流行病學第四章 隊列研究

Chapter4CohortStudy第四章隊列研究路滟電話：86-25-86862755(o)電郵：南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系流行病學第四章隊列研究

第一節(jié)概述

第二節(jié)隊列研究實例

第三節(jié)隊列研究的設計與實施

第四節(jié)隊列研究的資料整理與分析

總結

第五節(jié)隊列研究的偏倚及其控制

第六節(jié)隊列研究的優(yōu)缺點講課提綱流行病學第四章隊列研究DiseaseExposureTimeEDCohortStudy分析性研究AnalyticStudyEDCaseControlStudy概述流行病學第四章隊列研究Romanlegiononeof10divisionsofaRomanlegionGroupofindividuals具有共同的經歷/暴露隨訪一定的時間出生隊列（birthcohort）隊列Cohort一、基本概念流行病學第四章隊列研究固定隊列（FixedCohort

）

AgroupofindividualsrecruitedandenrolledatauniformpointinthenaturalhistoryofadiseaseorbysomedefiningeventCohortdoesnottakeonnewmembersafteritisassembledExamplesSurvivorsofHiroshimabombingsChildrenborntoHIV-infectedmothers兩種類型的隊列流行病學第四章隊列研究開放隊列或動態(tài)隊列（Opencohort

）AgroupofindividualsrecruitedandenrolledthroughamechanismthatallowsforinandoutmigrationofpeopleDynamicpopulation

ExamplesFraminghamStudy兩種類型的隊列流行病學第四章隊列研究DeathsLosstofollow-upFixedCohortTimeOpenCohortIn-MigrationsMigrationsOut-兩種類型的隊列流行病學第四章隊列研究follow-upperiod流行病學第四章隊列研究Calculate

measureoffrequency

CumulativeincidenceIncidencedensityendof

follow-up流行病學第四章隊列研究暴露(exposure)

指研究對象接觸過某種待研究的物質（如重金屬）、具備某種待研究的特征（如年齡、性別及遺傳等）或行為（如吸煙）危險因素（riskfactor）

保護因素（protectivefactor）一、基本概念流行病學第四章隊列研究隊列研究的概念隊列研究(cohortstudy)將一個范圍明確的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，隨訪并追蹤其各自結局，比較不同亞組之間結局的差異，從而判定暴露因子與結局之間有無因果關聯(lián)及關聯(lián)大小的一種觀察性研究方法前瞻性研究prospectivestudy發(fā)生率研究

incidencestudy隨訪研究

follow-upstudy縱向研究

longitudinalstudy流行病學第四章隊列研究二、基本原理abcd則至少兩組的發(fā)病率顯著不等如果暴露與疾病存在病因關系Time研究對象對照組暴露組發(fā)病未發(fā)病發(fā)病未發(fā)病流行病學第四章隊列研究

分析性研究，屬觀察法設立對照時間順序：從“因”→“果”

