衛(wèi)生學(xué)09第三章第4節(jié)職業(yè)腫瘤

1【教學(xué)目的與要求】掌握職業(yè)性致癌因素的識(shí)別與判定；職業(yè)性腫瘤的預(yù)防原則。熟悉職業(yè)性致癌因素特征；常見職業(yè)性腫瘤。了解職業(yè)性腫瘤的研究歷史階段、實(shí)驗(yàn)性腫瘤、職業(yè)腫瘤；研究進(jìn)展。第一頁(yè)，共64頁(yè)。2

研究歷史階段：

第一階段：1775年英國(guó)外科醫(yī)生P.Pott首先報(bào)告掃煙囪童工成年后易患陰囊癌開始，至1895年德國(guó)醫(yī)生Rehn發(fā)現(xiàn)染料業(yè)工人的膀胱癌---發(fā)現(xiàn)腫瘤的職業(yè)線索。概述第二頁(yè)，共64頁(yè)。3德國(guó)的掃煙囪工人染料可致膀胱癌，歐盟禁用22種染發(fā)成分。第三頁(yè)，共64頁(yè)。概述Pott’scanceranditscarcinogen1775年，英國(guó)醫(yī)生P.Pott發(fā)現(xiàn)掃煙囪童工成年后易患陰囊癌。Chimneysweeper’scancerSirPercivallPott

(6January1714–22December1788)4第四頁(yè)，共64頁(yè)。Chimneysangularandnarrow,withtheusualdimensionof9inches(23

cm)by14inches(36

cm).5第五頁(yè)，共64頁(yè)。6ThehistoryofPAHs(polycyclicaromatichydrocarbons)exposedworkers.TheoldestoccupationalcancerAlittleblackthingamongthesnow:Cryingweep,weep,innotesofwoe!Wherearethyfather&mother!say!Theyarebothgoneuptothechurchtopray.TheChimneySweeper(SongsofExperience),1794第六頁(yè)，共64頁(yè)。7

第二階段：1915～1918年日本人山極與市川用煤焦油涂布家兔耳朵，誘發(fā)出皮膚癌---開創(chuàng)了實(shí)驗(yàn)性腫瘤研究的先例。第七頁(yè)，共64頁(yè)。Benzo[a]pyreneKatsusaburoYamagiwa山極勝三郎(1863–1930)Rabbit’searwithsquamouscellcarcinomainducedbythecontinuedapplicationofcoaltartothesurface(1915)1915年，KatsusaburoYamagiwa煤焦油誘發(fā)兔耳皮膚癌1930年，ErnestKennaway發(fā)現(xiàn)二苯并蒽的致癌性1933年，JamesD.Cook從瀝青中提煉出苯并芘流行病學(xué)確認(rèn)肺癌主因是吸煙，其主要成分為苯并芘8第八頁(yè)，共64頁(yè)。9

第三階段：1945年英國(guó)醫(yī)生Case通過對(duì)英國(guó)染料業(yè)的流行病學(xué)調(diào)查，表明β-萘胺、聯(lián)苯胺具有致癌性---開始了職業(yè)腫瘤的病因研究。第九頁(yè)，共64頁(yè)。BladdercancerDr.LudwigRehn10第十頁(yè)，共64頁(yè)。11開展大規(guī)模致癌篩選實(shí)驗(yàn)；建立了腫瘤發(fā)病和死亡登記制度；對(duì)腫瘤的發(fā)生過程、機(jī)制、預(yù)防和干預(yù)措施進(jìn)行了研究，逐步建立了預(yù)測(cè)制度。第四階段：二次世界大戰(zhàn)后至今。第十一頁(yè)，共64頁(yè)。12我國(guó)1981年開始成立全國(guó)腫瘤協(xié)作調(diào)查組，對(duì)行業(yè)進(jìn)行了大規(guī)模的腫瘤流行病學(xué)調(diào)查。到1987年提出將以下八種職業(yè)性致癌因素導(dǎo)致的腫瘤作為法定職業(yè)性腫瘤。苯所致的白血病聯(lián)苯胺所致的膀胱癌砷所致的皮膚癌和肺癌鉻酸鹽所致的肺癌氯乙烯所致的肝血管肉瘤石棉所致的胸腹膜間皮瘤焦?fàn)t逸散物所致的皮膚癌第十二頁(yè)，共64頁(yè)。《職業(yè)病分類和目錄》（2013年），含11類職業(yè)性腫瘤1.石棉所致肺癌、間皮瘤2.聯(lián)苯胺所致膀胱癌3.苯所致白血病4.氯甲醚、雙氯甲醚所致肺癌5.砷及其化合物所致肺癌、皮膚癌6.氯乙烯所致肝血管肉瘤7.焦?fàn)t逸散物所致肺癌8.六價(jià)鉻化合物所致肺癌9.毛沸石所致肺癌、胸膜間皮瘤10.煤焦油、煤焦油瀝青、石油瀝青所致皮膚癌11.β-萘胺所致膀胱癌13第十三頁(yè)，共64頁(yè)。14一、職業(yè)性腫瘤的特征

