基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療

基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第1頁心衰機(jī)制40~60年代“心腎”機(jī)制60~70年代血流動力學(xué)障礙70~80年代正性肌力藥品80~年代心室重塑基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第2頁心室重塑概念心室重塑是指心室結(jié)構(gòu)改變，造成心肌細(xì)胞適應(yīng)不良性肥厚、心室肌重量和心室容積增加、心室形狀改變（主要指橫徑增加)、心肌細(xì)胞喪失及細(xì)胞外基質(zhì)膠原堆積和纖維化。基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第3頁心室重塑機(jī)制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活(RAS系統(tǒng))

-增大心臟負(fù)荷,促進(jìn)心肌肥大和間質(zhì)纖維化生長因子與細(xì)胞因子(成纖維細(xì)胞)

-膠原合成主要起源,介導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大心肌間質(zhì)內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性升高

-ECM膠原網(wǎng)絡(luò)破壞,ECM重塑基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第4頁MMPs超家族基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）結(jié)構(gòu):Zn2+分類:膜型與分泌型功效:細(xì)胞外基質(zhì)降解所必需內(nèi)源性蛋白酶，在基質(zhì)成分合成和降解過程中起著主要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第5頁MMPs調(diào)整MMPs在體內(nèi)活性調(diào)整經(jīng)過轉(zhuǎn)錄,潛酶活化及激活后內(nèi)源性抑制劑TIMPs對其活性抑制三個水平來實(shí)現(xiàn).

基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第6頁金屬蛋白酶組織抑制因子（Tissueinhibitorsofmetalloproteinases,TIMPs

TIMPs是基質(zhì)金屬蛋白酶內(nèi)源性抑制劑腫瘤組織與間質(zhì)細(xì)胞中均可表示分為四種亞型

TIMP-1、2、4為可溶性分泌蛋白

TIMP-3是一個結(jié)合ECM非可溶性蛋白

各種路徑下調(diào)MMP活性基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第7頁ECM合成與降解ECM是存在于細(xì)胞間隙,肌束之間及血管周圍結(jié)構(gòu)糖蛋白,蛋白多糖及糖胺聚糖總稱.心肌ECM中最主要是纖維狀Ⅰ型和Ⅲ型膠原.MMPs是唯一能分解纖維素類膠原蛋白酶.

基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第8頁TIMPs對MMPs抑制作用:在酶原活化階段TIMP與proMMP形成穩(wěn)定復(fù)合體,妨礙proMMP酶原自我激活在活化MMP階段TIMP可直接與活化MMP形成緊密1:1復(fù)合體,抑制其活性基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第9頁Figure21-18Theregulationofextracellularmatrixdegradationisdeterminedbythebalancebetweentheactivityofmatrixmetalloproteinases(MMPs)andtheirtissueinhibitors(TIMPs).BothanincreaseinMMPactivityandadecreaseinTIMPactivityhavebeenobservedinfailingmyocardiumfrompatients.Theoretically,suchanincreaseintheMMP/TIMPratiocouldcontributetodepletionofthefibrillarcollagenstrutsthattethermyocytestogetherandmightthuscontributetochamberdilation.Conversely,anincreaseinextracellularmatrixaccumulation,whichmightoccurastheresultofadecreaseintheMMP/TIMPratiooranincreaseinmatrixsynthesis,couldcontributetochamberstiffnessandabnormalrelaxation.(FromSawyerDB,ColucciWS:Molecularandcellulareventsinmyocardialhypertrophyandfailure.InColucciWS[ed]:AtlasofHeartFailure:CardiacFunctionandDysfunction.3rded.Philadelphia,CurrentMedicine,,p7.8.)

基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第10頁MMPs及TIMPs與心室重塑關(guān)系心肌梗塞壓力負(fù)荷增高M(jìn)MPs升高室壁變薄心室擴(kuò)張心功效下降

TIMPsMMP-TIMP復(fù)合物高M(jìn)MPs/TIMPs加劇心室重塑低MMPs/TIMPs改進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第11頁試驗室依據(jù)心梗后心室重塑模型基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第12頁步驟一:建立大鼠心梗模型,周期性測定心肌中活性MMP-9,MMP-2及TIMP-1含量.步驟二:敲除TIMP-1基因,重復(fù)步驟一.步驟三:敲除MMP-9基因,重復(fù)步驟一.基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第13頁步驟一試驗結(jié)果:MMP-2蛋白在心梗1周時顯著增加;MMP-9蛋白在心梗1周和2周時顯著增加;TIMP-1在心梗各時間點(diǎn)均顯著降低基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第14頁步驟二及步驟三試驗結(jié)果?基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第15頁針對MMPs臨床治療MMPs活性升高降低MMPs活性

