心血管系統(tǒng)藥理學

心血管系統(tǒng)藥理學第1頁/共82頁第二十五章抗動脈粥樣硬化藥動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎。為發(fā)達國家人口死亡的主要原因，在我國也有死亡率增高的傾向。動脈粥樣硬化病因、病理復雜，涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。第2頁/共82頁一、血漿脂質代謝紊亂與動脈粥樣硬化1.脂蛋白系統(tǒng)血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）第3頁/共82頁

血漿中所含的脂類膽固醇（Ch）膽固醇酯（CE）甘油三酯（TG）磷脂（PL）＋載脂蛋白（apo）脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿第4頁/共82頁2.血漿脂質代謝紊亂或高密度脂蛋白（HDL）濃度＜正常都稱為血漿脂質代謝紊亂。血脂代謝紊亂有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。前者是由于遺傳缺陷，使血脂蛋白的合成、組成、結構和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)生某種缺陷，一般稱為家族性脂代謝紊亂。繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂、肝病和腎病等引起的。血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常濃度第5頁/共82頁3.血漿脂質代謝紊亂與動脈粥樣硬化血漿脂質代謝紊亂是動脈粥樣形成的重要危險因素。大量臨床試驗證明，血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，都會使冠心病的危險性增加；與此相反，降低血漿中總膽固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延緩動脈粥樣病變的進展，減少冠心病的危險。VLDL和TG可能不是獨立的危險因素，但是它們與TC間明顯相關，和心血管病的死亡率也有關。所以，調整和控制血脂水平是降低動脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段。第6頁/共82頁二、抗動脈粥樣硬化藥抗高血脂癥藥按作用機制的不同可分為：1.主要影響膽固醇合成的藥物2.主要影響膽固醇吸收的藥物3.影響脂蛋白合成、轉運及分解的藥物4.其它降血脂藥第7頁/共82頁1.影響膽固醇合成的藥物：

HMG-CoA還原酶抑制劑【化學結構】【藥理作用】【應用】【不良反應】洛伐他汀第8頁/共82頁膽固醇生物合成主要在肝中進行，其合成量幾乎占全身合成量3/4以上。合成從兩分子乙酰輔酶A縮合開始。合成過程中HMO-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶。抑制其活性則阻斷肝臟的膽固醇合成。洛伐他汀是從土曲酶株分離出來的，口服后被水解，將內酯環(huán)打開，從無活性變成有活性的羥基酸，是有效的HMO-CoA還原酶抑制劑?？山档蚅DL-膽固醇?！舅幚碜饔谩康?頁/共82頁【應用及不良反應】用于各種原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥，因高膽固醇血癥造成高心肌梗塞危險的病人。少數(shù)病人有胃腸道癥狀、頭痛和皮疹，轉氨酶升高。第10頁/共82頁2.影響膽固醇吸收的藥物：

膽汁酸結合樹脂—考來烯胺【化學結構】【藥理作用】【應用】【不良反應】第11頁/共82頁【化學結構】考來烯胺又稱消膽胺、降脂樹脂1號。為堿性陰離子交換樹脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，親水而不溶于水，其化學結構為：第12頁/共82頁【藥理作用】

攝入的脂類，經過水解，在膽汁酸的幫助下，在十二指腸的下部和空腸的上部被吸收?？诜紒硐┌泛螅c膽汁酸結合，降低對外源性膽固醇的吸收和增加對肝內內源性膽固醇代謝，降低低密度脂蛋白（LDL）水平，最終降低膽固醇濃度。第13頁/共82頁【應用及不良反應】用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低動脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險，長期用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降膽固醇藥物。病人口服有惡心、腹部不適、便秘及暫時增加堿性磷酸酶和轉氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸收。第14頁/共82頁3.影響脂蛋白合成、轉運及分解的藥物：

煙酸【化學結構】【藥理作用】【應用】【不良反應】第15頁/共82頁【藥理作用】煙酸是水溶性維生素。藥理劑量對多種類型高脂蛋白血癥均有效，可通過降低極低密度脂蛋白（VLDL）水平迅速降低血漿中甘油三酯的濃度，也可降低低密度脂蛋白（LDL）。因此有抗動脈粥樣硬化及冠心病的作用。第16頁/共82頁【應用及不良反應】除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。對于有嚴重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長期應用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。煙酸治療開始時，因煙酸擴張血管常致面紅和皮膚瘙癢。第17頁/共82頁第二十二章抗心率失常藥

