醫(yī)學遺傳學：第五章 單基因遺傳病

2023/4/31/143第五章單基因遺傳病

(Monogenicdisorder)2023/4/32/1432023/4/33/1432023/4/34/143多指癥鐮形細胞貧血抗維生素D型佝僂病血友病2023/4/35/1432023/4/36/143Outline第一節(jié)系譜與系譜分析法第二節(jié)常染色體顯性遺傳病第三節(jié)常染色體隱性遺傳病第四節(jié)性連鎖遺傳病第五節(jié)兩種單基因性狀或疾病的伴隨傳遞第六節(jié)影響單基因遺傳病分析的幾個問題2023/4/37/143單基因遺傳病及其分類人類一些疾病或性狀受

一對等位基因控制，稱單基因遺傳病(性狀)。常染色體遺傳(顯、隱性)X連鎖遺傳(顯、隱性)Y連鎖遺傳單基因遺傳病分類2023/4/38/143第一節(jié)

系譜與系譜分析法系譜系譜符號系譜分析2023/4/39/143系譜(pedigree)：指根據(jù)先證者家族成員數(shù)目、親屬關系及遺傳病(或性狀)分布等資料，按一定格式繪成的圖解。系譜proband：指家族中首位被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患遺傳病(或性狀)的成員。2023/4/310/143系譜中常用符號2023/4/311/143系譜分析Pedigreeanalysis：根據(jù)系譜特點判斷性狀或疾病的遺傳方式、基因型及估計復發(fā)風險的方法。分析依據(jù)：遺傳定律2023/4/312/143第二節(jié)

常染色體顯性遺傳病

Autosomaldominantinheritance

(AD)2023/4/313/143由常染色體(1~22號)上顯性基因控制的疾病稱常染色體顯性遺傳病，其傳遞方式稱常染色體顯性遺傳。常染色體顯性遺傳病一、完全顯性二、不完全顯性三、不規(guī)則顯性四、共顯性五、延遲顯性六、從性顯性2023/4/314/143一、

常染色體完全顯性遺傳Autosomalcompletedominanceinheritance：雜合子(Aa)與顯性純合子(AA)表型完全相同的遺傳方式。1.定義短指癥2023/4/315/143顯性基因是致病基因。正常個體基因型：bb?；颊呋蛐停豪碚撋蟽煞N：BB或Bb，實際上僅Bb.原因及依據(jù)？2.

患者基因型2023/4/316/143純合患者發(fā)生的條件：雙親必為同病患者；患者子女100%發(fā)?。灰粚Φ任换蚓蛔?；均為極小概率事件。Dd×Dd↙↘↙↘DdDdDDDdDddd雜合患者雜合患者純合患者患者非顯性純合子的原因純合患者正常個體↓DDd↓DDddd×2023/4/317/143正常個體(bb)產生的配子患者(Bb)產生兩種配子BbbBbbb患者(Bb)與正常人(bb)婚配子女發(fā)病風險1/2。Bb×bb3.復發(fā)風險患者正常2023/4/318/143一例短指癥系譜4.AD遺傳病的遺傳特點2023/4/319/143短指癥系譜共71人，患者37人?；疾÷剩?2.11%≈1/22023/4/320/143常染色體完全顯性遺傳的特征⒈致病基因位于常染色體，男女發(fā)病機會均等.⒉發(fā)病有連續(xù)性(3個1/2：患者的雙親、同胞、子女)?；颊叨酁殡s合子。⒊雙親無病時，子女一般不發(fā)病,除非新突變。2023/4/321/143二、不完全顯性遺傳不完全顯性(incompletedominance，半顯性semi-dominance)遺傳：指雜合子的表型介于顯性純合子和隱性純合子表型之間的遺傳方式。例：人類苯硫脲(phenylthiocarbamide,PTC)嘗味能力。2023/4/322/143PTC含異硫氰根(N-C＝S)，有苦澀味。PTC嘗味能力受控等位基因T(嘗味)和t(味盲)。T、t組成三種基因型，兩種表型。

PTC味盲：tt，嘗味濃度≥1/24000。PTC嘗味者：TT、Tt純合子TT：嘗味濃度1／750000；雜合子Tt：嘗味濃度1／50000。2023/4/323/143irregulardominance：指AD遺傳中雜合子的顯性性狀存在表現(xiàn)、未表現(xiàn)和表現(xiàn)程度不同的現(xiàn)象，使顯性遺傳的傳遞規(guī)律不規(guī)則。三、不規(guī)則顯性遺傳外顯率表現(xiàn)度2023/4/324/1431.外顯率Penetrance

