《藥物合成反應(yīng)》第3章?；磻?yīng)課件

ChapterThirdAcylationReaction第三章酰化反應(yīng)

概述

1定義：有機(jī)物分子中O、N、C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng)2分類：

根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋貉貂；⒌；⑻减；?意義：藥物本身有酰基；合成手段

2常用的酰化試劑3

在消除階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強(qiáng)，越不容易離去，CI-是很弱的堿，-OCOR的堿性較強(qiáng)些，OH-、OR-是相當(dāng)強(qiáng)的堿，NH2-是更強(qiáng)的堿?！郣COCI＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′

R:R帶吸電子基團(tuán)利于進(jìn)行反應(yīng)；R帶給電子不利于反應(yīng)R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行

5酸堿催化

堿催化作用是可以使較弱的親核試劑（被?；铮〩-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。

酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。例：6第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

是一類形成羧酸酯的反應(yīng)是羧酸的酯化反應(yīng)是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)7醇的結(jié)構(gòu)對(duì)?；磻?yīng)的影響立體影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇9催化劑(1)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等10(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性樹脂(Vesley)催化法:

采用強(qiáng)酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法11(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺1314例：

15例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成

172)羧酸酯為酰化劑

酸催化機(jī)理：堿催化機(jī)理：18例：酯交換完成某些特殊的合成19例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成

21例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成

22活性酯的應(yīng)用⑴羧酸硫醇酯

23(2)羧酸吡啶酯25(3)羧酸三硝基苯酯

26②Lewis酸催化

29③堿催化:

無機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑有機(jī)堿：吡啶，Et3N

30混合酸酐的應(yīng)用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）

31例

32②羧酸-磺酸混合酸酐

③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐

33其它

34例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成

354）酰氯為酰化劑(酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)Lewis酸催化堿催化

364）酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)例

375)酰胺為?；瘎?活性酰胺)

38396)乙烯酮為酰化劑(乙?；?

對(duì)于某些難以?；氖辶u基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法,制備方法：

406)乙烯酮為?；瘎?乙?；?

4142

二.酚的氧?；脧?qiáng)?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯43

44例45

例46第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

比醇的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣

一、脂肪氨的N-?；?71.羧酸為?；瘎?/p>

482.羧酸酯為?；瘎├?/p>

49例50

3.酸酐為酰化劑51如用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺?2

4.酰氯為酰化劑例53二、芳胺N-酰化54

55第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng)

1.Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)56F-C反應(yīng)的影響因素(1)?；瘎┑挠绊懀乎｛u﹥酸酐﹥羧酸、酯

57

5859(2）被?；锏挠绊懀娦?yīng)，立體效應(yīng)）①鄰對(duì)位定位基對(duì)反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）②有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng)③有-NH2基要事先保護(hù),因?yàn)?其可使催化劑失去活性，變?yōu)樵俜磻?yīng)④導(dǎo)入一個(gè)酰基后，使芳環(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克反應(yīng)

60⑤芳雜環(huán)⑥立體效應(yīng)61（3）催化劑的影響（4）溶劑的影響

CCl4,CS2。惰性溶劑最好選用.62在反應(yīng)過程中取代基不會(huì)發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的酰化劑，總是得到直鏈的RCO連在芳環(huán)上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一個(gè)特點(diǎn)是它是不可逆的

632Hoesch反應(yīng)（間接?；?酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進(jìn)行水解，得到?；踊蝓；用?4影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個(gè)供電子基（一元酚不反應(yīng)）65最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴）該反應(yīng)與Gattermann-Koch反應(yīng)不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺。活化的芳環(huán)可以在較緩和的條件下反應(yīng)。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應(yīng)的中間產(chǎn)物(ArCH==NH·HCl)通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉(zhuǎn)化成醛，收率一般較好。

3.Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例)芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)。

6667機(jī)理

4.Vilsmelier反應(yīng)用N-取代甲酰胺作酰化劑，三氯氧磷催化芳環(huán)甲?；姆磻?yīng)68影響因素：(1)被酰化物：芳環(huán)上帶有一個(gè)供電子基即可(2)?；瘎?3)催化劑（活化劑）

例

695.Reimer-Tiemann反應(yīng)芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)，叫做Reimer-Tiemann反應(yīng)。

70例71脂肪族碳72二、烯烴的C-酰化7374751.活性亞甲基化合物的C-?；?羰基α位C-酰化7677例：的制備782.酮及羧酸衍生物的α-C?；?/p>

（1）a.

Claisen反應(yīng)7980影響因素：i）ii)

81iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個(gè)不含α-H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含α-H的酯是：HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5

8283例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成84（1）b.Dieckmann反應(yīng)（分子內(nèi)的Claisen反應(yīng)）