職業(yè)性腫瘤（occupationaltumor）：指工作中長(zhǎng)期接觸致癌因素，經(jīng)過較長(zhǎng)潛伏期而患某種特定的腫瘤。【概念】第十四頁(yè)，共64頁(yè)。一、職業(yè)性致癌因素職業(yè)性致癌因素（occupationalcarcinogen）：指工作環(huán)境中長(zhǎng)期接觸的能夠引起腫瘤的因素。ABCA.石棉加工廠B.礦山C.印染廠15第十五頁(yè)，共64頁(yè)。16前致癌物終致癌物細(xì)胞含錯(cuò)配堿基細(xì)胞死亡不分化的癌分化的腫瘤致癌物-DNA加合物引發(fā)的細(xì)胞正常細(xì)胞活化轉(zhuǎn)移DNA結(jié)合修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)配修復(fù)失敗DNA修復(fù)促長(zhǎng)進(jìn)展【機(jī)理】第十六頁(yè)，共64頁(yè)。171.體細(xì)胞突變學(xué)說2.基因突變學(xué)說3.病毒學(xué)說【機(jī)理】第十七頁(yè)，共64頁(yè)。181.病因明確明確的致癌因素：白血病—→苯；肺癌—→石棉、砷；明確的接觸史：相關(guān)性有顯著差異：去除致癌因素，相應(yīng)腫瘤發(fā)病率下降。一、職業(yè)性腫瘤的特征第十八頁(yè)，共64頁(yè)。192.潛伏期（latency）不同致癌因素有不同的潛伏期。多數(shù)職業(yè)性腫瘤的潛伏期較長(zhǎng)；放射線致白血?。?-6年；石棉致間皮瘤：>40年；一、職業(yè)性腫瘤的特征第十九頁(yè)，共64頁(yè)。20職業(yè)性腫瘤的潛伏期致癌因素腫瘤部位潛伏期（年）瀝青、煤焦油皮膚20-24礦物油皮膚50-54粗石蠟油皮膚15-18無機(jī)砷酸鹽皮膚20-24肺25-48電離輻射皮膚20-30肺15-23骨髓（白血?。?1-17骨骼（骨肉瘤）10-15石棉肺25-40胸腹膜20-40氯甲醚肺10-24切削油陰囊40-50芳香胺膀胱11-15第二十頁(yè)，共64頁(yè)。213.閾值無閾值：一次擊中學(xué)說（onehittheory），理由：一個(gè)單細(xì)胞DNA改變就可致癌；與致癌物劑量大小無關(guān)；致癌物不存在安全接觸劑量；有閾值：?jiǎn)蝹€(gè)致癌分子到達(dá)靶器官的可能性與劑量有關(guān)；致癌分子可被蛋白、DNA非關(guān)鍵部位代謝；機(jī)體免疫系統(tǒng)有一定修復(fù)能力；4.劑量-反應(yīng)關(guān)系有一定的量效關(guān)系第二十一頁(yè)，共64頁(yè)。225.好發(fā)部位多見皮膚和呼吸系統(tǒng)：與職業(yè)接觸有關(guān)；也可發(fā)生在遠(yuǎn)隔部位：如膀胱癌；同一致癌物可引起不同部位腫瘤：砷致肺癌和皮膚癌；少數(shù)致癌物可引起多種腫瘤：如電離輻射致白血病、肺癌、皮膚癌等；第二十二頁(yè)，共64頁(yè)。23職業(yè)性癌的好發(fā)部位