(％)：指一定基因型的個體形成相應表型的比例。如，多指癥為AD遺傳病。調查80名雜合子中有60人表現(xiàn)多指，20名表型正常。外顯率＝60／80＝75%。2023/4/325/143完全外顯：外顯率＝100%。不完全外顯：外顯率＜100%。效應：使本該連續(xù)傳遞的疾病出現(xiàn)隔代現(xiàn)象。完全外顯與不完全外顯原因：遺傳背景：除致病基因外,其他相關基因對該基因的影響。2023/4/326/143圖5-5一例多指（趾）癥的系譜未外顯者2023/4/327/1432.表現(xiàn)度Expressivity：指具有相同基因型的個體間表型變異程度或疾病嚴重程度。原因：遺傳背景的差異。效應：同一疾病的癥狀嚴重程度不同。2023/4/328/1431.臨床表現(xiàn)：體態(tài)：瘦高、肢長。軀體上半與下半比例降低；兩臂伸開長度＞身高。例.Marfan綜合征2023/4/329/143四肢畸形：四肢細長，蜘蛛樣指。骨骼畸形：脊柱側后凸，雞胸或漏斗胸。2023/4/330/143眼：晶狀體脫位。心血管畸形：破裂性主動脈瘤、主動脈瓣關閉不全。2.遺傳基礎：編碼原纖蛋白的基因(fibrillin-1)突變，基因定位于15q21.1。2023/4/331/143圖5-6一個Mafan綜合征的系譜（示表現(xiàn)度不一致）骨骼畸形，二尖瓣功能障礙骨骼畸形，晶狀體脫位和高度近視2023/4/332/143如成骨發(fā)育不全癥(AD)，癥狀：耳聾、藍鞏膜、骨折。表現(xiàn)度差異：僅藍鞏膜；藍鞏膜＋耳聾；藍鞏膜＋耳聾＋骨折；牙齒半透明，指甲發(fā)育不全等。

123ⅠⅡⅢⅣ

123

123

12藍色鞏膜傳導性耳聾多發(fā)性骨折2023/4/333/143四、共顯性遺傳Codominance：指一對等位基因之間無顯隱區(qū)別，雜合體時兩種基因的作用都完全表達的遺傳方式。例如人類的MN血型、ABO血型的遺傳。等位基因：IMIM→M血型ININ→N血型IMIN→MN型IMIN基因型及表型：2023/4/334/143ABO血型的遺傳復等位基因基因型IAIB→AB血型Multiplealleles：一個基因位點有多種基因類型。IAIBi2023/4/335/143五、延遲顯性遺傳Delayeddominanceinheritance：致病基因在個體達到一定年齡后才表達或出現(xiàn)臨床癥狀的遺傳方式稱延遲顯性遺傳。例Huntington舞蹈病的發(fā)病年齡是30~40歲間。2023/4/336/143六、從性顯性遺傳Sex-influenceddominantinheritance,Sex-conditionedinheritance：指位于常染色體上的顯性基因表達有性別差異。例如禿頂。2023/4/337/143禿頂：AD遺傳。禿頂基因表達受雄性激素水平的影響雜合子（Aa）發(fā)病率男性＞女性男性：禿頂女性：不禿頂2023/4/338/143第三節(jié)

常染色體隱性遺傳病

(Autosomalrecessiveinheritance)一、AR遺傳病的特點二、AR遺傳病分析時應注意的問題三、AR遺傳病發(fā)病風險的估計2023/4/339/143⒈常染色體隱性遺傳(autosomalrecessiveinheritance,AR)?。褐虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，隱性純合子發(fā)病。⒉攜帶者(carrier)：在隱性遺傳病中，帶有致病基因雜合子表型正常，稱致病基因攜帶者(攜帶者)，致病基因可傳遞給后代。2023/4/340/143一、

