糖尿病血管病變

糖尿病血管病變第1頁/共55頁一、糖尿病流行病學研究二、糖尿病血管并發(fā)癥三、糖尿病綜合管理，有效控制大血管并發(fā)癥四、他汀在大血管疾病控制中的使用第2頁/共55頁IDF：2011年糖尿病的發(fā)病率情況糖尿病在全球范圍內嚴重威脅人類健康第3頁/共55頁第4頁/共55頁IDF：糖尿病的患者數量情況2011年我國糖尿病人口達到9千萬，預計2030年將達到1.29億第5頁/共55頁每年有465億美元投入在糖尿病醫(yī)療方面，占所有醫(yī)療支出的11%。2011年平均用在每個患者身上的費用是1274美元。第6頁/共55頁IDF：糖尿病死亡率情況糖尿病死亡率居高不下，各地區(qū)存在較大差別第7頁/共55頁IDF：全球糖尿病防治三大目標(1)改善糖尿病患者的健康質量和預后(2)預防2型糖尿病的發(fā)生(3)制止對糖尿病患者的歧視。第8頁/共55頁處理糖尿病并發(fā)癥是改善患者健康質量和降低死亡的重要途徑第9頁/共55頁大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥卒中心臟病、心肌病糖尿病足糖尿病性眼病(視網膜病變、白內障)腎臟疾病外周神經病變外周動脈疾病糖尿病血管并發(fā)癥眾多，危害嚴重勃起功能障礙第10頁/共55頁血管（慢性）并發(fā)癥大血管病變心血管病變缺血性腦血管病下肢動脈閉塞癥微血管病變糖尿病腎病糖尿病視網膜病變糖尿病神經病變第11頁/共55頁(CHD)流行病學情況冠心?。–HD）是糖尿病的主要大血管并發(fā)癥，是造成糖尿病患者死亡的主要原因糖尿病并發(fā)CHD者高達72.3％，約50％的2型糖尿病患者在診斷時已患有CHD冠心病人群中糖代謝異?；疾÷蕿?0%，且負荷后高血糖的比例更高，單純檢測空腹血糖會漏診75%的IGT和糖尿病約80％的糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥，其中75％死于CHD，為非糖尿病患者的2～4倍*楊璽主編，專家解答糖尿病并發(fā)癥，2005：57中國2型糖尿病防治指南2007*中華醫(yī)學會糖尿病學分會2001年組織對京、津、滬、渝4城市10家醫(yī)院住院糖尿病患者并發(fā)癥患病率調查第12頁/共55頁臨床特點（一）臨床癥狀常不典型無癥狀性心肌缺血廣泛存在無痛性心肌梗死的發(fā)生率高達24％～42％，患者可僅有疲乏、惡心、嘔吐或心律不齊等癥狀，易漏診與誤診心肌梗死的發(fā)生率和死亡率增高

心臟驟停、休克、心力衰竭等并發(fā)癥明顯高于非糖尿病患者，心律失常也更多見，患者預后較差，且易再次發(fā)生梗塞死亡率高，主要表現在出院后猝死增加蔡永敏主編，糖尿病臨床診療學，2006：254

第13頁/共55頁臨床特點（二）糖尿病心率變異性改變病史較長的糖尿病患者有40%～60％心率變異性降低表現為靜息時心率增快，活動時變化不大，深呼吸時心率變異減少，從臥位快速起立時心率的加速反射減弱冠狀動脈造影提示彌漫性多支病變，近心端、遠心端均受累胡紹文，郭瑞林主編，實用糖尿病學，1998：189

第14頁/共55頁實驗室檢查及輔助檢查心電圖檢查在伴有冠心病者，可呈心肌缺血或心肌梗死的心電圖形；房室傳導阻滯和室內傳導阻滯也很常見24小時動態(tài)心電圖對無癥狀心肌缺血的診斷會有一定幫助心率變異性檢查

心率變異性降低是心血管自主神經調節(jié)功能紊亂的表現超聲心動圖檢查并發(fā)冠心病時表現為室間隔和（或）左室后壁增厚，左心房擴大，左室舒張功能減弱冠狀動脈造影可發(fā)現各支冠狀動脈狹窄病變的部位并估計其程度，是最精確的診斷冠心病的手段胡紹文，郭瑞林主編，實用糖尿病學，1998：190