心肌細胞電活動異常時可出現(xiàn)心率變化，發(fā)生緩慢型或快速型心率失常?？剐穆适СＫ幹苯幼饔迷谛募〉碾x子通道，影響心肌細胞膜的通透性，或者改變心肌的自律性、傳導性，而恢復心臟的正常節(jié)律。第18頁/共82頁一、細胞的生物電現(xiàn)象及其產生的機制二、心肌細胞的電生理現(xiàn)象三、心率失常發(fā)生電生理學機制第一節(jié)心率失常的電生理學基礎第19頁/共82頁一、細胞的生物電現(xiàn)象及其產生的機制

組織細胞在安靜或活動時，都有生物電現(xiàn)象。醫(yī)學上記錄到的心電圖、腦電圖、肌電圖等就是心臟、大腦皮層、骨骼肌等活動時生物電的表現(xiàn)。（一）細胞的靜息電位1.靜息電位現(xiàn)象2.靜息電位的產生機制（二）細胞的動作電位1.動作電位現(xiàn)象2.動作電位產生的機制第20頁/共82頁1.靜息電位現(xiàn)象

靜息電位是指細胞未受到刺激時，存在于細胞膜內外兩側的電位差。由于這一電位差存在于安靜細胞膜兩側，故也稱為跨膜靜息電位。簡稱靜息電位或膜電位。靜息電位都表現(xiàn)為膜內比膜外電位低，即膜內帶負電而膜外帶正電。這種內負外正的狀態(tài)，稱為極化狀態(tài)。靜息電位為一種穩(wěn)定的直流電位，但各種細胞的數(shù)值不同。哺乳動物的神經細胞的靜息電位為-70mV，骨骼肌細胞為-90mV，人的紅細胞為-10mV。第21頁/共82頁＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－－－－－－－－－－－－－－－外內第22頁/共82頁2.靜息電位的產生機制

靜息電位的產生與細胞膜內外離子的分布和運動有關。正常細胞內的K+濃度和有機負離子A-濃度比膜外高，而細胞外的Na+濃度和Cl-濃度比膜內高。在這種情況下，K+和A-有向膜外擴散的趨勢，而Na+和Cl-有向膜內擴散的趨勢。但細胞膜在安靜時，對K+的通透性較大，對Na+和Cl-的通透性很小，而對A-幾乎不通透。因此，K+順濃度梯度經膜擴散到膜外使膜外具有較多的正電荷，有機負離子A-由于不能透過膜而留在膜內具有較多的負電荷。這就造成了膜外變正、膜內變負的極化狀態(tài)。第23頁/共82頁A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-K+K+K+K+A-A-A-Na+Na+Cl-A-K+外內第24頁/共82頁1.動作電位現(xiàn)象

當肌細胞或神經細胞在安靜情況下受到一次刺激時，膜內原有的-70～-90mV的負電位將迅速消失，轉而變成+20～+40mV的正電位，即由原來靜息時的內負外正轉變?yōu)閮日庳摖顟B(tài)，其電位變化的幅度為90～130mV。這一過程稱為去極化，去極化是暫時的，膜兩側的電位很快又恢復到靜息時的內負外正狀態(tài)和水平，這一過程稱為復極化。去極化和復極化是一次動作電位的變化過程，所以動作電位就是指細胞膜在靜息電位基礎上發(fā)生的一次膜兩側電位快速而可逆的倒轉。在神經纖維，動作電位一般只持續(xù)0.5～2.0ms，在心肌細胞，動作電位的持續(xù)時間可達數(shù)百毫秒。第25頁/共82頁2.動作電位產生的機制

神經纖維受到刺激時，膜的Na+通道大量激活。既膜上的通道蛋白質在膜兩側電場強度改變的影響下，蛋白質結構中出現(xiàn)了允許Na+順濃度差移動的孔道，也就是出現(xiàn)了通道的開放；這種由膜電位的大小決定其機能狀態(tài)的通道，稱為電壓依從式通道。由于膜的Na+通道大量激活，膜對Na+的通透性迅速增大，Na+在濃度差和電位差的推動下大量地進入膜內。Na+的內流使膜進一步去極化，又導致更多的Na+通道開放，造成Na+內流的再生性增加。Na+的大量內流，使膜電位由負電位迅速變成正電位，形成了動作電位的去極化。第26頁/共82頁

