基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療

基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第1頁心衰機制40~60年代“心腎”機制60~70年代血流動力學(xué)障礙70~80年代正性肌力藥品80~年代心室重塑基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第2頁心室重塑概念心室重塑是指心室結(jié)構(gòu)改變，造成心肌細胞適應(yīng)不良性肥厚、心室肌重量和心室容積增加、心室形狀改變（主要指橫徑增加)、心肌細胞喪失及細胞外基質(zhì)膠原堆積和纖維化。基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第3頁心室重塑機制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活(RAS系統(tǒng))

-增大心臟負荷,促進心肌肥大和間質(zhì)纖維化生長因子與細胞因子(成纖維細胞)

-膠原合成主要起源,介導(dǎo)心肌細胞肥大心肌間質(zhì)內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性升高

-ECM膠原網(wǎng)絡(luò)破壞,ECM重塑基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第4頁MMPs超家族基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）結(jié)構(gòu):Zn2+分類:膜型與分泌型功效:細胞外基質(zhì)降解所必需內(nèi)源性蛋白酶，在基質(zhì)成分合成和降解過程中起著主要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第5頁MMPs調(diào)整MMPs在體內(nèi)活性調(diào)整經(jīng)過轉(zhuǎn)錄,潛酶活化及激活后內(nèi)源性抑制劑TIMPs對其活性抑制三個水平來實現(xiàn).

基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第6頁金屬蛋白酶組織抑制因子（Tissueinhibitorsofmetalloproteinases,TIMPs

TIMPs是基質(zhì)金屬蛋白酶內(nèi)源性抑制劑腫瘤組織與間質(zhì)細胞中均可表示分為四種亞型

TIMP-1、2、4為可溶性分泌蛋白

TIMP-3是一個結(jié)合ECM非可溶性蛋白

各種路徑下調(diào)MMP活性基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第7頁ECM合成與降解ECM是存在于細胞間隙,肌束之間及血管周圍結(jié)構(gòu)糖蛋白,蛋白多糖及糖胺聚糖總稱.心肌ECM中最主要是纖維狀Ⅰ型和Ⅲ型膠原.MMPs是唯一能分解纖維素類膠原蛋白酶.

基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第8頁TIMPs對MMPs抑制作用:在酶原活化階段TIMP與proMMP形成穩(wěn)定復(fù)合體,妨礙proMMP酶原自我激活在活化MMP階段TIMP可直接與活化MMP形成緊密1:1復(fù)合體,抑制其活性基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第9頁Figure21-18Theregulationofextracellularmatrixdegradationisdeterminedbythebalancebetweentheactivityofmatrixmetalloproteinases(MMPs)andtheirtissueinhibitors(TIMPs).BothanincreaseinMMPactivityandadecreaseinTIMPactivityhavebeenobservedinfailingmyocardiumfrompatients.Theoretically,suchanincreaseintheMMP/TIMPratiocouldcontributetodepletionofthefibrillarcollagenstrutsthattethermyocytestogetherandmightthuscontributetochamberdilation.Conversely,anincreaseinextracellularmatrixaccumulation,whichmightoccurastheresultofadecreaseintheMMP/TIMPratiooranincreaseinmatrixsynthesis,couldcontributetochamberstiffnessandabnormalrelaxation.(FromSawyerDB,ColucciWS:Molecularandcellulareventsinmyocardialhypertrophyandfailure.InColucciWS[ed]:AtlasofHeartFailure:CardiacFunctionandDysfunction.3rded.Philadelphia,CurrentMedicine,,p7.8.)

基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第10頁MMPs及TIMPs與心室重塑關(guān)系心肌梗塞壓力負荷增高MMPs升高室壁變薄心室擴張心功效下降

TIMPsMMP-TIMP復(fù)合物高MMPs/TIMPs加劇心室重塑低MMPs/TIMPs改進基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第11頁試驗室依據(jù)心梗后心室重塑模型基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第12頁步驟一:建立大鼠心梗模型,周期性測定心肌中活性MMP-9,MMP-2及TIMP-1含量.步驟二:敲除TIMP-1基因,重復(fù)步驟一.步驟三:敲除MMP-9基因,重復(fù)步驟一.基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第13頁步驟一試驗結(jié)果:MMP-2蛋白在心梗1周時顯著增加;MMP-9蛋白在心梗1周和2周時顯著增加;TIMP-1在心梗各時間點均顯著降低基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第14頁步驟二及步驟三試驗結(jié)果?基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第15頁針對MMPs臨床治療MMPs活性升高降低MMPs活性