第15頁/共55頁慢性穩(wěn)定型心絞痛預防和治療的原則生活干預、擴冠、抗凝、降糖、降壓、調脂等嚴格控制所有可治療的危險因素，以最大限度地降低大血管病變的風險。目的為預防心肌梗死及猝死；減輕癥狀性心肌缺血發(fā)作，提高生活質量。血糖要使用各種方法控制在理想水平。什么情況下要轉診一旦發(fā)生急性冠狀動脈綜合征或急性腦血管病，需立即轉綜合醫(yī)院處理。轉診前的初步處理給予對癥治療、查心電圖、如有條件可查心肌酶等第16頁/共55頁(CVD)流行病學情況腦血管病變是導致糖尿病患者死亡的第二位原因糖尿病人發(fā)生腦血管病的危險是非糖尿病人的4～10倍，其中88％為缺血性腦卒中，而腦出血的發(fā)生率與非糖尿病人相似；急性腦卒中病人中約43％伴有高血糖現象在腔隙性腦梗死中2％～34％為糖尿病人王姮,楊永年主編，糖尿病現代治療學，2005：356

第17頁/共55頁臨床特點患病率女性多于男性，糖尿病患者比非糖尿病患者升高2～4倍多為缺血性腦血管病，腔隙性梗死尤為多見，很少發(fā)生腦出血腦血管病的病情、預后與血糖水平顯著相關糖尿病自主神經病變預示腦卒中的發(fā)展反復發(fā)作，易出現高滲昏迷、進展性腦卒中，常合并假性球麻痹、癡呆、帕金森病胡紹文，郭瑞林主編，實用糖尿病學第二版，2003：315

第18頁/共55頁臨床表現腦出血性疾患

－多發(fā)生在劇烈運動、酗酒、情緒激動后。－發(fā)病突然、急劇、經常有頭痛，出現中樞和周圍神經損傷癥狀，意識障礙的發(fā)生率較高。－發(fā)病后2～3天內可能逐漸穩(wěn)定，如進行性加重，則預后較差。缺血性腦血管疾患

－多發(fā)生于上午4:00時～9:00時之間－初發(fā)癥狀多較局限，所以癥狀較輕，或沒有明顯的自覺癥狀。－首發(fā)癥狀多為起床時某一肢體乏力，自主活動受限，肌力下降，可能在較短的時間內有明顯緩解。由于顱內壓多無明顯升高，故頭痛多不嚴重或不明顯。－發(fā)病多見于較長時間安靜少動，尤其是長期臥床的老年糖尿病患者，起病突然。胡紹文，郭瑞林主編，實用糖尿病學第二版，2003：315

第19頁/共55頁大血管病變的總治療原則控制高血壓改善血脂異常阿司匹林治療ACEI糖尿病病人在急性心梗接受溶栓是安全的，β受體阻滯劑在心梗后的糖尿病人群中的有效性等同于普通人群戒煙和減少酒精攝入嚴格控制所有的可治療的危險因素始終保持對心血管病變的警惕。當存在自主神經病變時，發(fā)生心絞痛或心梗時常常是無痛的，體格檢查難以檢出缺血性心臟病中國2型糖尿病防治指南2007第20頁/共55頁有關影像學檢查經顱彩色多普勒超聲

－可檢測顱內外血管血流動力學情況CT和MRI

－可以確定病灶部位、大小、性質介入放射學

－數字減影血管造影可以發(fā)現阻塞血管的部位、范圍、程度和側支循環(huán)情況其他胡紹文，郭瑞林主編，實用糖尿病學第二版，2003：316

第21頁/共55頁大血管病變的篩查糖尿病確診后至少每年評估心血管病變的危險性評估內容：當前或以前心血管病病史年齡腹型肥胖常規(guī)的心血管危險因素（吸煙、血脂異常和家族史）血脂譜和腎臟損害（低HDL-C、高TG和尿白蛋白排泄率增高）對有罹患大血管疾病可能性的患者（如家族史、吸煙、高血壓和血脂異常），應作運動試驗來評估心臟情況中國2型糖尿病防治指南2007第22頁/共55頁糖尿病腎病糖尿病腎病是微血管病變中的一種，是常見的糖尿病并發(fā)癥之一腎病的發(fā)展階段：腎小球濾過率增加－－微量白蛋白尿－－臨床蛋白尿－－腎功能減退、高血壓、血尿素氮和肌酐升高等－－腎功能衰竭合并腎病的患者往往有其他嚴重的并發(fā)癥或其他問題第23頁/共55頁流行病學資料全球研究發(fā)現：