膜內電位并不停留在正電位狀態(tài)，而是很快出現(xiàn)復極化，這是因為Na+通道開放的時間很短，膜電位的過度去極化使Na+通道由激活狀態(tài)轉化為失活狀態(tài)，這時膜對的Na+通透性又變小，與此同時膜對K+通道逐漸開放，膜對K+的通透性增大并逐漸超過對的Na+通透性，于是膜內K+在濃度差和電位差的作用下向膜外擴散，使膜內電位由正向負發(fā)展，直至恢復到靜息電位水平。形成了動作電位的復極化。動作電位過后，膜對K+的通透性恢復正常，Na+通道的失活狀態(tài)解除，并恢復到備用狀態(tài)（可激活狀態(tài)），于是細胞又能接受新的刺激。2.動作電位產生的機制

第27頁/共82頁二、心肌細胞的生物電現(xiàn)象1.心肌細胞分類2.心肌細胞的膜電位靜息電位動作電位快反應細胞動作電位及其形成機制慢反應細胞動作電位及其形成機制3.心肌的自動節(jié)律性4.膜反應性5.有效不應期第28頁/共82頁1.心肌細胞的分類

從組織學、電生理特點和功能可將心肌細胞分為兩大類。一類是普通細胞，含有豐富的肌原纖維，具有收縮功能，稱為工作細胞，屬于非自率細胞，它不能產生節(jié)律性興奮活動，但具有興奮性和傳導興奮性的能力，它們包括心房肌和心室肌。另一類是一些特殊分化了的心肌細胞，它們含肌原纖維很少或完全缺乏，故無收縮功能。它們除具有興奮性、傳導性，還具有自動產生節(jié)律性興奮的能力，稱為自率細胞，它們和另一些既不具有收縮功能又無自律性的細胞組成了心臟中的特殊傳導系統(tǒng)，包括竇房結、房室交界、房室束和末梢浦肯野細胞。普通細胞（工作細胞屬于非自律性細胞），包括心房肌和心室肌。分化的心肌細胞（自率細胞），包括竇房結、房室交界、房室束和末梢浦肯野纖維。第29頁/共82頁2.心肌的自動節(jié)律性

在沒有外來刺激的條件下，組織細胞能夠自動地發(fā)生節(jié)律性興奮的特性稱為自動節(jié)律性。心肌的自動節(jié)律性來自特殊傳導系統(tǒng)內的自率細胞。特殊傳導系統(tǒng)各部分的自動節(jié)律性高低不同，可用興奮的頻率來反映。其中以竇房結細胞自律性最高（自動興奮頻率為每分鐘約100次）。在正常情況下，竇房結的自動節(jié)律性最高，而其它部位的特殊傳導組織的自動節(jié)律性比較低，因此竇房結總是在其它特殊傳導組織尚未發(fā)生興奮之前首先發(fā)生興奮。隨后按心房肌、房室交界、房室束、心室內傳導組織和心室肌引起整個心臟興奮和收縮。竇房結是主導整個心臟興奮的部位，稱為正常起搏點。由竇房結所控制的心率稱為竇性心率。其它部位的自率細胞都受到竇房結的控制，并不表現(xiàn)出它們的自動節(jié)律性，它們只是起著興奮傳導作用，稱之為潛在起搏點。第30頁/共82頁3.心肌細胞的膜電位—靜息電位心肌細胞在靜息狀態(tài)下膜內為負，膜外為正，呈極化狀態(tài)。人和哺乳動物心臟的非自率細胞的靜息電位穩(wěn)定，膜內電位低于膜外電位90mV左右。自律性細胞的靜息電位不穩(wěn)定，不同部位的自律性細胞電位不同。心肌細胞靜息電位產生的原理主要是由K+外流所形成的。第31頁/共82頁3.心肌細胞的膜電位—動作電位心肌細胞的動作電位表現(xiàn)為兩種形式：心房肌、心室肌和浦肯野纖維的去極化，由Na+內流所致，去極迅速，傳導速度快，靜息電位高（-80～-95mV），屬快反應細胞，其動作電位稱為快反應電位。竇房結、房室結和有病變的快反應細胞的去極，由Ca2+內流所致，去極速度慢，傳導速度也慢，靜息電位低（-40～-70mV），屬慢反應細胞，其動作電位稱為慢反應電位。第32頁/共82頁