常染色體隱性遺傳病的特點1.病例：白化?、裥?albinismⅠ).患者酪氨酸酶遺傳性缺乏，黑色素生成障礙，出現(xiàn)白化癥狀。遺傳基礎：編碼酪氨酸酶的基因突變，基因定位于11q14-q21。2023/4/341/143金發(fā)、碧眼、皮膚白晰癥狀2023/4/342/1432.婚配類型及子代發(fā)病風險(1)臨床最常見婚配類型及子代發(fā)病風險：兩攜帶者婚配，子代中患者概率為1/4，表型正常的子代中攜帶者2/3。父親(Aa)母親(Aa)AaAAAAaaAaaaAa×Aa2023/4/343/143(2)人群中最多的婚配形式及子代發(fā)病風險：Aa×AA：子代表型全部正常，其中1/2是攜帶者正常親代(AA)攜帶者親代(Aa)AaAAAAa2023/4/344/143(3)小概率的婚配形式及發(fā)病風險(可忽略不計）

Aa×aa

aa×aa患者親代(aa)攜帶者親代(Aa)AaaAaaa患者親代(aa)患者親代(aa)aaaaaaa2023/4/345/1433.AR遺傳病的系譜特點(1)發(fā)病無性別差異。(2)系譜中無連續(xù)傳遞,有時只有先證者一人是患者。2344231↗ⅠⅡⅢⅣ12211常染色體隱性遺傳的典型系譜2023/4/346/143(3)患者雙親表型正常，但都是肯定攜帶者—生患兒風險為1/4，患兒的表型正常同胞中有2/3是攜帶者。(4)近親婚配發(fā)病率高。常染色體隱性遺傳的典型系譜2344231↗ⅠⅡⅢⅣ122112023/4/347/143二、常染色體隱性遺傳病分析時應注意的問題（一）臨床上統(tǒng)計的AR遺傳病家系的發(fā)病率與理論值的偏差問題—確認偏倚與校正（二）隨機婚配與近親婚配的發(fā)病風險估計問題—親緣系數(shù)及其應用2023/4/348/143（一）確認偏倚與校正問題：臨床上統(tǒng)計的AR遺傳病發(fā)病率＞理論發(fā)病率(1/4)。Aa×AaAaAaAAAaAaaa依據(jù)：孟德爾分離律?患者2023/4/349/143原因：由于選擇偏倚(selectiondeviation)—造成不完全確認的結果。確認？不完全確認？較正？不同類型的研究對象入選機會偏差2023/4/350/143確認：指在遺傳病的家系調查中，對具有同類遺傳組成的家系發(fā)病數(shù)據(jù)的采集狀況。完全確認：家系發(fā)病資料收集完全,例AD。不完全確認(截短確認)：同類遺傳組成的家系資料收集不完全。AR易造成截短確認。1.確認2023/4/351/143當出生一個孩子時表型正常的概率：3/4患病的概率：1/4婚配形式Aa×Aa父AaAa母AaAAAAaaAaaa2.選擇偏倚

—截短確認的原因漏檢資料被收集：檢出發(fā)病率100%以兩個攜帶者婚配出生患兒為例。2023/4/352/143當出生2個孩子時：均表形正常的概率：

3/4×3/4＝9/16一個為患者的概率：(3/4×1/4)+(1/4×3/4)＝6/16兩個都是患者的概率：

1/4×1/4＝1/16Aa×AaAaAaAaAAAAaaAaaa檢出率＝6/16＋1/16＝7/16≈1/2漏檢檢出檢出2023/4/353/143Weinberg先證者法。較正公式：C：較正后比例；a：先證者人數(shù)；r：同胞中受累人數(shù)；s：同胞人數(shù)C=∑a(r-1)∑a(s-1)3.較正方法2023/4/354/143校正前患病率：14/23=0.6087校正后：家系sraa(r-1)a(s-1)12345678910111111222333411111121122111111111110000001001100001112223∑

231411312∑a(r－1)∑a(s－1)c==312=14s：同胞人數(shù)r：同胞中受累人數(shù)a：先證者人數(shù)例：調查苯丙酮尿癥(AR)的11個家系2023/4/355/143(二)親緣系數(shù)和近親結婚1.親緣系數(shù)(coefficientofrelationship，r)：指有共同祖先的兩個人在某位點具有相同基因的概率。例如：子女→父母間、同胞間r＝1/2；（一級親屬）祖孫間、叔侄間：r＝1/4；（二級親屬）表兄妹間：r＝1/8