2型糖尿病患者白蛋白尿患病率約50％國內研究發(fā)現：腎臟損害在糖代謝異常早期已經出現20.70%新診斷2型糖尿病13.10%糖耐量低減合并空腹血糖受損11.70%單純糖耐量低減微量蛋白尿患病率組別H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.第24頁/共55頁糖尿病腎病流行病學1型和2型糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一起病的20～25年內，25%～40%的1型糖尿病或2型糖尿病發(fā)生糖尿病腎病20%～40%的糖尿病患者隨著病程的延長出現糖尿病腎病終末期腎病(ESRD)是糖尿病患者致死原因之一K.Fukami，et，al.Endocrine，Metabolic&ImmuneDisorders-DrugTargets,2007,7,83-92許曼音，糖尿病學:246第25頁/共55頁糖尿病腎病分為五期：I期：腎小球濾過率增加II期：運動后可出現微量白蛋白尿III期：微量白蛋白尿期IV期：臨床蛋白尿期V期：終末期腎病第26頁/共55頁糖尿病腎病的診斷臨床診斷微量白蛋白尿——目前優(yōu)選的早期診斷指標出現微量白蛋白尿時，平均病程已超過5年若伴有糖尿病視網膜病變，診斷確定能排除其他原因引起的腎損害，出現持續(xù)性或間斷性蛋白尿、腎功能不全，就要考慮糖尿病腎病。病理診斷：彌漫性腎小球硬化、結節(jié)性腎小球硬化其他：GFR、高（低）分子血漿蛋白尿檢測、細胞外基質代謝異常檢測、細胞因子測定、腎小管蛋白尿檢測、糖尿病腎病易感性檢測等許曼音，糖尿病學:425-427第27頁/共55頁預防措施早期診斷，早期控制DN系統(tǒng)教育、系統(tǒng)監(jiān)測、系統(tǒng)治療糖尿病持久而良好的控制血糖達標定期監(jiān)測、及時發(fā)現微量白蛋白尿控制血壓的晝夜節(jié)律異常和高血壓透析及腎或胰腎聯(lián)合移植治療可以減少DN早逝和延續(xù)生命實用糖尿病學第二版P344第28頁/共55頁糖尿病腎病的治療積極控制血糖和其他心血管疾病的危險因素，特別是血脂異常控制血壓目標130/80mmHg以下，大量蛋白尿者應控制在125/75mmHg以下ACEI或ARB，即使血壓正常也應該使用，使用前1-2周監(jiān)測肌酐和血鉀濃度多種降壓藥聯(lián)合應用中國2型糖尿病防治指南2007第29頁/共55頁糖尿病綜合管理有效控制大血管并發(fā)癥第30頁/共55頁↑218%3726.3611842.0515373.8738580.24010,00020,00030,00040,00050,000無并發(fā)癥微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥微血管和大血管直接醫(yī)療花費(RMB)與無并發(fā)癥者相比花費增加百分比↑313%↑935%ChenXetal.ChineseHealthEconomics2003

TangLetal.ChinaDiabeticJournal2003DIABETESCARE,1998;21(7):1138-114570%的糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥

醫(yī)療花費更高，是糖尿病的主要致死原因第31頁/共55頁Diabetesexposure高血糖高胰島素血癥終末期糖基化產物血流障礙糖尿病慢性并發(fā)癥Joslin‘sdiabetesmellitus,14thEdition,Chapter47脂代謝紊亂糖尿病不僅僅是血糖異常，常同時合并

“多種代謝異?！钡?2頁/共55頁JAMA2002;287(19):2570-2581糖尿病糖尿病是一種代謝性血管病(MetabolicVasculopathy)動脈粥樣硬化“多種代謝異常”協(xié)同促進動脈粥樣硬化

-----心血管病的罪魁禍首第33頁/共55頁JAMA2002287(19):2570-2581……A-A1CB-BPC-Cholesterol(LDL)其他危險因素包括吸煙、肥胖、體力活動不足等?？刂铺悄虿〈笱懿l(fā)癥，需要同時干預

多種代謝異常第34頁/共55頁GaedeP,etal.NEnglJMed.2008;358(6):580-91.死亡危險降低57%隨訪（年）累計死亡率(%)任一心血管事件危險降低59%隨訪（年）累積任何心血管事件發(fā)生率(%)STENO-2：

同時控制多種代謝異常，顯著改善DM患者預后第35頁/共55頁出血性卒中缺血性卒中冠心病微血管病變大血管病變大血管病變腎臟、視網膜病變糖尿病多因素干預與最大獲益：各有所長以動脈粥樣硬化為主要病理基礎第36頁/共55頁四大研究探索糖尿病血糖管理：