快反應細胞的動作電位可分為五個時相（期）01234心室肌0-90快反應細胞動作電位及其形成機制快速復極化期，在動作電位去極化后，轉入復極化期，在初期，膜電位迅速由30mV下降到0mV左右，占時約2ms。鈉通道失活，K+外流和Cl-內流形成快速復極化末期。主要是由于Ca2+的通透性完全失活，而膜對K+通透性增高，K+外流隨時間而遞增導致膜的復極越來越快，直至復極完成。是動作電位復極完畢后的時期，又稱電舒張期。在非自率細胞如心房肌、心室肌細胞4期內膜電位穩(wěn)定于靜息電位，稱為靜息期。在自律性細胞4期內膜電位不穩(wěn)定，有自發(fā)的緩慢去極化傾向稱為舒張除極。又稱除極或去極過程，心肌細胞受到刺激發(fā)生興奮時出現(xiàn)去極。膜內電位迅速由靜息狀態(tài)的-80～-90mV上升到+30mV左右，即膜兩側原有的極化狀態(tài)消失并倒轉。原因是鈉離子通道被激活，開放，大量細胞外Na+內流引起。緩慢復極化期又稱平臺期，在該期復極速度極慢，幾乎停滯在同一膜電位水平，因而形成平臺。平臺期是心肌細胞動作電位的主要特征。形成原因主要是Ca2+緩慢內流和少量K+外流所形成。鈣離子通道的通透性較高，選擇性不專一，尚有部分鈉離子內流。第33頁/共82頁4.膜反應性

膜反應性是心肌細胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應，即刺激所誘發(fā)0期上升最大速度與膜電位水平之間的關系。速度依賴于電位水平，膜電位高，0期上升速度快，傳導速度也快。膜反應性是決定傳導速度的重要因素。第34頁/共82頁5.有效不應期

心肌去極后，必需復極到-60mV~-50mV，受到刺激后，才能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起傳播性興奮，此段時間間隔稱為有效不應期。有效不應期的長短，多與動作電位一致，即動作電位時程長，有效不應期也延長。有效不應期長，意味著心肌不起反應的時間長，不易發(fā)生快速型心率失常。抗心率失常藥可延長有效不應期，使沖動落入有效不應期。第35頁/共82頁三、心率失常發(fā)生的機制

心率失常的發(fā)病機制主要是由于心肌興奮沖動形成的異?；驔_動傳導的異常，或兩者兼而有之。竇房結、心房傳導、房室結、浦肯野纖維均為自率細胞，竇房結功能降低或潛在起搏點的自律性增強，均會導致沖動形成的異常，因而出現(xiàn)心率失常。多種理化因素都可以影響心肌的生理特性，如溫度升高可引起心率加快，溫度下降可引起心率減慢。pH偏低可引起心肌收縮力減弱；pH偏高則心肌收縮力增強而舒張不完全。在影響心肌活動的各種理化因素中以K+、Ca2+、Na+的影響最重要。第36頁/共82頁三、心率失常發(fā)生的機制

當血液中K+濃度過高時，心肌的興奮性、自律性、傳導性、收縮性都下降，表現(xiàn)為收縮力減弱，心動過緩和傳導阻滯，嚴重時心搏可停止。血漿中K+濃度過低時則會引起心肌興奮性增強。血鈣濃度升高時，心肌收縮力加強，下降時則心肌收縮力減弱。細胞外液中Na+濃度的輕微變化，對心肌影響并不明顯，只有當細胞外液中的Na+濃度發(fā)生非常明顯的變化時，才會影響心肌的生理特性。第37頁/共82頁第二節(jié)常用抗心率失常藥奎尼丁利多卡因普羅帕酮胺碘酮維拉帕米普萘洛爾常用的抗心率失常藥主要是通過阻滯心肌細胞膜通道的離子流、改變心肌細胞的電生理特性而實現(xiàn)的，基本的電生理作用如下：降低自率性減少后除極改變膜反應性延長不應期第38頁/共82頁奎尼丁【藥理作用及臨床應用】【不良反應】茜草科植物金雞鈉樹皮中所含的生物堿，屬于典型的鈉通道阻斷藥，是一廣譜抗心率失常藥。適度阻滯心肌細胞膜鈉通道，使動作電位0相上升速率、動作電位振幅降低，減慢傳導速度，延長有效不應期及動作電位時程，降低浦肯野纖維自率性。用于急、慢性室上性和室性心率失常，治療心房撲動、心房纖顫。第39頁/共82頁利多卡因【藥理作用及臨床應用】【體內過程】口服首關消除明顯?！静涣挤磻快o脈滴注過快，可出現(xiàn)思睡、頭痛、視力模糊、感覺異常、肌肉抽搐、癲癇狀態(tài)、呼吸停止。降低自律性:竇房結功能不全時，對心肌自律性有抑制作用，抑制Na+內流，促進K+外流，降低4期舒張去極速度，從而降低自律性?？勺钄?期小劑量Na+內流，縮短浦氏纖維、心室肌的動作電位時程和有效不應期，使復極快而完全。主要用于治療室性心率失常，是防治心肌梗塞室性心率失常的首選藥物。第40頁/共82頁普羅帕酮