（摘自FischmanM.L.等，略有修改）職業(yè)接觸發(fā)癌部位4-氨基聯(lián)苯膀胱砷及砷化合物肺、皮膚？肝、血管肉瘤石棉胸膜與腹膜（間皮瘤）、肺、喉、胃腸道，腎苯骨髓（白血?。┞?lián)苯胺膀胱雙氯甲醚肺六價(jià)化合物肺煤焦油瀝青皮膚、陰囊、肺、膀胱煤焦油皮膚、陰囊、肺、？膀胱電離輻射白血病、皮膚、其它第二十三頁(yè)，共64頁(yè)。246.病理類型鈾礦工肺癌：多見未分化小細(xì)胞癌；鉻：多致鱗癌；家具工所致鼻竇癌：多見腺癌；7.年齡職業(yè)性腫瘤發(fā)病年齡<非職業(yè)性腫瘤發(fā)病年齡；通常在<40歲（與潛伏期有關(guān)）；第二十四頁(yè)，共64頁(yè)。25二、職業(yè)性致癌因素的識(shí)別和確認(rèn)臨床觀察實(shí)驗(yàn)研究（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)）流行病學(xué)調(diào)查第二十五頁(yè)，共64頁(yè)。26二、職業(yè)性致癌因素的識(shí)別和確認(rèn)

1.臨床觀察通過臨床診斷和觀察到的腫瘤，分析和探索其發(fā)生的環(huán)境因素，是識(shí)別和判定職業(yè)性致癌因素的重要方法之一。臨床病例觀察和分析是識(shí)別職業(yè)性腫瘤的第一性線索。第二十六頁(yè)，共64頁(yè)。27

用可疑致癌物作動(dòng)物誘癌試驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)，觀察能否誘發(fā)與人類相似的腫瘤或判斷是否具有致突變或誘導(dǎo)染色體損傷的能力，從而推斷其致癌性，也是識(shí)別和判定職業(yè)性致癌因素的重要方法之一。

2.實(shí)驗(yàn)研究二、職業(yè)性致癌因素的識(shí)別和確認(rèn)第二十七頁(yè)，共64頁(yè)。28用兩種動(dòng)物（一般為大鼠和小鼠），雌雄各半。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組和相應(yīng)對(duì)照組要求有足夠動(dòng)物數(shù)，每種性別至少50只。給藥和觀察時(shí)間必須能夠超過該種動(dòng)物的期望壽命的大部分(大鼠和小鼠一般2年)。實(shí)驗(yàn)至少有高、低兩個(gè)劑量組，高劑量組接近最大耐受劑量（MTD），條件允許最好設(shè)三個(gè)劑量組。結(jié)果的確定要源于足夠數(shù)量的病理學(xué)檢查。用合適的方法對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)【IARC對(duì)動(dòng)物誘癌實(shí)驗(yàn)的要求】InternationalAgencyforResearchonCancer第二十八頁(yè)，共64頁(yè)。29多種屬動(dòng)物；多實(shí)驗(yàn)（不同途徑或不同劑量）；不同部位或不同腫瘤類型，或發(fā)生年齡差異；其它：存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，體外試驗(yàn)或化學(xué)結(jié)構(gòu)提供佐證。A.證據(jù)充分：惡性腫瘤發(fā)病率增加在：

（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)【IARC對(duì)動(dòng)物誘癌實(shí)驗(yàn)的要求】第二十九頁(yè)，共64頁(yè)。30只限于一種動(dòng)物或單一實(shí)驗(yàn)；劑量不足或接觸時(shí)間不充分；同時(shí)產(chǎn)生自發(fā)的惡性腫瘤。顯示該物質(zhì)有致癌性：B.有限證據(jù)：