能確證暴露與結局的因果聯(lián)系特點流行病學第四章隊列研究三、研究目的

檢驗病因假設評價預防效果

人群自然實驗（naturalexperiment）研究疾病自然史新藥的上市后監(jiān)測流行病學第四章隊列研究四、研究類型過去現(xiàn)在將來ProspectivecohortstudyHistoricalcohortstudyAmbispectivecohortstudy流行病學第四章隊列研究優(yōu)點偏倚比較小，結果可信缺點花費大、時間長，影響其可行性重點考慮應有明確的檢驗假設發(fā)病率或死亡率高應明確規(guī)定暴露因素、結局變量有足夠的觀察人群足夠的人力、物力、財力前瞻性（prospective）隊列研究流行病學第四章隊列研究歷史性（historical）隊列研究優(yōu)點省時、省力、出結果快缺點資料的可信性未必符合要求重點考慮應有明確的檢驗假設發(fā)病率或死亡率高應明確規(guī)定暴露因素、結局變量......足夠數(shù)量的完整可靠資料流行病學第四章隊列研究第二節(jié)隊列研究的實例吸煙和肺癌關系的隊列研究（1951年）長期低劑量的CS2職業(yè)暴露與冠心病的關系研究流行病學第四章隊列研究Doll和Hill于1948至1952年，用回顧性調查方法研究了吸煙與肺癌的的關系，結果顯示肺癌患者比非肺癌患者吸煙量大、吸煙時間長、開始吸煙的時間早。在此基礎上，他們于1951至1976年，用前瞻性隊列研究方法研究了吸煙與肺癌的關系，隨訪時間達20余年。結果提示吸煙者比非吸煙者發(fā)生肺癌多，且吸煙量越大、吸入越深患肺癌的危險性越大。戒煙可以減少患肺癌的危險。吸煙和肺癌關系的隊列研究流行病學第四章隊列研究英國Tiller1933～1962年間35～64歲的某粘膠纖維廠職工（男性）的死亡情況397名職工223名操作工174名非操作工561名對照30年間全死因構成42％24％17％長期低劑量的CS2職業(yè)暴露與冠心病的關系研究流行病學第四章隊列研究所有死亡數(shù)的百分比流行病學第四章隊列研究所有死亡數(shù)的百分比流行病學第四章隊列研究芬蘭Hernberg1967年進行了歷史性隊列研究1942年建立的一個粘纖廠的25～64歲，在1942年～1967年間至少有5年CS2暴露史的所有工人為暴露組，普通男性為對照組暴露組410人，其中50人死亡，取得死亡證明的有48名，死于冠心病的25名按芬蘭普通男性計算的預期死亡數(shù)為15.2名SMR＝流行病學第四章隊列研究芬蘭Tolonen進行了5年的前瞻性隊列研究確定研究因素長期低劑量CS2暴露：在有CS2暴露（但不至引起急性中毒）的車間工作至少5年以上確定研究結局心肌梗死，同時觀察了血壓、心電圖等指標確定研究現(xiàn)場1942年建立的粘纖廠流行病學第四章隊列研究確定研究人群在有CS2暴露的車間工作至少5年以上的職工，存活并愿意接受觀察的343人為暴露組同一城市的一個造紙廠343名男性個人為非暴露組配比條件年齡相差不超過3歲出生地區(qū)相同工人的體力消耗不相上下芬蘭Tolonen進行了5年的前瞻性隊列研究流行病學第四章隊列研究資料的收集查閱檔案詢問實驗室檢測、檢查資料的整理與分析均衡性檢驗暴露組與非暴露組發(fā)病率的比較暴露因素與其他結局的分析芬蘭Tolonen進行了5年的前瞻性隊列研究流行病學第四章隊列研究暴露組(343人)非暴露組(343人)年齡(歲)平均年齡45.445.4SD9.09.1每天吸煙量(支)的構成比(%)045.451.31～9.99.010～24.224.220～17.212.830～1.51.240～0.30不明1.51.5合計100.0100.0暴露組與非暴露組某些特征的均衡性比較（1）流行病學第四章隊列研究業(yè)余時間體力活動量的構成比(%)暴露組(343人)非暴露組(343人)無12.89.9很少31.823.9每周一次32.137.3每天一次19.224.8不明4.14.1合計100.0100.0相對體重*均數(shù)116.2117.5SD14.314.5暴露組與非暴露組某些特征的均衡性比較（2）*相對體重＝[(實際體重理想體重)×100%]流行病學第四章隊列研究流行病學第四章隊列研究研究的結論長期低劑量（20～30ppm）CS2暴露與冠心病的死亡率升高之間存在著因果關系CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表現(xiàn)突出，心絞痛及心電圖異常等也有不同程度的表現(xiàn)。研究的建議在工廠中采取有力的預防措施降低空氣中CS2含量制定車間內CS2容許濃度芬蘭Tolonen進行了5年的前瞻性隊列研究流行病學第四章隊列研究第三節(jié)隊列研究的設計與實施確定研究因素及其定義確定研究結局選擇研究對象確定樣本量隨訪資料的整理與分析流行病學第四章隊列研究隊列研究的設計與實施一、選擇并確定研究因素一次只能研究一個因素研究因素的定義一般應對暴露因素進行定量描述，除了暴露水平以外，還應考慮暴露時間、暴露方式同時需收集其他暴露因素資料及背景資料，包括可疑的混雜因素及研究對象的人口學特征流行病學第四章隊列研究隊列研究的設計與實施二、確定研究結局研究結局指隨訪觀察中將出現(xiàn)的預期結果事件，也即研究者希望追蹤觀察的事件既可是發(fā)病、死亡，也可是健康狀況和生命質量變化既可是終極的結果，也可是中間結局既可是定性的，也可是定量的結局變量的測定，應給出明確統(tǒng)一的標準，并在研究的全過程中嚴格遵守收集到多種結局資料流行病學第四章隊列研究三、確定研究現(xiàn)場與研究人群（一）研究現(xiàn)場：可靠性＋可行性＋代表性（二）選擇研究人群的基本要求