藥品直接降低MMPs活性(外源性MMPs抑制劑)

降低誘導(dǎo)MMPs生成細胞因子等分泌(氯沙坦,

卡維地洛)

加強TIMPs活性基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第16頁SUMMARYMMPs超家族是細胞外基質(zhì)降解所必需內(nèi)源性蛋白酶，是細胞外基質(zhì)主要生理性調(diào)整物質(zhì).TIMPs是MMPs內(nèi)源性抑制劑,MMPs/TIMPs百分比平衡在ECM重塑中起到主要作用.依據(jù)MMPs表示和活性升高引發(fā)ECM重塑從而造成心室重塑機制,能夠經(jīng)過各種抑制MMPs表示和活性藥品延緩或阻止心室重塑.基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第17頁ThankU!基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第18頁外源性MMPs抑制劑包含膠原肽類似物和非膠原肽類似物抑制劑,四環(huán)素衍生物,二磷酸鹽和金屬螯合劑.四環(huán)素是Zn2+螯合劑,在多水平包含表示和激活水平抑制MMP酶活性.四環(huán)素衍生物Periostat是唯一被同意臨床使用藥品基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第19頁氯沙坦Ang-2受體拮抗劑，可特異性阻斷Ang-2作用，使心肌內(nèi)腫瘤生長因子β1（TGF-β）表示及合成下降抑制梗死后MMPs活性反應(yīng)性增高,使膠原合成降低,Ⅰ/Ⅲ型膠原百分比趨于正常基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第20頁卡維地洛是第三代兼有α-腎上腺素能受體阻滯及抗增生,抗氧化,擴張血管等作用β受體阻滯劑可降低心肌梗死后大鼠心肌組織TNF-α表示,降低MMP-2,MMP-9基因表示及活性,對心室重塑有免疫藥理作用.基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第21頁基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第22頁心力衰竭——神經(jīng)激素異常長久神經(jīng)激素激活細胞因子水、鈉潴留水腫 肺充血血流動力學(xué)異常冠脈及全身血管收縮心肌耗氧量增加心肌氧供給降低心肌細胞功效障礙和壞死心室重塑和功效惡化進展疾病進展生存率降低血管擔(dān)心素Ⅱ和兒茶酚胺毒性作用心肌細胞凋亡過分氧化基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第23頁Matrixmetalloproteinase(MMP)regulation.Fourmechanismsareshown:regulationofsynthesisbygrowthfactorsorcytokines.inhibitionofsynthesisbycorticosteroidsorTGF-β.regulationoftheactivationofthesecretedbutinactiveprecursors.(4)blockageoftheenzymesbyspecifictissueinhibitorsofmetalloproteinase(TIMPs).

(ModifiedfromMatrisianLM:Metalloproteinasesandtheirinhibitorsinmatrixremodeling.TrendsGenet6:122,1990,withpermissionfromElsevierScience.)基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第24頁ActivationMechanismsofproMMPs.

Mostsecreted-typeproMMPs,suchasproMMP-3,areactivatedextracellularlybymanyproteinases(extracellularactivation).Furin-activatedsecretedproMMPs,includingproMMP-11,andproMT-MMPssuchasproMT1-MMPareintracellularlyactivatedthroughremovalofthepropeptides(arrowheads)bytheactionofproproteinconvertasessuchasfurin(intracellularactivation).ProMMP-2isactivatedonthecellmembranebyMT1-MMP;thisactivationrequirestrimolecularcomplexofMT1-MMP/TIMP-2/proMMP-2anddimerizationofMT1-MMP(pericellularactivation).Ct,C-terminaldomainofTIMP-2;F,furin-recognitionsite.

基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第25頁心室重塑機制心肌間質(zhì)內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性升高.MMPs是多年來發(fā)覺最主要蛋白水解系統(tǒng),它對許多細胞外基質(zhì)成份起作用.動物試驗大鼠心肌梗死后心室重塑模型表明,大鼠心肌間質(zhì)內(nèi)MMPs活性升高,繼發(fā)膠原含量增加.