（三級親屬）2023/4/356/143親緣系數(shù)的計算一級親屬：同胞二級親屬：叔侄三級親屬：表兄妹1/21/21/2A1a1依據(jù)分離律、概率(乘法定理和加法定理)。A2a2P1P2B1B2C1C21/2×1/2＝1/41/2×1/2＝1/41/2或＋＝1/21/21/41/8B1、B2都具有A1B1、B2都具有A22023/4/357/1432.近親結婚(consanguineousmarriage)：指兩個配偶在幾代之內曾有共同祖先的婚配形式。一般追溯到曾(外曾)祖父母以下的共同祖先(4代)。近親婚配發(fā)病率高。由于近親配偶可能從共同祖先得到相同基因，又傳遞給子代，使近婚后代達到隱性純合。2023/4/358/143表兄妹的親緣系數(shù);表兄妹婚配出生AR遺傳病患兒的概率。?AB1/501/50×1/8×1/4＝1/1600設：群體攜帶者頻率如何應用親緣系數(shù)計算發(fā)病風險？2023/4/359/143三、常染色體隱性遺傳病

發(fā)病風險的估計1.常染色體隱性遺傳病的發(fā)病風險計算方法：三個獨立事件同時發(fā)生的概率。事件1：丈夫是攜帶者；事件2：妻子是攜帶者；事件3：夫妻同是攜帶者時出生患兒。2023/4/360/1432.婚配狀態(tài)家族中無患者家族中有患者家族中無患者家族中有患者隨機婚配近親婚配2023/4/361/143半乳糖血癥，群體發(fā)病率1/22500，群體攜帶者(雜合子)頻率為1/75，求不同家族情況及不同婚配形式下出生患兒的可能性？病例已知條件2023/4/362/143（1）隨機婚配時發(fā)病風險的估計家族中無患者家族中有患者1/751/75?AB1/752/31/3?AB2023/4/363/143（2）近親婚配時發(fā)病風險的估計家族中無患者家族中有患者1/752/31/3?AB?AB2/31/32023/4/364/143比較家族中無患者家族中有患者隨機近親隨機近親＝＝9.375252023/4/365/143第四節(jié)性連鎖遺傳病

Sex-linkedhereditarydiseases2023/4/366/143性連鎖遺傳病控制性狀或疾病的基因位于性染色體上，傳遞方式與性別有關的傳遞方式稱為性連鎖遺傳或伴性遺傳。X連鎖顯性遺傳X連鎖隱性遺傳Y連鎖遺傳2023/4/367/143一、X連鎖顯性遺傳病X-linkeddominantinheritance：決定某種顯性遺傳病的基因位于X染色體上，這種疾病的遺傳方式稱X連鎖顯性遺傳病。半合子(hemizygote)：Y染色體沒有與X染色體相對應的等位基因，因此，X染色體上的基因在男性達不到純合，稱半合子。2023/4/368/143對于X染色體上的某一等位基因：男性：女性：XAY→患者XaY→正常XAXA→患者XAXa→患者XaXa→正常女患:男患＝2:12023/4/369/1431.X連鎖顯性遺傳病舉例抗維生素D性佝僂病(VitaminD-resistantrickets)，又稱低磷酸鹽血癥。（1）發(fā)病機理：患者腎小管對磷酸鹽重吸收障礙，腸道對磷、鈣吸收不良，血磷下降，尿磷增多，影響骨質鈣化，形成佝僂病。2023/4/370/143（2）臨床癥狀：進行性骨骼畸形，“O”型、“X”型腿，多發(fā)性骨折、骨痛；生長發(fā)育緩慢。（3）發(fā)病性別差異：女＞男，女患者病情較輕。2023/4/371/1432.婚配類型和子代發(fā)病風險正常男性(XaY)×雜合女患者(XAXa)

正常男性產生的配子雜合子女性產生配子XAXaXaXAXa

(女患者)XaXa(正常女性)YXAY(男患者)XaY(正常男性)兒子、女兒各1/2發(fā)病。2023/4/372/143男患者(XAY)×正常女性(XaXa)正常女性產生的配子男患者產生的配子XA

