早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良診治進展詳解演示文稿

早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良診治進展詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共56頁。（優(yōu)選）早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良診治進展當(dāng)前2頁，總共56頁。當(dāng)前3頁，總共56頁。產(chǎn)前炎癥/羊膜腔炎胎肺早產(chǎn)兒未成熟肺氧暴露機械通氣敗血癥生后炎癥營養(yǎng)缺乏PDA遺傳因素肺損傷肺泡化阻滯肺微循環(huán)受損BPD發(fā)病機制復(fù)雜當(dāng)前4頁，總共56頁。預(yù)防重于治療當(dāng)前5頁，總共56頁。預(yù)防BPD是一種多因素疾病預(yù)防亦應(yīng)從多方面入手，提升早產(chǎn)兒整體的救治護理質(zhì)量，從而降低其的發(fā)病率及嚴(yán)重程度當(dāng)前6頁，總共56頁。BPD預(yù)防是一項系統(tǒng)工程當(dāng)前7頁，總共56頁。產(chǎn)前皮質(zhì)醇激素（ANS）給予產(chǎn)前皮質(zhì)醇激素可以顯著降低RDS的發(fā)病率和嚴(yán)重度，降低對機械通氣的需求，因而降低BPD的發(fā)生率。但最近的一些關(guān)于產(chǎn)前皮質(zhì)激素應(yīng)用的隨機對照試驗的薈萃分析結(jié)果顯示這種差異并非預(yù)想中的那么顯著，故對其效率不應(yīng)過分樂觀。RobertsD,DalzielS.CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue3.Art.No.:CD004454當(dāng)前8頁，總共56頁。RobertsD,DalzielS.CochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue3.Art.No.:CD004454當(dāng)前9頁，總共56頁。避免過度產(chǎn)房內(nèi)氧氣吸入及機械通氣研究顯示生后最初幾分鐘即給予氣囊高潮氣量及壓力的通氣將引起不可逆性肺損傷。對早產(chǎn)兒早期的復(fù)蘇用氧和侵入性機械通氣應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，目前主張用低濃度混合氧（30%）開始進行早產(chǎn)兒復(fù)蘇，不主張使用純氧。盡可能使用無創(chuàng)通氣支持如nCPAP或nIPPV等，以減少呼吸機相關(guān)肺損傷。KeszlerM,Sant'AnnaG.MechanicalVentilationandBronchopulmonaryDysplasia.[J].ClinicsinPerinatology,2015,42(4):781-796.當(dāng)前10頁，總共56頁。當(dāng)前11頁，總共56頁。當(dāng)前12頁，總共56頁。盡早給予需機械通氣的患兒PS無論是否即刻拔管改用CPAP，早期使用PS，相對于延遲使用PS者，BPD的發(fā)生率均顯著降低。對于出生＜26周的早產(chǎn)兒，如果條件允許，應(yīng)該盡可能早的在產(chǎn)房內(nèi)便給予氣管插管預(yù)防性注入肺表面活性物質(zhì)。對于26周以后出生的新生兒，如果生后有明顯的RDS癥狀，及時氣管插管預(yù)防性注入表面活性物質(zhì)仍是必要的。其他RDS高危情況時早期針對性給予表面活性物質(zhì)也是合適的。Respiratorysupportinpreterminfantsatbirth[J].Pediatrics,2014,133(1):171-4.當(dāng)前13頁，總共56頁。避免早產(chǎn)兒過多的液體輸入早期一些研究顯示BPD發(fā)生與液體過多有關(guān)。但近年來的一系列試驗比較了常規(guī)液體療法與嚴(yán)格限水治療的早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)在BPD的發(fā)病率上無明顯差異。早產(chǎn)兒早期液體管理仍需結(jié)合個體病情，因人而異，最佳液體攝入量仍有待進一步的研究。OsbornDA,EvansNJ.Earlyvolumeexpansionforpreventionofmorbidityandmortalityinverypreterminfants.[J].CochraneDatabaseofSystematicReviews,2001,2(2).當(dāng)前14頁，總共56頁。優(yōu)化持續(xù)通氣策略早期（預(yù)防）防治急性肺損傷無創(chuàng)通氣首選肺復(fù)張低潮氣量（4-6ml）短吸氣時間合理PEEP防止肺不張及過張低氧濃度通氣目標(biāo)：目標(biāo)氧飽和度88-92%

