從指南看糖尿病規(guī)范化與個體化治療的辯證統(tǒng)一

從指南看糖尿病規(guī)范化與個體化治療的辯證統(tǒng)一第1頁/共45頁指南是規(guī)范化治療的依據(jù)遠期療效生活質量并發(fā)癥風險死亡率安全性不良反應耐受性近期療效生化指標臨床體征從各個方面綜合評價藥物或治療方案，指導臨床決策政府機構或學會指南的薈萃分析

具有最高的公信力OralDiabetesMedicationsforAdultsWithType2Diabetes:AnUpdate.Rockville(MD):AgencyforHealthcareResearchandQuality(US);2011Mar.第2頁/共45頁3隨著指南制訂理念的變遷及更新的臨床證據(jù)的積累

糖尿病指南不斷發(fā)展完善，與時俱進/webdata/docs/Guide-for-Guidelines.pdf指南發(fā)展：權威、專業(yè)、偱證、獨立第3頁/共45頁4大型臨床研究逐步揭示：

血糖控制目標并不是越低越好RiddleMC,etal.CurrOpinEndocrinolDiabetesObes.2011Apr;18(2):104-9.DCCTUKPDSADVANCEVADTACCORDNumberofparticipants1441386711,140179110,251Age(yr)2754666062Durationdiabetes(yr)5.7<1811.510DurationrandomizedRx(yr)6.510a5.0a5.6a3.7aBetweenarmA1c(%)2.00.90.71.51.1CVoutcomechangeonrandomizedRxCompositeCVendpoint-41%(NS)—-6%(NS)-12%(P=0.14)-10%(P=0.16)NonfatalMI—-21%(P=0.057)-2%(NS)—-24%(P=0.004)CVmortality——-12%(P=0.12)—+35%(P=0.02)Outcomechangelong-termCompositeCVendpoint-42%(P=0.02)————FatalornonfatalMI—-15%(P=0.01)———All-causemortality—-13%(P=0.007)———第4頁/共45頁5個體化的血糖控制目標

使對糖尿病個體化治療的需求更為迫切InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.第5頁/共45頁種類豐富的降糖藥，

為個體化治療奠定了基礎Table1Themajorcompoundsfortreatmentoftype2diabetesmellitusAvailableglucoseloweringdrugsSulphonylureas:glibenclamide,glipizide,glipizideGITS,glimepirideIncreaseinsulinsecretionReductioninHbA1c1,5-2%Nonsulphonylureasinsulinsecretagogues:repaglinide,nateglinideIncreaseinsulinsecretionReductioninHbA1c0,7-1,3%Biguanides:MetforminDecreasehepaticglucoseproduction+increaseperipheraluptakeReductioninHbA1c1,8%Alpha-glucosidaseinhibitors:acarbose,miglitolDecreaseintestinalcarbohydratesabsorptionReductioninHbA1c0,8%Thiazolidinediones:rosiglitazone,pioglitazoneAdipose(muscle,liver)ReductioninHbA1c1,5%DerosaG,etal.VascHealthRiskManag.2007;3(5):665-71.第6頁/共45頁72型糖尿病降糖治療路徑中國2型糖尿病防治指南（2010版）指南對不同種類降糖藥應用的優(yōu)先次序做了規(guī)定

體現(xiàn)了個體化治療中的規(guī)范化中華醫(yī)學會糖尿病學分會.北京:北京大學醫(yī)學出版社,2011.5.第7頁/共45頁單藥治療時，HbA1c達到的降幅HbA1c下降幅度

（%）二甲雙胍是單藥降糖效果最好的口服藥之一NathanDM,etal;ADA;EASD.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.第8頁/共45頁9早在1998年UKPDS34即已證明：較單純飲食控制、磺脲和胰島素治療，二甲雙胍更具有心血管保護作用糖尿病相關死亡全因死亡任何糖尿病相關終點心肌梗死磺脲類/胰島素二甲雙胍(格華止?)-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*與飲食治療比較，P<0.05相對事件危險性改變(%)1020卒中14%-41%P=0.032UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.91998年UKPDS關于降糖藥對遠期糖尿病并發(fā)癥影響的研究結果的公布使二甲雙胍在眾多降糖藥中脫穎而出第9頁/共45頁10二甲雙胍心血管保護作用