（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)【IARC對(duì)動(dòng)物誘癌實(shí)驗(yàn)的要求】第三十頁(yè)，共64頁(yè)。31質(zhì)量或數(shù)量限制，研究結(jié)果無法解釋；實(shí)驗(yàn)限制結(jié)果為顯示致癌作用。D.無資料：C.不充分證據(jù)：

（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)【IARC對(duì)動(dòng)物誘癌實(shí)驗(yàn)的要求】第三十一頁(yè)，共64頁(yè)。32Ames試驗(yàn)：檢測(cè)化學(xué)物誘導(dǎo)基因突變。DNA修復(fù)試驗(yàn)：檢測(cè)化學(xué)物致DNA損傷、DNA加合物；染色體結(jié)構(gòu)畸變分析：檢測(cè)染色體損傷；姐妹染色體互換試驗(yàn)：檢測(cè)細(xì)胞染色體損傷；哺乳類細(xì)胞惡化試驗(yàn)：化學(xué)物致培養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)惡化能力；較常用的實(shí)驗(yàn)包括：第三十二頁(yè)，共64頁(yè)。短期內(nèi)觀察受試物致突變或染色體損傷的能力作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的先導(dǎo)設(shè)計(jì)一組試驗(yàn)而非單一試驗(yàn)Ames試驗(yàn)體外微核試驗(yàn)體細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)生殖細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)假陽(yáng)性的問題CMicronucleusassayA.ControlB.&C.microucleusAmestest33

（2）體外實(shí)驗(yàn)第三十三頁(yè)，共64頁(yè)。343.流行病學(xué)調(diào)查（1）流行病學(xué)調(diào)查出現(xiàn)的情況：出現(xiàn)非正常集群腫瘤病例。癌癥高發(fā)年齡提前。腫瘤發(fā)病性別比例異常。腫瘤的發(fā)病均與某一共同因素有關(guān)。存在著接觸水平-反應(yīng)關(guān)系。出現(xiàn)罕見腫瘤高發(fā)現(xiàn)象。二、職業(yè)性致癌因素的識(shí)別和確認(rèn)第三十四頁(yè)，共64頁(yè)。353.流行病學(xué)調(diào)查（2）因果關(guān)系的判定依據(jù)：因果關(guān)系的強(qiáng)度：

相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）與發(fā)病率；罕見腫瘤高發(fā)。因果關(guān)系的一致性：接觸水平—反應(yīng)關(guān)系：生物學(xué)合理性：