1、人口相對穩(wěn)定，便于隨訪；

2、醫(yī)療衛(wèi)生等記錄較完整，容易查詢；

3、無明顯的環(huán)境污染；

4、被研究的疾病發(fā)病率高。隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究FraminghamstudyofcardiovasculardiseaseIndividuals30–62yearsoldincommunityatriskfordiseaseFramingham,MA,1948topresentToidentifythecommonfactorsorcharacteristicsthatcontributetoCVDExamples流行病學第四章隊列研究Framinghamparticipatedinamajorstudyoftuberculosisin1918.Thepresenceofseverallargeemployersandthesupportofawell-informedandhighlycooperativemedicalcommunity.FraminghamisproximatetoBoston’smajormedicalcenters.WhyFramingham?

流行病學第四章隊列研究（三）暴露組和非暴露組的設置

1、暴露人群的選擇高危險人群職業(yè)人群特殊暴露人群一般人群有組織的人群團體隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究2、對照人群的選擇原則對照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各種因素或人群特征（年齡、性別、職業(yè)、文化程度等的構成）應盡可能地與暴露人群相同。隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究2、對照人群的選擇內對照

在同一研究人群中，把沒有暴露或暴露水平最低的人作為對照外對照

職業(yè)人群或特殊暴露人群常需在該人群之外特設平行對照組總人口對照多重對照隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究四、確定隊列大?。ㄒ唬┐_定隊列大小時需考慮的幾個問題

1、抽樣的方法

2、暴露組與非暴露組的比例

3、失訪率：在考慮實際樣本含量時，要估計可能的失訪率，為避免在分析階段無法計算。一般是按估計樣本含量增加10%作為實際樣本含量。隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究

（二）影響隊列大小的因素：

1、一般人群（非暴露組的）所研究疾病的發(fā)病或死亡率（P0）；P0越接近0.5，樣本越大；

2、暴露組與對照組人群發(fā)病率之差；

3、相對危險度（RR）估計值；

4、顯著性水平：第一類錯誤概率α；

5、把握度（1-β）：β為第二類錯誤概率。隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究五、資料的收集和隨訪包括：暴露資料兩組人群特征資料結局資料1、暴露資料基線資料暴露的確定:是否暴露？暴露的時間？暴露的程度？（baselinedata）隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究獲取暴露資料的途徑有以下幾個方面：

1）查閱各種常規(guī)記錄

2）調查詢問

3）醫(yī)學檢查

4）環(huán)境測量

隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究2、研究對象人群特征資料3、結局資料(outcomedata)收集結局（outcome）的定義Primaryoutcome-themaineventthatwillberelatedtotheexposure

Secondaryoutcomes-othereventsthatareofinterestandmaycorroboratethefindingsofthemainoutcome隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究（1）目的：

①確定分母的信息：研究對象是否仍處于觀察中②確定分子信息：確定研究人群結局事件的發(fā)生③相關資料的收集：有關暴露和混雜因素的資料隨訪（follow-up）隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究（2）方法

方法的多樣化，隨訪工具---調查表

①利用記錄或檔案②進行特殊安排的隨訪③環(huán)境調查與檢測（3）觀察終點（end-point）、觀察終止時間和時間間隔（4）失訪（losttofollowup）的問題隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究六、質量控制

1、調查員的選擇

2、調查員的培訓

3、制定調查員手冊

4、監(jiān)督

①重復抽查②邏輯檢查③定期檢查④對不同調查員所收集的變量分布進行比較⑤對變量的時間趨勢進行分析隊列研究的設計與實施流行病學第四章隊列研究第四節(jié)資料的整理和分析