在此后的臨床試驗中不斷得到驗證RojasLB,DiabetolMetabSyndr.2013Feb15;5(1):6.大量臨床研究表明，

二甲雙胍治療，短期內即顯示出大血管保護作用第10頁/共45頁11既往MI史無既往MI史總體死亡率總體死亡率心血管死亡率心血管死亡率MI、卒中、心血管死亡率MI、卒中、心血管死亡率SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1900-8.二甲雙胍心血管保護作用在此后的臨床試驗中不斷得到驗證不管有無心梗史，二甲雙胍均具有心血管保護作用第11頁/共45頁二甲雙胍心血管保護作用

在此后的臨床試驗中不斷得到驗證GlipizideMetforminFinalevent6043DrugAll-causedeathCVDdeathNon-fatalMINon-fatalStrokePCI&CABGGlipizide141161525Metformin7751021P=0.026二甲雙胍的心血管保護作用在有冠心病史的中國人群中得到驗證------國內第一個二甲雙胍與磺脲類在心血管保護方面頭對頭研究HongJ,etal.DiabetesCare.2013May;36(5):1304-11.第12頁/共45頁13α-葡萄糖苷酶抑制劑中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中度/重度輕微中度中度中度輕度中度中度胃腸道不良反應慢性心力衰竭心血管疾病中度獲益安全?骨質流失中度骨質流失骨骼禁用于3B,4,5期患者可能有必要調整劑量(利拉利汀除外)艾塞那肽禁用于CrCl<30的患者可能加重液體潴留更高低血糖風險更高低血糖&液體潴留風險感染腎臟疾病輕微減輕減輕增加增加增加減輕減輕體重中度至重度低血糖事件中性二甲雙胍DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑噻唑烷二酮考來維侖溴隱亭速釋制劑磺脲類格列奈類胰島素鈉-葡萄糖2型轉運體抑制劑普蘭林肽慎用很有可能發(fā)生的不良反應不良事件少或可能有獲益二甲雙胍在各類降糖藥物中安全性較高GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第13頁/共45頁14二甲雙胍在各類降糖藥中綜合評分較高EldorR,etal.RevDiabetStud.2009Spring;6(1):6-12.第14頁/共45頁15BurgersJS,etal.DiabetesCare.2002;25(11):1933-9.中國2型糖尿病防治指南.ADA/EASD指南.AmirQ,etal.AnnInternMed.2012;156(3):218-31.CMAJ.1992;147(5):697-712.基于臨床證據(jù)，糖尿病指南首選用藥不斷優(yōu)化二甲雙胍始終是首選，磺脲類則淡出一線第15頁/共45頁16在指南指引下的臨床實踐顯示，

二甲雙胍逐漸取代磺脲類成為一線藥物AlexanderGC,etal.ArchInternMed.2008;168(19):2088-94.美國近15年糖尿病藥物應用趨勢第16頁/共45頁172型糖尿病規(guī)范化治療

即意味著將二甲雙胍作為糖尿病治療的一線用藥BennettWL,etal.AnnInternMed.2012Jan3;156(1Pt1):27-36.多國學會頒布的指南一致推薦二甲雙胍作為糖尿病治療一線用藥第17頁/共45頁18

二甲雙胍作為一線藥物規(guī)范化的治療路徑中的體現(xiàn)

初始首選，貫穿全程InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.ADA/EASD立場聲明（2012版）

2型糖尿病降糖治療路徑第18頁/共45頁19二甲雙胍作為一線藥物

在規(guī)范化的治療路徑中的體現(xiàn)新診斷糖尿病患者初始藥物治療的首選——初始首選如果沒有禁忌證，應一直保留在糖尿病的治療方案中——貫穿全程中華醫(yī)學會糖尿病學分會.北京:北京大學醫(yī)學出版社,2011.5.第19頁/共45頁20只要沒有禁忌，二甲雙胍是初始治療的首選藥物MeierM,etal.VascHealthRiskManag.2009;5:859-71.第20頁/共45頁21基于新興數(shù)據(jù)，

ADA/EASD的指南放寬了應用二甲雙胍的條件二甲雙胍可用于心室功能異常不嚴重的糖尿病患者二甲雙胍可用于GFR低至30mL/min的糖尿病患者InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.第21頁/共45頁多國指南均推薦