允許性高碳酸血癥當(dāng)前15頁，總共56頁。晚期（治療）有效氣體交換非均質(zhì)病變大潮氣量（10-12ml/kg）長吸氣時間（不小于0.6s）氣道阻塞盡可能低的呼吸頻率以利于氣體排出對PEEP的調(diào)節(jié)更為復(fù)雜和個體化通氣策略的交互影響呼吸頻率、潮氣量、吸/呼比、PIP及PEEP相互影響更大允許性高碳酸血癥以利于撤離呼吸機當(dāng)前16頁，總共56頁。嚴(yán)重BPDPEEP調(diào)節(jié)機制相對復(fù)雜，高PEEP有助于打開氣道，但可能引起空氣陷閉，應(yīng)靈活調(diào)節(jié)當(dāng)前17頁，總共56頁。高頻振蕩通氣理論上高頻通氣潮氣量小，可減少容積傷。Cochrane證據(jù)顯示，首選高頻在減少BPD上有微弱的優(yōu)勢：RR0.89[0.81,0.99]，但無其他方面差異。挽救性應(yīng)用高頻通氣，降低了肺氣漏的可能，但同時也增加了IVH發(fā)生率。目前無證據(jù)表明HFOV明顯優(yōu)于常頻通氣，應(yīng)根據(jù)具體情形選擇使用。研究發(fā)現(xiàn)高頻噴射通氣BPD發(fā)生率較低，但急性腦損傷明顯增加。目前還沒有高頻噴射通氣對肺及神經(jīng)發(fā)育的遠期影響的報道，故在取得進一步的證據(jù)前，不推薦使用。EichenwaldEC,StarkAR.Electivehighfrequencyoscillatoryventilationversusconventionalventilationforacutepulmonarydysfunctioninpreterminfants[M]//TheCochraneLibrary.JohnWiley&Sons,Ltd,2009:7-9.當(dāng)前18頁，總共56頁。EichenwaldEC,StarkAR.Electivehighfrequencyoscillatoryventilationversusconventionalventilationforacutepulmonarydysfunctioninpreterminfants[M]//TheCochraneLibrary.JohnWiley&Sons,Ltd,2009:7-9.當(dāng)前19頁，總共56頁。適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)飽和度在STOP-ROP試驗中，吸入過多的氧氣維持脈搏血氧飽和度在96%-99%會使肺部并發(fā)癥發(fā)生率增加，包括肺炎和/或急劇加重的慢性肺病，以及對氧氣、利尿劑的需求，也會增加3月齡內(nèi)的住院率。