（心律平）【藥理作用及臨床應用】【不良反應】引起低血壓、新功能不全，惡心、嘔吐、膽汁淤滯型黃疸。尚可引起粒細胞減少和紅斑狼瘡樣綜合癥。作用于快鈉通道，抑制Na+內流，減慢心房肌、心室肌、浦氏纖維的0期最大上升速度和興奮的傳導。對室上性和室性心率失常有效。對急性心肌梗塞時的室性心率失常也有效。第41頁/共82頁胺碘酮【藥理作用及臨床應用】延遲心肌的復極時間，因而延長心房肌、心室肌房室結的動作電位時程和有效不應期。此藥可減慢房室結和浦氏纖維的傳導性。降低自律性，可抑制Ca2+內流，降低竇房結的自律性。治療心房纖顫和室上性心動過速。第42頁/共82頁維拉帕米

（異搏定）【藥理作用及臨床應用】【不良反應】可阻斷心肌慢鈣通道，抑制Ca2+內流。竇房結、房室結是由慢通道內流去極，此藥可阻斷心肌慢鈣通道，抑制Ca2+內流，減慢0期上升最大速度，從而減慢竇房結、房室結傳導性。降低自律性延長有效不應期治療室上性心率失常。第43頁/共82頁普萘洛爾

（心得安）【藥理作用及臨床應用】【不良反應】第44頁/共82頁第二十四章抗心絞痛藥心絞痛是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑某Ｒ姲Y狀，是由于冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧所引起的臨床綜合癥。其發(fā)作典型的特點是陣發(fā)性的前胸緊縮或壓榨性疼痛，主要位于胸骨后方，可放射至心前區(qū)與左上肢。臨床上對心絞痛的分型和歸類尚無一致的看法。參照世界衛(wèi)生組織的命名和診斷標準的意見，可歸為：穩(wěn)定型（勞累性）心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛變異型心絞痛心肌暫時性缺血缺氧是由于血和氧的供需失去平衡所致。藥物可通過舒張冠狀動脈、解除冠狀動脈痙攣或促進側枝循環(huán)的形成而增加冠狀動脈供血，也可減慢心率及降低收縮性等作用而降低心肌對氧的需求?？剐慕g痛藥物既是通過對這兩方面的影響，恢復氧的供需平衡而發(fā)揮治療作用。硝酸酯類腎上腺素受體阻斷藥鈣拮抗劑其它第45頁/共82頁一、硝酸酯類抗心絞痛藥：硝酸甘油【化學結構】【藥理作用及作用機制】【體內過程】【應用】【不良反應及耐受性】第46頁/共82頁【藥理作用及作用機制】硝酸甘油用作抗心絞痛藥已有一個世紀的歷史。由于起效快、經濟和方便，至今仍是防治心絞痛最常用的藥。硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，尤其是松弛血管平滑肌，這是防治心絞痛發(fā)作的藥理基礎。其藥理作用主要表現(xiàn)在以下幾個方面:1.改變血流動力學,降低心肌耗氧量2.改變心肌血液重分布,有利于缺血區(qū)的灌注第47頁/共82頁1.改變血流動力學，降低心肌耗氧量硝酸甘油舒張全身動脈和靜脈，特別是舒張毛細血管后靜脈(容量血管)作用較強，而舒張小動脈（阻力血管）的作用較弱，血液貯存于靜脈貯血池，同時血量減少，心容積縮小，左室舒張末壓力下降，心肌壁張力降低，對小動脈舒張作用可使外周阻力降低，心臟作功和心室射血時間均減少，由于上述血流動力學的改變使心臟前后負荷降低，減少心肌耗氧量。第48頁/共82頁2.改變心肌血液重分布，有利于缺血區(qū)的灌注硝酸甘油通過對血流動力學的影響，使左室舒張末的壓力、左室內壓和肌壁張力降低，從而使心內膜血管阻力下降，有利于血液從外膜流向心內膜缺血區(qū)。硝酸甘油選擇性舒張心外膜較大的輸送血管和側枝血管，對小阻力血管舒張作用弱。另外心肌缺血區(qū)阻力血管因缺氧、代謝產物堆積而處于高度舒張狀態(tài)；而較大的輸送血管不受影響，硝酸甘油降低大血管阻力，有利于流向缺血區(qū)。在正常區(qū)較大的輸送血管舒張，而對小阻力血管影響小，結果非缺血區(qū)冠狀動脈血流從輸送血管經側枝更多地分流到缺血區(qū)，改善缺血區(qū)的血流供應。第49頁/共82頁【體內過程】硝酸甘油舌下含化易經口腔粘膜吸收，且避免口服“首關效應”的影響。舌下含服的生物利用度為80%，而口服時僅為8%。含服后1～2分鐘起效，持續(xù)20～30分鐘。硝酸甘油也可經皮膚吸收，用2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前臂或胸部皮膚上，可持續(xù)較長的有效濃度。硝酸甘油在肝內經谷光苷肽-有機硝酸酯還原酶生成易水溶的二硝酸代謝物，少量為一硝酸代謝物及無機亞硝酸鹽，最后與葡萄糖醛酸結合由腎排出。第50頁/共82頁【應用、不良反應及耐受性】硝酸甘油能迅速緩解各類心絞痛的發(fā)作。在預計可能發(fā)作前、立即舌下含服，可防止發(fā)作。對急性心肌梗塞者，能降低心肌耗氧量，增加缺血區(qū)的供血，縮小梗塞范圍。常見的不良反應多為擴張血管所引起，如面頰皮膚發(fā)紅、反射性心率加快，搏動性頭痛等。大劑量還可引起高鐵血紅蛋白血癥硝酸甘油連續(xù)服用2～3周可出現(xiàn)耐受性。此時須增加劑量。第51頁/共82頁二、腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥眾多，其代表藥物為普萘洛爾，它具有抗心率失常、降壓和抗心絞痛等廣泛的藥理效應和臨床應用。它可使心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，改善缺血狀態(tài)，增加患者運動耐力，減少心肌耗氧量，縮小心肌梗塞范圍，改善缺血區(qū)代謝，已成為一類防治心絞痛的藥物?！舅幚碜饔眉白饔脵C制】【應用】第52頁/共82頁【藥理作用及作用機制】1.受體阻斷作用普萘洛爾可阻滯受體過度興奮，使心肌收縮力、速度減弱，心率減慢及血壓降低，從而明顯減少心肌耗氧量。2.改善心肌缺血區(qū)供血降低心肌耗氧量使非缺血區(qū)血管阻力增高，促使血液流向缺血區(qū)，從而增加缺血區(qū)血流量。由于減慢了心率，心舒張期相對延長，有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內膜區(qū)。第53頁/共82頁【應用】用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可使發(fā)作次數(shù)減少，對伴有心率失常及高血壓者尤為適宜。對變異性心絞痛不宜應用，由于受體阻斷，相對受體占優(yōu)勢，易致冠狀動脈收縮，對心肌梗塞也有效，能減小梗塞范圍。第54頁/共82頁第二十三抗慢性心功能不全藥