YXaXAXa(女患者)XaY(正常男性)XaXAXa(女患者)XaY(正常男性)女兒全部發(fā)病，兒子全部正常。與AD遺傳病的區(qū)別2023/4/373/143交叉遺傳：在X連鎖遺傳中，男患者的致病基因只能來自母親，又只能傳給女兒，不存在男傳男現(xiàn)象。這種遺傳方式稱交叉遺傳。2023/4/374/1433.X連鎖顯性遺傳的遺傳特征⒈發(fā)病率：女患者多于男患者1倍，女患病情輕。⒉分布：患者的雙親之一是患者，且連續(xù)傳遞。3.復發(fā)風險：女患者(雜合子)的兒子、女兒各1/2發(fā)病。男患者的女兒全為患者，兒子全正常。2023/4/375/143二、X連鎖隱性遺傳病X-linkedrecessivediseases,XR：決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，且為隱性基因，其遺傳方式為X伴性隱性遺傳。發(fā)病率：男性＞女性；女性中存在攜帶者。例如人類的紅綠色盲、血友病、進行性肌營養(yǎng)不良，自殘綜合征等等。2023/4/376/1431.X連鎖隱性遺傳病舉例例1.人類的紅綠色盲?；颊遆染色體上隱性的紅色盲基因和綠色盲基因突變→紅綠色受體缺乏→色覺缺陷→不能辨別紅綠色。2023/4/377/143紅綠色盲患者眼中的世界2023/4/378/143例2.Duchenne型肌營養(yǎng)不良(Duchennemusculardystrophy,DMD)。（1）發(fā)病機理：肌細胞膜透過性增強→酶漏至血液→肌細胞損傷與萎縮→肌組織被結締組織代替并有脂肪組織浸潤→肌無力。2023/4/379/143（2）臨床癥狀：發(fā)病年齡：4~5歲；站姿：腰部過度前凸走姿：“鴨步”；起姿：自仰臥位起立時表現(xiàn)Gowers征?；純弘p側腓腸肌假性肥大2023/4/380/143發(fā)病至10年左右，臥床不起，多于20歲以前死于呼吸肌麻痹。2023/4/381/1432023/4/382/1432.婚配類型和子代發(fā)病風險攜帶者女性(XAXa)×正常男性(XAY)(最常見)攜帶者女性產生的配子類型正常男性產生配子類型XAYXAXAXAXAYXaXAXaXaY子代中：兒子1/2發(fā)病，女兒1/2為攜帶者。2023/4/383/143

男性患者(XaY)×正常女性(XAXA)正常女性產生的配子類型男患者產生配子類型XaYXAXAXaXAYXAXAXaXAY子代中兒子全正常，女兒全部為攜帶者。2023/4/384/143女性患者與正常男性婚配，他們的兒子全部患者，女兒全部為表型正常，但均為攜帶者。例如紅綠色盲（我國男性發(fā)病率為7％，女性發(fā)病率為0.5％）。

XcXc×XY↓↙↘XcX

YXXcXcY

XXc×XY↙↘↙↘X

XcX

YXXXXcXcY

XY2023/4/385/143三、XR遺傳病的遺傳特征1.發(fā)病率：男＞女，系譜中往往只有男患者。2.傳遞：雙親無病時，只能兒子發(fā)病，母親是肯定攜帶者，女兒有1/2的可能為攜帶者。女患者的父親必是患者，母親必是攜帶者。2023/4/386/1433.分布：男患的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫可能發(fā)病。2023/4/387/143Y連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)：決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體上，則這種性狀或疾病的遺傳方式為Y連鎖遺傳。全男性遺傳。例外耳道多毛癥。三、Y連鎖遺傳

(Y-linkedinheritance)2023/4/388/143外耳道多毛癥2023/4/389/143第五節(jié)兩種單基因性狀或疾病的伴隨傳遞一、遵循自由組合規(guī)律二、遵循連鎖與交換規(guī)律2023/4/390/143一、兩種單基因性狀或疾病

的自由組合例.一家系中父親是短指，母親表型正常。出生了一胎白化病患兒，問再發(fā)風險如何？基因位于非同源染色體2023/4/391/143遺傳方式：短指AD(患者基因型：Aa)；白化病AR(患者基因型：bb)親本表型：父(短指)母(正常)親本基因型：AaBbaaBbAaBBAaBbaaBBaaBbAaBbAabbaaBbaabb白化病患兒(aabb)ABAbaBaaaBab2023/4/392/143二、兩種單基因性狀或疾病