BOOST（BenefitsofOxygenSaturationTargeting）試驗發(fā)現(xiàn)95%～98%的目標(biāo)氧飽和度相對于91～94%的目標(biāo)氧飽和度對患兒生長發(fā)育的影響無差別，但是高氧飽和度組患兒持續(xù)吸氧時間更長、BPD的診斷率增加以及家庭氧療的幾率增加。早產(chǎn)兒目標(biāo)氧濃度應(yīng)該設(shè)定在維持PaO260～80mmHg(警戒值為50～80)；或者維持血氧飽和度在90～95%(警戒值為85～95%急性期,83～97%慢性期)。AskieLM,BrocklehurstP,DarlowBA,etal.NeOProM:NeonatalOxygenationProspectiveMeta-analysisCollaborationstudyprotocol[J].BMCPediatr,2011,11:6.當(dāng)前20頁，總共56頁。當(dāng)前21頁，總共56頁。PDA管理積極處置HsPDA對內(nèi)科處置無效或存在藥物禁忌的HsPDA，及時給予手術(shù)結(jié)扎當(dāng)前22頁，總共56頁。PDA增加BPD風(fēng)險當(dāng)前23頁，總共56頁。預(yù)防性應(yīng)用氫化可的松Watterberg發(fā)現(xiàn)BPD患兒氫化可的松水平較低，故做了一個低劑量氫化可的松（0.5mg/kg/次，q12h，連用9天，生后即開始）和安慰劑對照試驗，發(fā)現(xiàn)實驗組CLD的發(fā)病率降低(p=0.04)。但該研究組隨后進行的一個多中心RCT研究因受試者自發(fā)性胃腸穿孔率增加而中途停止。最近《柳葉刀》雜志發(fā)表的一項法國研究顯示，早期低劑量氫化可的松（0.5mg/kg/次，q12h，用7天，qd3天，共10天）補充可增加矯正胎齡36w時無BPD存活率，且未增加穿孔風(fēng)險。WatterbergKL,thePROPHETstudygroup.Prophylaxisofearlyadrenalinsufficiencytopreventbronchopulmonarydysplasia:Amulticentertrial.Pediatrics.2004;114:1649-1657.當(dāng)前24頁，總共56頁。當(dāng)前25頁，總共56頁。NO吸入對于生后1～2周持續(xù)依賴機械通氣和高濃度氧的新生兒，持續(xù)吸入低濃度NO對預(yù)防BPD發(fā)生有作用。研究發(fā)現(xiàn)新生兒生后24h呼出氣NO濃度在(3～5)×10-6,一周后下降。提示出生早期自身NO對于調(diào)節(jié)肺血管張力起過渡性生理代償作用，出生后立即氣道插管通氣的新生兒可能存在自身吸入NO的障礙，可考慮NO替代治療?！禞ournalofPediatrics》,

2014,

165(6):1079-1081當(dāng)前26頁，總共56頁。早期布地奈德吸入生后14d內(nèi)，布地奈德400ug，q12h14d后至脫氧或呼吸支持停止或矯正胎齡32w，布地奈德200ug，q12h結(jié)果：降低了BPD發(fā)生率27.8%vs38.0%