慢性心功能不全也稱為充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)，是一種多原因多表現(xiàn)的“超負荷心肌病”。通常充血性心力衰竭時心肌收縮性減弱，心率加快，前后負荷增高，氧耗量增加。充血性心力衰竭（充血性心力衰竭）是原有心臟病發(fā)展到一定程度致泵功能不全，心排血量降低，不能滿足機體代謝需要而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征的全身病理狀態(tài)，是一常見而嚴重的綜合征。第55頁/共82頁1.發(fā)病機理（1）心肌收縮力減弱：常見于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。（2）心臟負荷增加：前負荷增加即心臟收縮前所承受的負荷增加，當超過一定限度時心肌收縮力下降以至心排血量降低。常見于輸液速度過快、房間隔缺損和室間隔缺損等左向右分流的先天性心臟病，及二尖瓣和主動脈瓣關閉不全等。后負荷增加即心臟收縮排血時所承受的負荷增加。肺動脈瓣狹窄、肺動脈高壓等加重右心室后負荷；高血壓、主動脈瓣狹窄和主動脈縮窄加重左室后負荷。左室舒張期順應性減退即左室舒張充盈時的擴張能力減退。見于嚴重冠心病、高血壓和肥厚型心肌病患者。其左室舒張壓明顯增高，影響心室充盈致心力衰竭。