二甲雙胍是超重和非超重患者的初始治療首選ConsoliA,DiabetesMetab.2004Dec;30(6):509-16第22頁/共45頁232型糖尿病藥物治療的首選藥物應是二甲雙胍如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應該一直保留在糖尿病的治療方案中中國2型糖尿病防治指南(2007年版).中國2型糖尿病防治指南（2010版）中國2型糖尿病防治指南(2007年版)首選二甲雙胍超重/肥胖患者（BMI≥24）首選以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑非超重患者（BMI<24）2010年中國指南更新之一

二甲雙胍是所有中國患者首選用藥第23頁/共45頁BMI不同的患者群體間，HbA1c下降值無顯著性差異，P=0.6635周時糖化血紅蛋白自基線的變化(%)1677.8%*中國新診斷2型糖尿病患者中進行的研究表明，

BMI不同的患者，HbA1c值下降無顯著性差異8.50(0.839)8.38(0.847)8.26(0.767)8.38(0.822)基線HbA1c平均值(%)(SD)一項在中國20家醫(yī)院進行的不設盲、平行對照臨床試驗，依據(jù)BMI設置為三組，體重正常組(18.5kg/m2≤BMI＜24kg/m2)、超重組(24kg/m2≤BMI＜28kg/m2)和肥胖組(BMI≥28kg/m2)，分別納入111例、111例、112例，共計334例新診斷的2型糖尿病患者，用二甲雙胍單藥治療16周后，HbA1c平均降低1.8%，且肥胖組與體重正常組的HbA1c下降值無顯著性差異。平均日劑量(mg)(SD)16周時HbA1c平均值(%)6.666.656.486.581405.0(400.5)1421.7(337.1)1446.5(386.6)77.5%*81.1%*75.0%**：達標率

JiL,etal.PLoSOne.2013;8(2):e57222.第24頁/共45頁25AACE/ACEDiabetesAlgorithmForGlycemicControl

HbA1c基線值不同的患者，初始治療方案中均包含二甲雙胍RodbardHW,etal.EndocrPract.2009Sep-Oct;15(6):540-59.第25頁/共45頁26二甲雙胍作為一線藥物

在規(guī)范化的治療路徑中的體現(xiàn)新診斷糖尿病患者初始藥物治療的首選——初始首選如果沒有禁忌證，應一直保留在糖尿病的治療方案中——貫穿全程InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.北京:北京大學醫(yī)學出版社,2011.5.第26頁/共45頁FIGURE4NaturalHistoryofType2DiabetesSeverityofDiabetesTime(Years)TakenfromRamio-HalstedandEdelman(2000)33,342型糖尿病是進展性的疾病StolarMW,etal.JManagCarePharm.2008Jun;14(5SupplB):s2-19.4-7Years“DiagnosisofDiabetes”ImpairedglucosetoleranceFrankdiabetesInsulinresistanceHepaticglucoseproductionEndogenousinsulinPostprandialbloodsugarFastingbloodsugarEndogenousinsulin第27頁/共45頁28糖尿病進展后，如何進行個體化的藥物治療？換其他降糖藥單藥治療？在二甲雙胍基礎上加用另一種降糖藥？第28頁/共45頁單藥治療時，HbA1c達到的降幅HbA1c下降幅度

（%）二甲雙胍是單藥降糖效果最好的口服藥之一NathanDM,etal;ADA;EASD.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.第29頁/共45頁30即便是胰島素促泌劑，

刺激胰島素分泌的作用也并不能持久HolmanRR,etal.Metabolism.2006May;55(5Suppl1):S2-5.Fig.3.MeanHOMAestimatesofbeta-cellfunction(%B)overthefirst6yearsfromdiagnosisoftype2diabetesmellitusinnonoverweightandoverweightpatientsallocatedto,andremainingon,conventional(dietalone)ofintensive(sulfonylureaormetformin[overweightsubjectsonly])monotherapies.第30頁/共45頁31NEnglJMed.2006Dec7;355(23):2427-43.ADOPT研究結果顯示：

胰島素增敏劑維持血糖控制時間長于胰島素促泌劑Annualizedslope(95%CI)

二甲雙胍,0.14(0.13to0.16)*

格列本脲,0.24(0.23to0.26)*No.ofPatients單藥維持治療第4年時，二甲雙胍較格列本脲HbA1C降低0.28%(P<0.001)HbA1c<7%的維持時間：二甲雙胍：45個月格列本脲：33個月前瞻性、多中心、雙盲、隨機對照的臨床研究，二甲雙胍單藥組(max2g/d，n=1454)，格列本脲單藥組(max7.5mg/d，n=1441)，中位隨訪時間4.0年第31頁/共45頁32英國糖尿病前瞻研究證實：