如肺癌與污染正相關(guān)，還是與文化程度正相關(guān)。時(shí)間依存性：

“接觸”在前，“效應(yīng)”在后。二、職業(yè)性致癌因素的識(shí)別和確認(rèn)第三十五頁(yè)，共64頁(yè)。36人群流動(dòng)使失訪率增加；確定接觸劑量難；單一暴露的研究組和對(duì)照組難以找到；長(zhǎng)潛伏期需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間；缺乏相對(duì)敏感的流行病學(xué)研究方法。導(dǎo)致因果判斷缺乏準(zhǔn)確性，甚至出現(xiàn)錯(cuò)誤結(jié)果和結(jié)論；3.流行病學(xué)調(diào)查流行病學(xué)研究的局限性：第三十六頁(yè)，共64頁(yè)。374.職業(yè)性致癌因素的分類（1）按性質(zhì)分為物理性（5%）化學(xué)性（90%）生物性（<5%）二、職業(yè)性致癌因素的識(shí)別和確認(rèn)第三十七頁(yè)，共64頁(yè)。38芳香烴多環(huán)烴高分子化合物單體氨基偶氮染料類亞硝胺類其他（2）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：無機(jī)化合物；有機(jī)化合物：4.職業(yè)性致癌因素的分類第三十八頁(yè)，共64頁(yè)。39（3）按致癌需否代謝活化分為：前致癌物、中間致癌物、終致癌物；直接致癌物、間接致癌物：4.職業(yè)性致癌因素的分類第三十九頁(yè)，共64頁(yè)。40第四十頁(yè)，共64頁(yè)。41（4）按致癌階段分為：?jiǎn)?dòng)劑、促進(jìn)劑；完全致癌物、不完全致癌物、輔助致癌物；4.職業(yè)性致癌因素的分類第四十一頁(yè)，共64頁(yè)。42動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)充分，但流行病學(xué)調(diào)查資料有限；靈長(zhǎng)類動(dòng)物中致癌試驗(yàn)陽(yáng)性，但缺少對(duì)人的致癌證據(jù)。（5）按資料的完整程度分為：確認(rèn)致癌物（provedcarcinogen）可疑致癌物（suspectedcarcinogen）潛在致癌物（potentialcarcinogen）指在流行病學(xué)調(diào)查，已有明確證據(jù)有致癌性的物質(zhì)或生產(chǎn)過程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已獲陽(yáng)性結(jié)果，但無人群資料證實(shí)。4.職業(yè)性致癌因素的分類第四十二頁(yè)，共64頁(yè)。43三、常見職業(yè)性腫瘤及診斷原則在職業(yè)性腫瘤中，呼吸道腫瘤占極高的比例。常見的致癌物質(zhì)有砷、石棉、煤焦油類物質(zhì)、氯甲醚類、鉻、鎳、芥子氣、異丙油、放射性物質(zhì)等。吸煙對(duì)呼吸道腫瘤有明顯的影響或有相乘作用。1.職業(yè)性呼吸道腫瘤第四十三頁(yè)，共64頁(yè)。44砷：肺癌，皮膚癌，如比對(duì)照組高100多倍。石棉：潛伏期20年，占石棉工人總死亡率20%；鉻：占總死亡率20%-45%；綠甲醚：多為未分化小細(xì)胞肺癌；其他：放射性物質(zhì)、芥子氣、多環(huán)芳烴等。三、常見職業(yè)性腫瘤及診斷原則1.職業(yè)性呼吸道腫瘤第四十四頁(yè)，共64頁(yè)。45是最早發(fā)現(xiàn)的職業(yè)腫瘤，約占人類皮膚癌的10%。職業(yè)性皮膚癌與致癌物的關(guān)系最直接、最明顯，常發(fā)生在暴露部位和接觸局部。引起皮膚癌的主要化學(xué)物：煤焦油、瀝青、蒽、木餾油、頁(yè)巖油、雜酚油、蠟、氯丁二烯、砷化物等。以煤焦油類物質(zhì)所致接觸工人的皮膚癌最多見。無機(jī)砷化物早期可出現(xiàn)癌前病變；長(zhǎng)期接觸X射線致皮膚癌增多：潛伏期4-17年；2.職業(yè)性皮膚癌第四十五頁(yè)，共64頁(yè)。463.職業(yè)性膀胱癌化工行業(yè)：生產(chǎn)萘胺、聯(lián)苯胺、和4-氨基聯(lián)苯的。制造業(yè)：以萘胺、聯(lián)苯胺、為原料的染料、橡膠添加劑、顏料等。電纜、電線行業(yè)：使用芳香胺衍生物作為添加劑。聯(lián)苯胺致膀胱癌的發(fā)病率為3%-71%。此類腫瘤在職業(yè)性腫瘤中也占相當(dāng)?shù)牡匚弧８呶Ｂ殬I(yè)有：第四十六頁(yè)，共64頁(yè)。474.其他苯致白血病多見于接觸苯后數(shù)年至20年，短者僅4-6個(gè)月，長(zhǎng)者達(dá)40年，以急性粒細(xì)胞性白血病最常見，也可引起紅白血病。氯乙烯致血管肉瘤多見于接觸氯乙烯的清釜工，潛伏期10-35年不等。第四十七頁(yè)，共64頁(yè)。48四、預(yù)防職業(yè)性腫瘤的策略與措施1.加強(qiáng)對(duì)職業(yè)性致癌因素的控制和管理建立致癌物管理登記制度。對(duì)環(huán)境中致癌物濃度進(jìn)行經(jīng)常性定期監(jiān)測(cè)，準(zhǔn)確估計(jì)人體接觸水平。改革工藝流程，加強(qiáng)衛(wèi)生技術(shù)措施。第四十八頁(yè)，共64頁(yè)。49不接觸或減少接觸致癌物是預(yù)防職業(yè)癌的上策，屬于一級(jí)預(yù)防，其效果最好。公認(rèn)的職業(yè)致癌物判明在生產(chǎn)環(huán)境中致癌物濃度，使其不超過容許濃度，加強(qiáng)工人個(gè)體防護(hù)，即可取得效果。1.加強(qiáng)對(duì)職業(yè)性致癌因素的控制和管理第四十九頁(yè)，共64頁(yè)。50致癌因素不明時(shí)，加強(qiáng)生產(chǎn)環(huán)境通風(fēng)排毒和個(gè)體防護(hù)。改革生產(chǎn)工藝，減少粉塵煙霧，降低環(huán)境中有害物質(zhì)濃度，提高自動(dòng)化、機(jī)械化、密閉化的程度，生產(chǎn)者避免或減少直接接觸已知的致癌因素。1.加強(qiáng)對(duì)職業(yè)性致癌因素的控制和管理第五十頁(yè)，共64頁(yè)。512.健全醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)制度篩檢方法易行且敏感?？赡軝z出腫瘤前期的異常改變或在早期階段的腫瘤。備有有效的干預(yù)措施足以降低“早期”腫瘤的發(fā)病率和死亡率。