強化降糖對糖尿病患者大血管獲益作用有限基線特征強化降糖結果年齡病程既往CV事件UKPDS53初診降低大血管及微血管事件發(fā)生率ADVANCE668年大血管病變32%減少微血管事件，但未減少大血管事件VADT6011.5年高血壓72%，大血管病變40%未減少心血管事件ACCORD6210年大血管病變35%未減少心血管事件1.NEnglJMed2008;359:1577-89.2.NEnglJMed2008;358:2560-72.3.NEnglJMed2009;360:129-39.4.NEnglJMed2008;358:2545-59.第37頁/共55頁GaedeP,etal.Diabetes.2004;53Suppl3:S39-47總CVD事件風險降低百分比（%）血脂收縮壓Steno-2研究：血脂管理在降低糖尿病CVD風險中貢獻巨大第38頁/共55頁血脂管理使糖尿病患者獲益的機制第39頁/共55頁管腔單核細胞內膜中膜內彈力膜修飾LDL泡沫細胞細胞外基質氧化應激髓過氧物酶分泌型PLA2神經磷脂酶內吞作用噬菌作用巨噬細胞脂蛋白代謝ApoE脂蛋白酯酶炎癥血管緊張素II蛋白質水解MMPs自溶酵素內皮LDL：AS發(fā)生必備因素第40頁/共55頁sdLDL致動粥風險更高在LDL-C水平相同的情況下，小而密的LDL粒子數增加，ApoB濃度也相應增加。MayoClinProc.?May2010;85(5):440-445第41頁/共55頁sdLDL通過多種途徑影響AS進程①sdLDL生成增加②與LDL-R的親和力下降③血漿中停留時間延長④更容易通過動脈壁⑤與氨基葡聚糖的結合更多⑥更容易被氧化⑦內皮細胞受損增加TXA2PAI-1JACC2007;50:1735-1741第42頁/共55頁阿托伐他汀顯著降低sdLDL水平S.Baldassarreetal.InternationalJournalofCardiology104(2005)338–345

前瞻性開放研究，高膽固醇血癥患者，n=54隨機給予阿托伐他汀10mg或20-40mg，治療3個月sdLDL自基線降低百分比%第43頁/共55頁除改善糖尿病血脂紊亂外，

他汀還通過抑制炎癥和改善內皮功能獲益primarycarediabetes4(2010)9–15血脂紊亂炎癥內皮功能異常其他胰島素抵抗高血糖他汀微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥第44頁/共55頁重視他汀在大血管疾病控制中的使用第45頁/共55頁一級預防研究：

他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風險研究糖尿病患者,*

（n）研究對象總數他汀

（mg/天）事件發(fā)生率變化vs安慰劑%CARDS?2,8382,838阿托伐他汀10↓37(p=.001)ASCOT2,53210,305阿托伐他汀10↓23(P=0.036)AFCAPS1556,605洛伐他汀20–40?↓44(NS)HPS§2,9127,150辛伐他汀40↓33(p=.0003)PROSPER6235,804普伐他汀40↑27(NS)*有既往史?糖尿病前瞻性研究;其余為亞群分析?平均30mg/天§1or2型糖尿病主要終點的事件發(fā)生率在各試驗中均有不同研究糖尿病患者,*

（n）研究對象總數他汀

（mg/天）事件發(fā)生率變化vs安慰劑%第46頁/共55頁二級預防研究同樣顯示：

他汀顯著降低合并CHD的DM患者的心血管事件研究糖尿病患者,*

（n）研究對象總數他汀

（mg/天）事件發(fā)生率變化vs安慰劑%4S

4S再分析202?

483?4,444

4,444辛伐他汀20–40

辛伐他汀20–40↓55(p=.002)

↓42(p=.001)CARE586?4,159普伐他汀40↓25(p=.05)LIPID1,077?9,014普伐他汀40↓19(NS)LIPS§202?1,677氟伐他汀80↓47(p=.04)TNT1,500?10,001阿托伐他汀80vs10↓25(P=0.026)GREACE313?1,600阿托伐他汀24↓58(P<0.001)*在4DandVA-HIT中包括中風?有既往史?有既往史或葡萄糖126mg/dL§1or2型糖尿病||血管造影研究?糖尿病前瞻性研究;其余為亞群分析第47頁/共55頁2011最新中國2型糖尿病人群研究：

為他汀獲益再添新證RoseZWTing,XilinYang,LindaWLYu,etal.CardiovascularDiabetology2010,9:77前瞻性隊列研究，在香港威爾斯親王醫(yī)院入選4521名2型糖尿病、無CVD病史、之前未使用降脂藥物的患者。測定基線血脂、血糖水平，隨訪藥物治療情況及新發(fā)心血管疾病情況平均隨訪4.9年（2.8-7年），共371例患者新發(fā)CVD第48頁/共55頁他汀顯著降低中國糖尿病患者CVD風險，

而非諾貝特未顯著降低0.60.80.4他汀非諾貝特0.66(0.50-0.88)P=0.0038HR(95%CI)0.61(0.37-1.03)P=0.0640

P值RoseZWTing,XilinYang,LindaWLYu,etal.CardiovascularDiabetology2010,9:77第49頁/共55頁0.60.80.4他汀非諾貝特0.58(0.42-0.80)P=0.001HR(95%CI)