二甲雙胍、磺脲類或胰島素的降糖效果在治療后7~8年逐漸消失加量Or加藥任何單藥均無法實現(xiàn)持久控制血糖(1998)Effectofintensiveblood-glucosecontrolwithmetforminoncomplicationsinoverweightpatientswithtype2diabetes(UKPDS34).Lancet,352,854-865;(1998)Intensiveblood-glucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcomplicationsinpatientswithtype2diabetes(UKPDS33).Lancet,352,837-853增加降糖治療力度不能通過換用其它降糖藥物而實現(xiàn)第32頁/共45頁33糖尿病進展后，如何進行個體化的藥物治療？換其他降糖藥單藥治療？在二甲雙胍基礎上加用另一種降糖藥？第33頁/共45頁理想的糖尿病聯(lián)合治療方案

應同時針對糖尿病的兩大病理改變CobbleME,etal.JFamPract.2009;58(11SupplClinical):S7-14.胰島素抵抗β細胞功能障礙基因基因環(huán)境因素環(huán)境因素2型糖尿病糖中毒環(huán)境因素第34頁/共45頁肝糖輸出增加糖吸收減少脂肪分解增加糖吸收減少磺脲類格列奈類?-細胞胰島素分泌減少糖重吸收增加α-細胞餐后胰高血糖素分泌增加腸促胰島素功能降低神經(jīng)遞質功能紊亂新藥？新藥？新藥？新藥？二甲雙胍二甲雙胍是目前唯一安全有效的改善胰島素抵抗的降糖藥且具有多重作用靶點糖尿病病理機制及降糖藥作用部位第35頁/共45頁HirstJA,etal.DiabetesCare.2012;35(2):446-54.NathanDM,etal;ADA;EASD.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.治療方案HbA1c下降（%）安全性二甲雙胍單藥1—2早期一過性消化道反應其他口服藥加用二甲雙胍進一步降低HbA1c0.95不會增加不良反應胰島素加用二甲雙胍進一步降低HbA1c0.83不會增加不良反應60年薈萃分析：二甲雙胍聯(lián)用其它降糖藥進一步降糖同時不增加不良反應2012最新臨床研究薈萃分析結果第36頁/共45頁37MonnierL,etal.DiabetesTechnolTher.2012Oct;14(10):943-50基礎和餐后血糖降低對整體血糖降低的貢獻率二甲雙胍+羅格列酮二甲雙胍+格列美脲二甲雙胍+DPP-4抑制劑餐后血糖下降的貢獻δAUCpp/δAUCtotal,[%]基礎血糖下降的貢獻δAUCb/δAUCtotal,[%]MeanSemGroupN*tested32.167.94.04.037.063.03.23.244.056.01.61.61827316FIG.3.Contributionratiosoftheareasunderthe24-hglycemicprofilecurves(AUCs)forpostprandial(δAUCpp/δAUCtotal[%];whitebars)andbasal(δAUCb/δAUCtotal[%];blackbars)glucosedecrementstotheoverallglucosedecrementinthedifferentgroups.Dataaremean±SEMvalues.Alldatawereadjustedforbaselineglycosylatedhemonglobin.StatisticalcomparisonsamongGroups1,2,and3weremadeusinganalysisofvariance.Groups1,2,and3correspondtopatientsforwhomtheadd-ontherapiestometforminarerosiglitazone,glimepiride,andgliptins,respectively.含二甲雙胍的聯(lián)合治療方案

對基礎和餐后血糖均有效第37頁/共45頁REACH研究表明：與任意降糖藥聯(lián)用的治療方案中，

二甲雙胍均可降低全因死亡風險是否應用二甲雙胍是否校正后的相對危險度(95%置信區(qū)間)P值總體否否否是是是否應用胰島素是否應用噻唑烷酮類是否應用磺脲類是交互作用的P值RousselR,etal.ArchInternMed.2010Nov22;170(21):1892-9.第38頁/共45頁39胰島素與二甲雙胍聯(lián)用最佳YilmazH,etal.ActaDiabetol.2007Dec;44(4):187-92.第39頁/共45頁40AConsensusAlgorithmfortheInitiation

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