但也增加了死亡率16.9%vs13.6%NEnglJMed2015;373:1497-506.DOI:10.1056/NEJMoa1501917當(dāng)前27頁，總共56頁。當(dāng)前28頁，總共56頁?？Х纫蚴褂每Х纫蛑委熢绠a(chǎn)兒呼吸暫停研究組[theCaffeineforApneaofPrematurity(CAP)TrialGroup]CAP研究征募了5292例500-1250g的早產(chǎn)兒，最終納入隨機化2006例。結(jié)論：咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停不僅顯效且安全，可有效減少呼吸支持和用氧時間，降低BPD、嚴(yán)重ROP的發(fā)病率，并可改善存活和遠期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。SchmidtB,RobertsRS,DavisP,etal.Long-termeffectsofcaffeinetherapyforapneaofprematurity[J].NEnglJMed,2007,357(19):1893-902.當(dāng)前29頁，總共56頁。當(dāng)前30頁，總共56頁。其他可能有效的預(yù)防策略抗氧化劑：目前尚沒有充分的證據(jù)表明抗氧化劑（超氧化物歧化酶）可以預(yù)防慢性肺病。維生素A：維生素A可以降低VLBW患兒一月齡時的死亡率及氧需求，同時也降低了能夠存活至矯正胎齡36周時的ELBW患兒氧需求。盡管這種降低很有限，但由于目前BPD的預(yù)防措施非常缺乏，可根據(jù)當(dāng)?shù)氐木唧w情況進行維生素A補充。注意營養(yǎng)管理，強調(diào)母乳喂養(yǎng)當(dāng)前31頁，總共56頁。治療BPD目前仍無有效的治療措施。皮質(zhì)激素氧療利尿劑支氣管擴張劑營養(yǎng)支持干細胞治療當(dāng)前32頁，總共56頁。生后使用皮質(zhì)激素生后早期應(yīng)用皮質(zhì)激素(＜96小時)生后中期應(yīng)用皮質(zhì)激素(7-14天)生后晚期應(yīng)用皮質(zhì)激素(＞3周)當(dāng)前33頁，總共56頁。生后早期應(yīng)用皮質(zhì)激素(＜96小時)可促進早期拔管，降低CLD的風(fēng)險，降低36周時的死亡率及CLD發(fā)病率，降低PDA及肺氣漏的發(fā)生。缺點：高血壓、高血糖、胃腸出血、腸穿孔(NNT=17)、肥厚性心肌病以及生長發(fā)育落后是重要的短期副作用。當(dāng)前34頁，總共56頁。生后中期應(yīng)用皮質(zhì)激素(7-14天)可降低早產(chǎn)兒生后28天時死亡率，36周時死亡率和CLD患病率(RR=0.63,95%CI0.51-0.78;NNT=4)，促進早期拔管(應(yīng)用7天后拔管失敗的風(fēng)險:NNT=3)，但未降低出院前死亡率。短期的副作用主要包括高血壓、高血糖、胃腸道出血、肥厚性心肌病以及感染。CochraneDatabaseofSystematicReviews2003,Issue1.Art.No.:CD001144當(dāng)前35頁，總共56頁。生后晚期應(yīng)用皮質(zhì)激素(＞3周)不能有效降低出院前死亡率,但可降低28天的拔管失敗率及36周時的CLD患病率和死亡率；減少出院后的家庭氧療。不增加感染、NEC以及胃腸道出血的風(fēng)險。短期的副作用包括高血糖、葡萄糖尿以及高血壓。雖然沒有明顯增加致盲率，但似乎增加了嚴(yán)重ROP的發(fā)生。CochraneDatabaseofSystematicReviews2003,Issue1.Art.No.:CD001145當(dāng)前36頁，總共56頁。生后使用皮質(zhì)激素與神經(jīng)發(fā)育早期使用皮質(zhì)激素神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常、發(fā)育延遲、腦癱以及死亡等的風(fēng)險增加。中期使用皮質(zhì)激素目前未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常以及死亡風(fēng)險增加。晚期使用皮質(zhì)激素雖神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常的發(fā)生率增加，但中-重度的神經(jīng)損傷的發(fā)生率沒有增加，腦癱和死亡的總發(fā)病率也沒有增加。目前結(jié)論：中、晚期皮質(zhì)激素應(yīng)用尤其是小劑量皮質(zhì)激素使用相對安全當(dāng)前37頁，總共56頁。皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥早產(chǎn)兒應(yīng)避免在生后第一周內(nèi)使用地塞米松，除非是在搶救的情況下。以下情況可以考慮應(yīng)用:早產(chǎn)嬰兒持續(xù)吸氧或機械通氣超過7天并除其他可能造成呼吸系統(tǒng)惡化的原因，包括感染、PDA或者氣管插管堵塞。中期皮質(zhì)激素應(yīng)用相對安全當(dāng)前38頁，總共56頁。地塞米松小劑量給藥法(參照DART試驗)：

0.075mg/kg/d，q12h，用3天；

0.05mg/kg/d，q12h，用3天；

0.025mg/kg/d,q12h，用2天；

0.01mg/kg/d，q12h，用2天；一療程共10天，如反應(yīng)良好，可縮短療程。如無效，可考慮按重復(fù)一個療程或增大劑量再用一個療程（14d）：