患者按發(fā)病急緩可分為急性心力衷竭和慢性心力衰竭。第56頁/共82頁2.誘發(fā)因素

誘發(fā)因素很多，主要包括過度勞累、情緒激動或鈉鹽攝入過多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多見；嚴重的心律失常；貧血和出血；大量或快速輸液；電解質平衡失調；有些藥物可影響心臟功能誘發(fā)心衰竭，如保泰松、?受體阻滯劑、雙異丙吡胺等。第57頁/共82頁治療CHF的藥物正性肌力藥物強心苷類受體激動藥新多巴胺受體激動藥雙吡啶類藥物苯并咪唑類藥物利尿藥擴血管藥血管緊張素轉化酶抑制劑硝基擴血管藥受體阻斷藥第58頁/共82頁正性肌力藥—強心苷類苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖組成的。常用含有強心苷的植物有洋地黃、康毗毒毛旋花、羊角拗、黃花夾竹桃、冰涼花以及鈴蘭等。強心苷有一級、二級之分。植物中原有的為一級心苷，如毛花苷丙（又稱西地蘭）；提取過程中經水解而得到的是二級心苷，如地高辛、洋地黃毒苷、鈴蘭毒苷等。

【構效關系】

【藥理作用】

【體內過程】

【應用】

【毒性反應及其防治】第59頁/共82頁【構效關系】甾核內酯環(huán)3第60頁/共82頁【藥理作用】1.對心臟的作用（1）加強心肌收縮力（2）減慢心率（3）對傳導組織的影響（4）對心電圖的影響2.對神經系統(tǒng)的作用3.利尿作用強心苷對心臟有高度選擇性，能明顯地加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全的癥狀。強心苷對心功能不全伴有心率加快者，可顯著減慢心率，這是因為正性肌力作用使心收縮力加強所產生的強有力的動脈搏動，從而引起心率減慢。第61頁/共82頁【體內過程】1.吸收2.分布3.生物轉化4.排泄強心苷與血漿蛋白結合的程度不同。地高辛對心肌有高度親和性，分布于左心室和傳導系統(tǒng)的濃度較高。此藥易通過胎盤，胎兒的血藥濃度幾乎與母體相等。強心苷也可分布到乳汁中。洋地黃毒苷主要以代謝產物的形式經腎臟排出體外，原形排出少。地高辛主要經腎小球濾過和腎小管分泌，約60%～90%以原形從尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙幾乎全部以原形經腎排出。各種強心苷從胃腸道吸收的程度有顯著的差異。毒毛花苷K由腸道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度個體差異大，因此，臨床用藥必須注意，必要時應檢測血藥濃度以免發(fā)生中毒。洋地黃毒苷主要在肝中被代謝而失去活性，肝功能障礙者可使洋地黃毒苷的血藥濃度升高。肝藥酶誘導劑，如苯巴比妥、保泰松等可因促進洋地黃毒苷的代謝而降低其血藥濃度。所以與肝藥酶誘導劑合用時應酌情增加洋地黃毒苷的劑量。地高辛在體內代謝較少，可與葡萄糖醛酸結合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在體內代謝的最少，第62頁/共82頁【應用】1.治療慢性心功能不全強心苷對各種原因所致的心功能不全都有一定的治療作用，但是療效可因不同情況而有差異。對伴有心房纖顫或心室率快的心功能不全療效最好對瓣膜病、風濕性心臟病、冠狀動脈硬化性心臟病也有較好的療效.2.治療某些心率失常心房纖顫心房撲動室上性陣發(fā)性心動過速第63頁/共82頁【毒性反應及其防治】

強心苷治療安全范圍小，對約20%的用藥者發(fā)生不同程度的毒性反應。一般治療量已接近60%的中毒劑量，而且對強心苷的敏感性個體差異大，加之中毒癥狀與心功能不全的癥狀不易鑒別，故臨床用藥時應作到劑量個體化，要求醫(yī)護人員密切注意病人反應，及時發(fā)現(xiàn)中毒癥狀并采取適當措施。1.強心苷的毒性反應2.強心苷中毒的預防3.強心苷中毒的治療第64頁/共82頁1.強心苷的毒性反應胃腸道反應厭食、惡心、嘔吐、腹瀉中樞神經系統(tǒng)反應眩暈、頭痛、失眠、疲倦，視覺障礙。心臟反應快速型心率失常房室傳導阻滯竇性心動過緩第65頁/共82頁2.強心苷中毒的預防影響心肌對強心苷敏感性的因素：病理狀態(tài)離子的影響血液的PH值缺氧的影響年齡的影響合并用藥的影響第66頁/共82頁3.強心苷中毒的治療氯化鉀是治療由強心苷所引起的快速性心率失常的有效藥物。苯妥英鈉通過降低浦氏纖維的自律性對強心苷引起的重癥快速心率失常有明顯的療效。利多卡因可用于治療強心苷引起的嚴重的室性心動過速和心室纖顫。強心苷引起的緩慢型心率失常，可用M受體阻斷藥阿托品治療。第67頁/共82頁抗高血壓藥高血壓病是最常見的心血管疾病，是嚴重危害人類健康的主要疾病之一。據(jù)1991年我國對15歲以上人群抽樣調查結果顯示，高血壓病發(fā)病率為11.88%，較1980年增加50%。高血壓病又是冠心病、腦卒中、心腎功能衰竭的主要病因。世界衛(wèi)生組織于1978年建議，成年人正常血壓的收縮壓為140mmHg（18.6kPa）或以下，舒張壓為90mmHg（12.0kPa）或以下。收縮壓在160mmHg（21.3kPa）或以上，及（或）舒張壓在95mmHg（12.7kPa）或以上者為高血壓。根據(jù)舒張壓高度和腦、心、腎等重要器官損害的程度，可分為輕、中、重度或一、二、三度高血壓病?？垢哐獕核幱址Q降壓藥，第68頁/共82頁血壓