步驟：首先是描述性分析，描述研究對象的組成、隨訪的經過、隨訪時間、結局的發(fā)生情況、失訪情況等，并對兩組的一般情況做均衡性檢驗。其次，兩組率的描述、比較，進行關聯(lián)強度的分析計算。最后，根據(jù)上述結果和研究中可能存在的問題，作出結論和解釋。流行病學第四章隊列研究一、隊列發(fā)病（死亡）率的計算

1、累積發(fā)病率（cumulativeincidence，CI）

定義：某一固定人群在一定時期內某病新發(fā)生例數(shù)（D）與時期開始時總人數(shù)（N）之比

前提：研究人群數(shù)量比較多，人口比較穩(wěn)定，資料整齊公式：CI=發(fā)?。ɑ蛩劳觯├鄯e人數(shù)/固定人口數(shù)，也即資料的整理和分析流行病學第四章隊列研究隊列研究累積發(fā)病率資料歸納表

資料的整理和分析流行病學第四章隊列研究2、發(fā)病密度（incidencedensity,ID）前提：隊列為一動態(tài)人群，人口不穩(wěn)定，觀察人數(shù)變動較大（失訪、遷移、死于它病、中途加入等）公式：ID=發(fā)?。ɑ颍┧劳鋈藬?shù)/觀察人時數(shù)，也即流行病學第四章隊列研究隊列研究發(fā)病密度歸納表

意義：既說明該人群發(fā)生的新病例數(shù)，又說明該人群的大小和發(fā)生這些例數(shù)所經歷的時間，帶有瞬時頻率的性質。資料的整理和分析流行病學第四章隊列研究人時的概念：Persontime，PT

觀察人數(shù)乘以隨訪單位時間的積人時是將人數(shù)和時間結合起來考慮的一種度量單位，它是觀察人群中全部個體暴露于研究因素的時間總和時間單位常用年，故又稱人年數(shù)（person-years）資料的整理和分析流行病學第四章隊列研究人時的計算：方法有三種①以個人為單位計算暴露人年（精確法）：適用于樣本不大時資料的整理和分析流行病學第四章隊列研究流行病學第四章隊列研究②以人群為單位計算暴露人年（近似法）用平均人數(shù)×觀察年數(shù)平均人數(shù)一般取相鄰兩年的年初人口數(shù)的平均數(shù)或年中人口數(shù)適用于隊列進出時間不詳、樣本太大、精確性要求不高的情況流行病學第四章隊列研究③用壽命表法計算人年適用條件：樣本大并要求有一定的精確度的情況計算公式：

Lx=Ix+1/2(Nx-Dx-Wx)Ix+1=Ix+Nx-Dx-Wx規(guī)定：當年進入隊列的個人及失訪或出現(xiàn)終點結局的個人均作1/2個人年計算流行病學第四章隊列研究3、標化比

條件：研究對象數(shù)目比較少，結局事件的發(fā)生率比較低原理：以全人口發(fā)病（死亡）率或者全人口的死因構成做為標準，算出該觀察人群的理論發(fā)?。ㄋ劳觯┤藬?shù)，即預期發(fā)?。ㄋ劳觯┤藬?shù)，再求觀察人群中實際發(fā)?。ㄋ劳觯┤藬?shù)與此預期發(fā)病人數(shù)之比，即得標化發(fā)?。ㄋ劳觯┍?。分類：標化死亡比

standardizedmortalityratio，SMR標化比例死亡比

standardizedproportionalmortalityratioSPMR資料的整理和分析流行病學第四章隊列研究

公式：

為觀察人群層年齡組的死亡觀察值為按照標準人口某時間內第層年齡組死亡率推算的該年齡組的預期死亡數(shù)

SMR流行病學第四章隊列研究

SMR流行病學第四章隊列研究SPMR公式：分母為按照全人群某病死亡數(shù)占全死因死亡數(shù)之比來推算預期死亡數(shù)流行病學第四章隊列研究例子：為探討某地區(qū)煤礦工人是否為結核病的高危人群，進行了一項研究，獲得其各年齡組的全部死亡數(shù)與因結核病的死亡人數(shù)；同時收集了普通人群（作為標準人群）中各年齡組結核病的死亡數(shù)占全部死亡數(shù)之比例試求該人群結核病的SPMR。SPMR流行病學第四章隊列研究SPMR=540/370.47=1.46流行病學第四章隊列研究意義：SMR（SPMR）<1，說明實際死亡數(shù)少于預期數(shù)