的連鎖與交換例一家系：父—紅綠色盲，母—表型正常；三子女中1子1女紅綠色盲，另1子患血友病，再發(fā)風險如何？(已知XR遺傳、互換率10%)基因位于一對同源染色體2023/4/393/143bHShouldbe1:1:1:1BhbHbHBhbHbHbHbHBhbHbHbHBhbHbHBhBh表型正常(攜帶者)色盲血友病色盲Bb:紅綠色盲；Hh:血友病紅綠色盲正常連鎖2023/4/394/143bhbHBhbHBhBH該家庭是否有可能出生正常男孩？可能性多大？問題互換2023/4/395/143有可能。答案生殖細胞類型父親母親XBhXbHXbhXBHXbHXbHXBhXbHXbHXbHXbhXbHXBHYXBhYXbHYXbhYXBHY2023/4/396/143可能性多大？5%。已知：交換率10%。答案交換率兩種病都發(fā)生者＋兩種病都不發(fā)生者＝10%＝個體總數(shù)2023/4/397/143第六節(jié)

影響單基因遺傳病分析的因素三、遺傳早現(xiàn)四、限性遺傳與從性遺傳五、表觀遺傳學一、基因的多效性二、遺傳異質性與相鄰基因綜合征2023/4/398/143一、基因的多效性Pleiotropy：是指一個基因可以決定或影響多個性狀。一個基因直接控制間接影響一步生化反應其他生化過程性狀的相應改變2023/4/399/143基因的初始效應：指基因指導1條多肽鏈合成?；虻拇渭壭褐赶鄳鞍?酶)參與的各種生理過程。例半乳糖血癥。2023/4/3100/143二、遺傳異質性與相鄰基因綜合征遺傳異質性(geneticheterogeneity)：是指一種性狀由多個不同基因控制。半乳糖血癥基因苯丙酮尿癥基因黑矇性癡呆基因智力低下2023/4/3101/143擬表型(phenocopy)：由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產生的表型相同或相似，稱擬表型，或表型模擬。如先天性聾啞→AR遺傳病藥物型（鏈霉素）聾啞擬表型（不遺傳）2023/4/3102/143相鄰基因綜合征(contiguousgenesyndrome)：由于染色體的微小缺失，包括2～多個相鄰的緊密連鎖的基因，出現(xiàn)多種相關癥狀。例：小瞼裂綜合征家族的早發(fā)卵巢功能衰竭。2023/4/3103/143三、遺傳早現(xiàn)anticipation：指一些遺傳病(通常為AD)在遺傳過程中發(fā)生發(fā)病年齡提前且病情加重的現(xiàn)象。例如遺傳性小腦性運動共濟失調(AD)和遺傳性舞蹈病，發(fā)病年齡一般為35～40歲，存在父源性遺傳早現(xiàn)。2023/4/3104/143ⅠⅡⅢⅣ

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6424035234128242112遺傳性小腦性運動共濟失調行走困難，站立搖擺不定，語言不清，晚期下肢癱瘓2023/4/3105/143四、限性遺傳與從性遺傳限性遺傳(sex-limitedinheritance)：指解剖學性別差異導致常染色體基因表達有性別限制。如子宮陰道積水癥，AR遺傳病，只有女性患病。男性可攜帶并傳遞致病基因。從性遺傳：環(huán)境因素影響使常染色體病發(fā)病率有性別差異，例AD遺傳的禿頭頂多男性表達。2023/4/3106/143五、表觀遺傳學

Epigenetics：指基因不發(fā)生DNA序列改變，只通過功能上的、可逆的、可遺傳的改變，導致表型改變的現(xiàn)象。有絲分裂減數(shù)分裂基因活性改變：表達調控不同性別不同世代2023/4/3107/143表觀遺傳學的發(fā)生機理DNA甲基化組蛋白修飾基因組印跡RNA調控2023/4/3108/143DNAmethylation：指DNA的胞嘧啶5’碳原子與甲基共價結合，被修飾為5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5-mC)的過程。胞嘧啶甲基化反應(一)DNA甲基化2023/4/3109/143成簇串聯(lián)排列,稱為CpG島5’3’Rb基因CpG頻率1.CpG島(CpGislands)哺乳動物基因組中5-mC占胞嘧啶總量的2~7%。70%發(fā)生于CpG二連核苷部位。5’端調控區(qū)2023/4/3110/1431102.DNA甲基化的意義調控基因活性:DNA甲基化→基因沉默；DNA非甲基化→基因活化；DNA去甲基化→沉默基因的重新激活。1102023/4/3111/143