藥品直接降低MMPs活性(外源性MMPs抑制劑)

降低誘導(dǎo)MMPs生成細(xì)胞因子等分泌(氯沙坦,

卡維地洛)

加強(qiáng)TIMPs活性基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第16頁SUMMARYMMPs超家族是細(xì)胞外基質(zhì)降解所必需內(nèi)源性蛋白酶，是細(xì)胞外基質(zhì)主要生理性調(diào)整物質(zhì).TIMPs是MMPs內(nèi)源性抑制劑,MMPs/TIMPs百分比平衡在ECM重塑中起到主要作用.依據(jù)MMPs表示和活性升高引發(fā)ECM重塑從而造成心室重塑機(jī)制,能夠經(jīng)過各種抑制MMPs表示和活性藥品延緩或阻止心室重塑.基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第17頁ThankU!基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第18頁外源性MMPs抑制劑包含膠原肽類似物和非膠原肽類似物抑制劑,四環(huán)素衍生物,二磷酸鹽和金屬螯合劑.四環(huán)素是Zn2+螯合劑,在多水平包含表示和激活水平抑制MMP酶活性.四環(huán)素衍生物Periostat是唯一被同意臨床使用藥品基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第19頁氯沙坦Ang-2受體拮抗劑，可特異性阻斷Ang-2作用，使心肌內(nèi)腫瘤生長因子β1（TGF-β）表示及合成下降抑制梗死后MMPs活性反應(yīng)性增高,使膠原合成降低,Ⅰ/Ⅲ型膠原百分比趨于正?；|(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第20頁卡維地洛是第三代兼有α-腎上腺素能受體阻滯及抗增生,抗氧化,擴(kuò)張血管等作用β受體阻滯劑可降低心肌梗死后大鼠心肌組織TNF-α表示,降低MMP-2,MMP-9基因表示及活性,對心室重塑有免疫藥理作用.基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第21頁基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第22頁心力衰竭——神經(jīng)激素異常長久神經(jīng)激素激活細(xì)胞因子水、鈉潴留水腫 肺充血血流動力學(xué)異常冠脈及全身血管收縮心肌耗氧量增加心肌氧供給降低心肌細(xì)胞功效障礙和壞死心室重塑和功效惡化進(jìn)展疾病進(jìn)展生存率降低血管擔(dān)心素Ⅱ和兒茶酚胺毒性作用心肌細(xì)胞凋亡過分氧化基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第23頁Matrixmetalloproteinase(MMP)regulation.Fourmechanismsareshown:regulationofsynthesisbygrowthfactorsorcytokines.inhibitionofsynthesisbycorticosteroidsorTGF-β.regulationoftheactivationofthesecretedbutinactiveprecursors.(4)blockageoftheenzymesbyspecifictissueinhibitorsofmetalloproteinase(TIMPs).

(ModifiedfromMatrisianLM:Metalloproteinasesandtheirinhibitorsinmatrixremodeling.TrendsGenet6:122,1990,withpermissionfromElsevierScience.)基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第24頁ActivationMechanismsofproMMPs.

Mostsecreted-typeproMMPs,suchasproMMP-3,areactivatedextracellularlybymanyproteinases(extracellularactivation).Furin-activatedsecretedproMMPs,includingproMMP-11,andproMT-MMPssuchasproMT1-MMPareintracellularlyactivatedthroughremovalofthepropeptides(arrowheads)bytheactionofproproteinconvertasessuchasfurin(intracellularactivation).ProMMP-2isactivatedonthecellmembranebyMT1-MMP;thisactivationrequirestrimolecularcomplexofMT1-MMP/TIMP-2/proMMP-2anddimerizationofMT1-MMP(pericellularactivation).Ct,C-terminaldomainofTIMP-2;F,furin-recognitionsite.

基質(zhì)金屬蛋白酶mmps與心室重塑的關(guān)系及相關(guān)治療第25頁心室重塑機(jī)制心肌間質(zhì)內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性升高.MMPs是多年來發(fā)覺最主要蛋白水解系統(tǒng),它對許多細(xì)胞外基質(zhì)成份起作用.動物試驗大鼠心肌梗死后心室重塑模型表明,大鼠心肌間質(zhì)內(nèi)MMPs活性升高,繼發(fā)膠原含量增加.