血壓是指血管內的血液對血管壁的側壓，也就是血液作用于單位血管壁面積上的壓力，多以毫米汞柱為單位?，F(xiàn)多以帕為單位。血壓可分為：動脈壓、毛細血管壓和靜脈壓。動脈壓一般簡稱血壓，它在循環(huán)中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流動。如動脈血壓過低（低血壓）則不能維持血液有效循環(huán)，以供應各器官組織的需要，特別是位置比心臟高的頭部器官，它們得不到足夠血液供應就要影響其正常活動。血壓過高（高血壓）則增加心臟和血管的負荷，心臟必須加強收縮才能完成射血任務，嚴重時可引起心室擴大，心輸出量減少，使循環(huán)功能發(fā)生障礙；血壓過高還可導致血管破裂，嚴重時要影響生命。在心動周期中，心室收縮，動脈血壓升高，最高值稱為心縮壓或收縮壓；心室舒張，血壓下降，最低值稱為心舒壓或舒張壓。第69頁/共82頁一、常用抗高血壓藥中樞降壓藥神經節(jié)阻滯劑腎上腺素能神經阻滯劑

血管舒張劑腎上腺素受體阻斷藥作用于離子通道的降壓藥腎素―血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的降壓藥利尿降壓藥第70頁/共82頁1．

中樞降壓藥

中樞降壓藥主要作用于中樞2受體及咪唑啉受體，其典型代表為咪唑啉類的可樂定、利美尼定和莫索尼定，胍類的胍法辛及甲基多巴類藥物。

2．

神經節(jié)阻滯劑

神經節(jié)阻滯劑通過阻斷神經節(jié)的神經沖動下傳，使血管不能維持張力而降低血壓。噴托銨（安血定、美加明和潘必定）屬此類藥物。第71頁/共82頁3．

腎上腺素能神經阻滯劑

這類藥物通過耗竭外周腎上腺素能神經末梢的神經遞質NE或干擾交感神經末梢NE的釋放和耗竭NE的儲存來達到降低血壓的目的。常用的藥物有利血平、倍他尼定、異喹胍等。4．

血管舒張劑

該類藥物直接松弛血管平滑肌而使血壓下降。硝普鈉是一強效速效的血管擴張劑。此類藥物多用于復方，且由于副作用大，一般臨床僅用于高血壓危象。第72頁/共82頁5.腎上腺素受體阻斷藥

分為和受體阻滯劑。受體阻滯劑能阻斷去甲腎上腺素和腎上腺素與血管壁上的受體相結合，使血管平滑肌松弛，血壓降低，如哌唑嗪。受體阻滯劑是70年代發(fā)展起來的一類抗高血壓藥物，應用廣泛的有阿貝洛爾和普萘洛爾。6.作用于離子通道的降壓藥

此類藥物分為鈣通道阻滯劑（鈣拮抗劑）和鉀通道開放劑，是近十年來迅速發(fā)展的一類降壓藥。鈣通道阻滯劑根據(jù)其化學結構又可分為3類：二氫吡啶類，如硝苯地平（心痛定），芳烷胺類和苯并硫氮雜類。鉀通道開放劑的藥物有吡那地爾，尼可地爾等。第73頁/共82頁7．

腎素―血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的降壓藥

主要分為腎素抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（卡托普利，依那普利，）和血管緊張素II（AII）受體拮抗劑（洛沙坦，）三類