改變染色體的結構；

干擾轉錄因子與啟動子識別位點結合;介導轉錄抑制因子與DNA結合。3.DNA甲基化使基因沉默的機制2023/4/3112/143甲基化的CpG島與組蛋白相互作用，穩(wěn)定核小體之間的緊密結合，改變染色質結構，介導轉錄抑制。改變染色體結構2023/4/3113/143干擾轉錄因子與啟動子結合介導轉錄抑制因子與DNA結合2023/4/3114/143Histonemodification：指通過對組蛋白N端化學修飾調控基因表達的過程.（二）組蛋白修飾組蛋白N端不穩(wěn)定，延伸至核小體外2023/4/3115/1431.組蛋白修飾類型K:活化K、R:激活或抑制K:活化K:活化S:活化2023/4/3116/143Histonecode：能被專一識別的組蛋白修飾的氨基酸種類、位置和修飾形式稱組蛋白密碼—決定調控狀態(tài)。修飾類型組蛋白H3K4H3K9H3K14H3K27H3K79H4K20H2BK5單甲基化激活激活激活激活激活激活二甲基化抑制抑制激活三甲基化激活抑制抑制激活抑制抑制乙?；せ罴せ?.組蛋白密碼2023/4/3117/143（三）基因組印跡Genomicimprinting：指某些等位基因在不同性別存在差異性修飾(表達或沉默)，造成子代保持單等位基因活性，表型有親本依賴性的現(xiàn)象，也稱親代印跡(Parentimprinting)。沉默的基因稱印跡基因。2023/4/3118/143例1.3000年前發(fā)現(xiàn)的一種特殊的遺傳現(xiàn)象：

母馬×公驢騾(馬騾，mule)母驢×公馬騾(驢騾，hinny，駃騠)(腿短毛厚尾巴密)提示在子代中兩親本基因的作用不完全相同。1.基因組印跡的實例2023/4/3119/143母馬×公驢騾(馬騾,mule)馬母驢×公馬騾(驢騾,hinny)驢2023/4/3120/143YS(yolk-sac)：卵黃囊TB(trophoblast)：滋養(yǎng)層

例2：小鼠生殖細胞原核移植實驗缺乏雄原核時滋養(yǎng)層生長抑制。缺乏雌原核時滋養(yǎng)層生長過旺。2023/4/3121/143例3.遺傳性小腦性運動共濟失調的父源性遺傳早現(xiàn)ⅠⅡⅢⅣ

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64240352341282421122023/4/3122/143建立于配子形成過程中發(fā)生差異性修飾，使不同親本的印記基因在子代細胞表達不同。2.基因組印記的建立、維持與去除2023/4/3123/143通過有絲分裂維持。合子形成后，有絲分裂使子細胞維持與受精卵同樣的印跡。印記的去除在原始生殖細胞形成早期原有的印記的去除。2023/4/3124/143(1)Beckwith–Wiedemannsyndrome(2)Angelmansyndrome(AS)／Prader–Willisyndrome(PWS)3.基因組印跡性疾病2023/4/3125/143(1)Beckwith–Wiedemannsyndrome(BWS)BWS即臍疝、巨舌、巨體綜合征(Exomphalos-Macroglossia-Gigantismsyndrome，EMG)。1963年由Beckwith首先報告；1964年Wiedemann提出診斷意見,改稱BWS.1970年Irving建議稱EMG綜合征.2023/4/3126/143BWS主要特征臍膨出、巨舌和巨體，伴有低血糖、內臟肥大、半身肥大、小頭、臍部異常、面部紅斑痣、隱睪、陰蒂肥大、心臟畸形、巨腎、巨輸尿管、巨眼球等，兒童腫瘤易感性。2023/4/3127/143BWS臨床癥狀臍膨出巨型臍膨出為最突出的畸形，基底部寬度超過6cm，內可含肝臟和(或)小腸。巨舌舌體充滿口腔并伸出口外，影響吸吮—喂養(yǎng)困難；影響咬合—言語障礙、吐字不清。2023/4/3128/143巨體

患兒出生時軀體超出正常新生兒90％。體重和身長明顯超過正常值。巨體隨年齡繼續(xù)增長。有的表現(xiàn)為生長發(fā)育亢進、半身肥大.2023/4/3129/143新生兒低血糖出生后＜48h出現(xiàn)低血糖，大多在1.12mmol/L(20mg/