SMR（SPMR）>1，說明實際死亡數(shù)多于預期死亡數(shù)，如果差異顯著，提示暴露可能是危險因子。應用：研究人群數(shù)量較少，發(fā)病率低，不宜計算率。常用于職業(yè)流行病學研究，不設專門對照，和全人群比較。SMR/SPMR流行病學第四章隊列研究二、兩組率差異的顯著性檢驗

χ2檢驗

U檢驗條件是觀察樣本量大，樣本率的頻數(shù)分布近似正態(tài)分布資料的整理和分析流行病學第四章隊列研究三、暴露和疾病關聯(lián)強度指標及計算比較暴露組和對照組之間率的差值和比值資料的整理和分析流行病學第四章隊列研究概念：暴露組某病發(fā)病率（或死亡率）與非暴露組該病發(fā)病率（或死亡率）之比。是反映暴露因素和疾病關聯(lián)強度的一個指標公式：

意義：RR說明暴露組發(fā)?。ㄋ劳觯┑奈ｋU性是非暴露組的多少倍1、相對危險度（relativerisk，RR）流行病學第四章隊列研究RR的95%可信限計算方法（Woolf法）Var（lnRR）=1/a+1/b+1/c+1/dlnRR的95%可信限=求其反自然對數(shù)即為RR的95%可信限

1、相對危險度（relativerisk，RR）流行病學第四章隊列研究相對危險度判斷標準流行病學第四章隊列研究

概念：也稱率差（ratedifference,RD）、特異危險度、超額危險度。為暴露組的發(fā)病（死亡）率與非暴露組的發(fā)?。ㄋ劳觯┞手?/p>

意義：AR表示暴露組中完全由暴露因素所致的發(fā)?。ㄋ劳觯┞?。說明暴露的生物學效應

公式：

或2、歸因危險度（attributablerisk,AR）流行病學第四章隊列研究

概念：又稱病因分值（etiologicfraction,EFe

）。是指暴露人群中發(fā)病歸因于暴露的成分占全部病因的百分比公式：

3、歸因危險度百分比（ARP）流行病學第四章隊列研究AR流行病學第四章隊列研究疾病吸煙者非吸煙者RRAR1/10萬人年1/10萬人年1/10萬人年肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.3吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR與AR說明吸煙者中發(fā)生肺癌有90.6%歸因于吸煙。流行病學第四章隊列研究概念：是測量人群中由于暴露于某因素導致的發(fā)病率或死亡率，說明暴露的“社會效應”

公式：

It

為全人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┞?/p>

Io

為非暴露組的某病發(fā)病（死亡）率4、人群歸因危險度（populationattributablerisk，PAR）流行病學第四章隊列研究概念：是人群中因暴露于某因素所致的發(fā)病（死亡）占人群發(fā)?。ㄋ劳觯┑陌俜直?，也即說明消除該因素后產生預防該病的效果占多大比重，具有公共衛(wèi)生學意義，說明暴露的社會效應

公式：

5、人群歸因危險度百分比（PAR%或PEF）流行病學第四章隊列研究PAR流行病學第四章隊列研究例：在Framingham心臟病研究中心提供了該地區(qū)35～44歲男性人群中幾種冠心病危險因素的相對危險度（RR）與人群暴露比例（Pe）的資料。危險因素RRPePAR%收縮壓≥180mmHg2.80.023.47X線上心臟擴大1吸煙1.90.7239.32人群中的暴露比例會影響人群中的歸因危險RR與AR都說明暴露的生物學效應，但不能說明其對一個人群的危害程度以及消除這個因素后可能使該人群發(fā)病率或死亡率減少的程度，即暴露的社會效應。流行病學第四章隊列研究例：假設如下數(shù)據(jù)，計算有關各指標：吸煙者肺癌年死亡率為Ie=0.96‰，非吸煙者肺癌年死亡率為Io=0.07‰，全人群中肺癌死亡率為It=0.56‰，則：RR=Ie/Io=0.96‰/0.07‰=13.7AR