPS1151010102020204040408080AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT?LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH10HPS11HPS11謹(jǐn)慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達(dá)到治療目標(biāo)的他汀安全性？瑞舒伐他汀40mg未在中國上市CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02考慮到種族差異，雖然瑞舒伐最大劑量40mg已在一些亞太市場(chǎng)獲批，但未在中國上市，獲批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球范圍最大劑量。臨床實(shí)踐中有多少中國患者能夠長期耐受大劑量他?。康?8頁/共24頁綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”KOL立足強(qiáng)化謹(jǐn)記優(yōu)化實(shí)行簡(jiǎn)化不同指南仍均強(qiáng)調(diào)極高危人群LDL-C目標(biāo)值為降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準(zhǔn)謹(jǐn)慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達(dá)到治療目標(biāo)的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是優(yōu)選CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第19頁/共24頁指南推薦人群LDL-C治療目標(biāo)2011ESC/EAS血脂異常管理指南簡(jiǎn)介1極高危人群*1.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病管理指南2確診的CAD21.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC糖尿病指南3極高危^糖尿病患者3糖尿病合并PAD患者31.8mmol/L或降幅≥50%2013國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)建議書：血脂異常管理的