對(duì)腫瘤高危人群進(jìn)行醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)：

尿沉渣脫落細(xì)胞涂片檢查對(duì)早期診斷職業(yè)性膀胱癌。第五十一頁(yè)，共64頁(yè)。523.加強(qiáng)健康教育提高自我防護(hù)能力處理致癌物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)防污染廠外環(huán)境工作服應(yīng)集中清洗、去除污染，禁止穿回家許多致癌物與吸煙有協(xié)同作用，應(yīng)在接觸人群中宣傳戒煙。第五十二頁(yè)，共64頁(yè)。534.建立致癌危險(xiǎn)性預(yù)測(cè)制度

對(duì)人的觀察

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)陰性可疑陽(yáng)性陽(yáng)性可疑陰性危險(xiǎn)預(yù)測(cè)

重復(fù)實(shí)驗(yàn)制定措施嚴(yán)格控制流行病學(xué)監(jiān)護(hù)第五十三頁(yè)，共64頁(yè)。545.制定職業(yè)接觸限值-石棉（溫石棉）

國(guó)家石棉纖維計(jì)數(shù)(f/ml)

挪威0.1

瑞典0.2

丹麥0.3

英國(guó)、贊比亞0.5

德、法、意、加1.0

中國(guó)0.8,1.5第五十四頁(yè)，共64頁(yè)。555.制定職業(yè)接觸限值-苯

國(guó)家接觸限值（TWA,STEL)(mg/m3)

澳大利亞30

丹麥30

芬蘭32

德國(guó)26

日本32，80

荷蘭30

瑞典16，30

美國(guó)30，75

原蘇聯(lián)5

中國(guó)40第五十五頁(yè)，共64頁(yè)。565.制定職業(yè)接觸限值-六種(mg/m3)致癌物MACPC-TWAPC-STEL氯甲醚類0.005砷0.010.02氯乙烯1025煤焦瀝青揮發(fā)物（苯溶物）0.2（ACGIH）0.15（NIOSH）B(a)P0.0050.0015鉻酸鹽0.05聯(lián)苯胺0.51.5OccupationalExposureLimits，OELsPC-TWA：時(shí)間加權(quán)平均容許濃度permissibleconcentration-timeweightedaverageMAC：最高容許濃度maximumallowableconcentrationPC-STEL：短時(shí)間接觸容許濃度permissible

concentrationshort

term

exposure

limit第五十六頁(yè)，共64頁(yè)。576.職業(yè)性腫瘤的化學(xué)預(yù)防阻斷劑1.Ⅰ相代謝酶誘導(dǎo)劑：苯乙基異硫氰酸鹽2.多酚類：逆沒石子酸3.其他：姜黃素、去氫異雄甾酮抗增殖劑1.VitA酸/胡蘿卜素