0.25mg/kg/d，q12h，用3天；

0.15mg/kg/d，q12h，用3天；

0.1mg/kg/d，q12h，用2天；

0.05mg/kg/d，q12h，用2天；

0.025mg/kg/d，q12h，用4天；由于停藥后病情的反復(fù)或惡化，部分患兒可能需要更長的療程。當(dāng)前39頁，總共56頁。規(guī)范用氧為避免ROP和BPD，對早產(chǎn)兒應(yīng)采取早期相對嚴(yán)格，后期適當(dāng)寬松的供氧政策。急性期之后，應(yīng)該在必要的時間內(nèi)保證充足的氧氣供應(yīng)以維持血氧飽和度在90~95%之間。過高的目標(biāo)血氧飽和度可能會導(dǎo)致肺部情況惡化，而過低的限制供氧則不利于患兒的遠期生長發(fā)育。當(dāng)前40頁，總共56頁。液體管理后期BPD患兒不應(yīng)過于限制液體攝入，此類患兒代謝率較高，需要比平均水平更多能量，必須注意保證患兒有足夠的能量（碳水化合物、氨基酸和脂肪）攝入以確保生長。絕大多數(shù)患兒后期可很好的耐受高達180/kg/d的液體輸入當(dāng)前41頁，總共56頁。利尿劑噻嗪類和螺內(nèi)酯:

對于日齡>3w的BPD早產(chǎn)兒，4周一療程，可改善肺的順應(yīng)性，降低對速尿的需求，還可以降低死亡的風(fēng)險。速尿:

對病程小于3周CLD的早產(chǎn)兒，速尿的效果反應(yīng)不一。對大于3周的CLD早產(chǎn)兒，單劑靜脈注射速尿（1mg/kg）可以改善肺順應(yīng)性和氣道阻力達1小時，如長時間使用則可以同時改善血氧飽和度及肺順應(yīng)性。當(dāng)前42頁，總共56頁。一氧化氮（NO）有研究顯示早期NO吸入可能對BPD治療有益，但同時亦可能增加IVH和PVL風(fēng)險，故目前使用仍需謹(jǐn)慎。當(dāng)前43頁，總共56頁。當(dāng)前44頁，總共56頁。營養(yǎng)支持肺的正常發(fā)育、抗損傷以及修復(fù)能力均有賴于充足且合適的營養(yǎng)支持。BPD患兒呼吸增加，氧耗量大，能量消耗也加大，因此必須保證熱卡的供給，一般需要140-160kcal／(kg·d)，維持正氮平衡，并注意補充微量元素和各種維生素，尤其是鋅。注意代謝性骨病的預(yù)防當(dāng)前45頁，總共56頁。熱卡和營養(yǎng)成分均衡高熱卡、蛋白不足同一患兒，限制液體和熱卡，提高蛋白補充后當(dāng)前46頁，總共56頁。支氣管擴張劑如氨茶堿、β一受體激動劑可降低氣道阻力，擴張氣道，改善通氣功能，興奮呼吸中樞，增加膈肌運動及利尿等；對已發(fā)生BPD，存在氣道高反應(yīng)的患兒可以全身或局部應(yīng)用。當(dāng)前47頁，總共56頁。其它治療最近一些新的治療措施，包括抗氧化劑、干細胞治療等在BPD的治療研究中顯示了良好的應(yīng)用前景，干細胞治療已進入臨床實驗階段。當(dāng)前48頁，總共56頁。韓國采用臍血來源MSCs氣道內(nèi)滴入治療BPD，發(fā)現(xiàn)可改善氣道分泌物中炎癥因子含量，降低BPD和ROP的嚴(yán)重程度。共9例早產(chǎn)兒（GA25.3±0.9w，BW793±127g）在生后早期接受了氣管內(nèi)滴入低劑量或高劑量的自體臍血MSCs，治療組BPD嚴(yán)重程度更低（6例輕度，3例中度），而對照組18例早產(chǎn)兒中，5例輕度，5例中度，8例重度。ChangYS,AhnSY,YooHS,etal.Mesenchymalstemcellsforbronchopulmonarydysplasia:phase1dose-escalationclinicaltrial.JPediatr,2014,164(5):966-972.e6.當(dāng)前49頁，總共56頁。ChangYS,AhnSY,YooHS,etal.Mesenchymalstemcellsforbronchopulmonarydysplasia: