曾麗春-NEC新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診治進(jìn)展

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)

的診治進(jìn)展江西省兒童醫(yī)院新生兒科曾麗春主要內(nèi)容NEC現(xiàn)狀NEC研究進(jìn)展：危險(xiǎn)因素發(fā)病時(shí)間臨床表現(xiàn)影像學(xué)診斷病理學(xué)治療預(yù)防NEC現(xiàn)狀目前發(fā)病率：美國(guó)報(bào)道出生體重500～1500g早產(chǎn)兒NEC患病率為7％；2011年全國(guó)新生兒學(xué)組調(diào)查結(jié)果顯示，極低出生體重兒NEC發(fā)生率為6.6％(170／2564)；早產(chǎn)兒一旦發(fā)生NEC，病死率高達(dá)20％～30％；1／3的患兒需進(jìn)行外科手術(shù)治療。世界衛(wèi)生組織早產(chǎn)兒報(bào)告中國(guó)120萬(wàn)/年早產(chǎn)兒NEC死亡120*1.4%=1.68萬(wàn)全世界1500萬(wàn)NEC死亡1500*1.4%=21萬(wàn)NEC發(fā)病率:加拿大vs日本NEC的危險(xiǎn)因素早產(chǎn)早產(chǎn)是NEC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素RenuSharma,MarkLawrenceHudak,AClinicalPerspectiveofNecrotizingEnterocolitis:Past,Present,andFuture.ClinPerinatol.2013March;40(1):27–51.低出生體重低出生體重也是NEC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CarterBM．Holditeh—DavisD．Riskfactorsfarnecrotizingenterocolitisinpreterminfanls：howrace，gender，andhealthstatuscontribute．AdvNeonatalCare，2008．8：285．290．遺傳易感性Bhandari等在450對(duì)早產(chǎn)：雙胞胎進(jìn)行的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，NEC的發(fā)生有51.9％可歸因于共同的家族因素*；炎癥因子（TNF、IL-6、IL-10、IL-1、IL-4受體、IL-18）的基因多態(tài)性與NEC的關(guān)系可能并不大；黑種人與黃種人及白種人相比更易發(fā)生NEC(P=0.0436）（Carter，2008）*BhandariV，BizzarroMJ，ShenyA．etal．Familialandgeneticsusceptibilitytomajorneonatalmorbiditiesinpretermtwins．Pediatrics，2006，117：1901．1906腸道菌群失衡CotlenCM，TaylorS，StollB，etalProlongeddurationofinitialempiricalantibiotictreatmentisassociatedwithincreasedratesofnecrotizingentemeolitisanddeathforextremelylowbirthweightinrants.Pediatrics，2009，123：58-66．病因及危險(xiǎn)因素感染敗血癥時(shí)，循環(huán)中多種炎癥因子水平升高，包括血小板活化因子(PAF)、腫瘤壞死因子(TNF)、多種趨化因子、補(bǔ)體、血管緊張素等，可對(duì)腸道黏膜造成損傷，其中以PAF最為重要。病原體:細(xì)菌：包括腸桿菌，沙門(mén)菌，克雷伯菌，梭狀芽胞桿菌，葡萄球菌。病毒：輪狀病毒圍生期脲原體感染可增加早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率毛霉菌、白色念珠菌腸內(nèi)喂養(yǎng)90％的NEC發(fā)生在開(kāi)始腸道喂養(yǎng)后的新生兒，不適當(dāng)?shù)哪c內(nèi)喂養(yǎng)會(huì)增加NEC患病率。喂養(yǎng)量過(guò)多，速度過(guò)快喂養(yǎng)理念或方法不當(dāng)開(kāi)奶時(shí)間延遲，但加奶速度快目前證據(jù)不支持早期微量腸內(nèi)喂養(yǎng)（<=5天）與NEC發(fā)生有關(guān)。**KarragianniP,etal.AmJPerinatol,2010,27(5):367-373加奶快慢MorganJ，YoungL．slowadvancementofenteralfeedvolumestopreventnecrotizingenteracolitisinVerylowbirthweightinfants．CochraneDatabaseSystRev，2013：Issue3．MorganJ，YoungL．slowadvancementofenteralfeedvolumestopreventnecrotizingenteracolitisinVerylowbirthweightinfants．CochraneDatabaseSystRev，2013：Issue3．藥物

丙種球蛋白(IVIG）IVIG制劑具有高黏滯性，可產(chǎn)生血栓效應(yīng)；同時(shí)IVIG輸注可改變NO合酶表達(dá)并導(dǎo)致炎癥因子如IL-6、IL-8和TNF水平的快速升高，可能與NEC發(fā)生有關(guān)。（Pediatrics，2010，,15（1）：139）消炎痛Meta分析顯示產(chǎn)前使用吲哚美辛與早產(chǎn)兒NEC發(fā)生危險(xiǎn)增高有關(guān)(OR=2.23,95%CI:1.16-4.25)(Amin,2007)藥物

H2受體拮抗劑的使用與NEC發(fā)生率增高有關(guān)H2受體拮抗劑可提高胃內(nèi)pH值，降低蛋白水解酶活性，使早產(chǎn)兒消化道負(fù)荷加重，同時(shí)不利于病原微生物滅活和抗原結(jié)構(gòu)水解，增加早產(chǎn)兒NEC的易感性。(OR=1.71,95%CI:1.34-2.19)(Guillet,2006)維生素E(血清濃度超過(guò)3.5mg/dl超過(guò)一周）(OR=1.60,95%CI:1.02-2.52)(Brion,2004)圍生期窒息：

最初的觀點(diǎn)認(rèn)為圍生期窒息可使機(jī)體產(chǎn)生“潛水反射”，導(dǎo)致腸道血流分布減少，引起腸道缺血，進(jìn)而可導(dǎo)致NEC發(fā)生。隨后的流行病學(xué)研究和病例對(duì)照研究盡管發(fā)現(xiàn)圍生期窒息可影響腸系膜上動(dòng)脈血流并導(dǎo)致喂養(yǎng)不耐受，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與NEC發(fā)生有關(guān)。腸道粘膜損傷可能由獨(dú)立于缺氧以外的因素所致其他因素

輸血：48小時(shí)內(nèi)動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)放？宮內(nèi)生長(zhǎng)受限！臍血管置管？NEC發(fā)病時(shí)間RenuSharma,MarkLawrenceHudak,AClinicalPerspectiveofNecrotizingEnterocolitis:Past,Present,andFuture.ClinPerinatol.2013March;40(1):27–51.IncidenceandTimingofPresentationofNecrotizingEnterocolitisinPretermInfants,Yoon,ShooK.LeeandtheCanadianNeonatalNetwork,Pediatrics類(lèi)NEC疾病DecodingtheenigmaofnecrotizingenterocolitisinprematureinfantsRobertoMurgasTorrazza,NanLi,JosefNeu炎癥標(biāo)記物檢查近年研究較多的有腸道脂肪酸結(jié)合蛋白(I-FABP)肝脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)β-葡萄糖苷酶(CBG)糞便鈣衛(wèi)蛋白（FC)但是，目前還不成熟，特異性較差，尚未用于臨床，需要做更多的臨床研究。NEC的臨床表現(xiàn)腹脹

(70-98%)喂養(yǎng)不耐受及潴留

(>70%)嘔吐

(>70%)肉眼血便

(25–63%)大便隱血

(22–59%)腹瀉

(4–26%)腹壁靜脈顯露，紅斑或淤青腸鳴音減少

非特異癥狀

–呼吸暫停，神萎，體溫不穩(wěn)定，低血壓

早產(chǎn)兒主要以喂養(yǎng)不耐受（>70%）及非特異性癥狀為表現(xiàn)，穿孔率高（30%），發(fā)生速度快臨床診斷1978年Bell根據(jù)全身表現(xiàn)、腹部表現(xiàn)及x線平片結(jié)果，將NEC的診斷分為Ⅲ期：I期為疑似病例；Ⅱ期為確診；III期為重型。

Bell氏壞死性小腸結(jié)腸炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)修改版分級(jí)全身癥狀

腹部癥狀

放射線檢查

治療I.疑似

IA體溫不穩(wěn)定，呼吸暫停,心率下降胃潴留增加，輕度腹脹，大便隱血１正?；蜉p度腸梗阻禁食,抗生素

x3天IB同IA同IA肉眼血便l同IA同IAII.確診

IIA:輕度病變同IA同I,及腸鳴音異常，腹壁緊張腸梗阻，腸壁積氣禁食，抗生素

x7至10天IIB:中度病變同I，及輕度代酸、輕度血小板減少同I,及腸鳴音異常，明確的腹脹，蜂窩織炎，右下腹腫塊同IIA，及門(mén)靜脈積氣，有或無(wú)腹水

禁食，抗生素

x14天III晚期

IIIA:嚴(yán)重病變,腸道無(wú)穿孔同

IIB,及低血壓,心率下降，呼酸，代酸，DIC，粒細(xì)胞減少同

I和

II,及腹膜炎癥狀，明顯的腹脹、腹壁緊張同IIB,及明確的腹水禁食，抗生素

x14天，補(bǔ)液，通氣治療，穿刺術(shù)IIIB:嚴(yán)重病變,腸道穿孔同

IIIA同

IIIA同

IIB,及氣腹同

IIA,及手術(shù)X-線診斷I期Ⅱ期III期III期Cross-tableviewAdaptedandmodifiedfrom:7SharmaRetal.JPerinatol.2006Jun;26(6):342–7)彩超診斷近年，國(guó)外開(kāi)展腹部超聲檢查，觀察腸壁厚度、血流灌注狀況、是否存在腹水、門(mén)靜脈積氣。超聲比x線平片更有優(yōu)勢(shì)，有條件開(kāi)展床旁超聲檢查的，可以將腹部超聲檢查作為x線平片檢查的補(bǔ)充。Adaptedfrom:EpelmanMetal.Radiographics2007;27:285–305腸壁水腫腸壁積氣肝門(mén)靜脈積氣氣腹及腹腔膿腫確定NEC風(fēng)險(xiǎn)的新的監(jiān)測(cè)技術(shù)近紅外光譜技術(shù)（near-infraredspectroscopy,NIRS）能測(cè)定腸組織氧合作用并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腸組織氧合作用的減低。確定NEC風(fēng)險(xiǎn)的新的監(jiān)測(cè)技術(shù)局部氧飽和度（regionalsaturationofoxygen,rSO2）是測(cè)定組織氧合水平，取決于血紅蛋白釋放的O2量與組織消耗的O2量之間的平衡。確定NEC風(fēng)險(xiǎn)的新的監(jiān)測(cè)技術(shù)腦-內(nèi)臟氧合比（cerebro-splanchnicoxygenationratio,CSOR）是比較內(nèi)臟氧合水平和腦氧合值，是一種能增加測(cè)定腸道缺血敏感性的方法。（<0.75)病理學(xué)特征通常會(huì)累及遠(yuǎn)端回腸或結(jié)腸腸壁粘膜及粘膜下層壞死

病理生理學(xué)機(jī)制1.腸道血運(yùn)：胎兒血流有限；新生兒血流O2供明顯增加；自動(dòng)調(diào)節(jié)；缺氧；喂養(yǎng)；NO;2.缺血再灌注；3.炎癥介質(zhì)：IL,PAF治療1.密切監(jiān)護(hù)：應(yīng)24h密切監(jiān)護(hù)生命體征和觀察腹部情況，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、生化、血?dú)夥治觥RP等，動(dòng)態(tài)隨訪腹部x線平片，隨時(shí)評(píng)估病情變化，為進(jìn)一步治療提供依據(jù)。血小板下降和CRP升高是病情惡化的主要指標(biāo)。2.改善循環(huán)狀況：根據(jù)血壓、四肢循環(huán)、尿量等情況，給予擴(kuò)容和血管活性藥物。早產(chǎn)兒擴(kuò)容量既要足夠，但又要注意避免過(guò)量導(dǎo)致心功能不全和肺水腫。治療3．加強(qiáng)抗感染治療：感染既是NEC的主要病因，同時(shí)幾乎所有NEC都繼發(fā)感染，NEC患兒感染的病原多為耐藥茵，毒力強(qiáng)，合理選用抗生素至關(guān)重要。4．積極支持治療：NEC患兒全身狀況比較差，需要積極支持治療。一般不用NCPAP5．禁食時(shí)間：一旦懷疑NEC，應(yīng)立即停止腸內(nèi)喂養(yǎng)，禁食時(shí)間要根據(jù)具體情況而定。持續(xù)胃腸減壓。治療時(shí)機(jī)現(xiàn)在主張禁食時(shí)間不宜太長(zhǎng)，可以早些恢復(fù)腸內(nèi)喂養(yǎng)，但恢復(fù)腸內(nèi)喂養(yǎng)初期的奶量要嚴(yán)格控制，加奶速度宜慢。應(yīng)避免禁食時(shí)間太長(zhǎng)，而恢復(fù)喂養(yǎng)速度太快。外科治療手術(shù)指征和時(shí)機(jī)一直存在爭(zhēng)論。腸穿孔是手術(shù)的絕對(duì)指征，但腸穿孔患兒因合并嚴(yán)重腹膜炎、休克，手術(shù)耐受力比較差，術(shù)中術(shù)后病死率比較高，尤其是超低出生體重兒腸穿孔，病死率更高。SenminPediatrSurgery,2008:255外科干預(yù)指征絕對(duì)指征腸穿孔相對(duì)指征腸襻固定腹壁紅腫腹部觸到腫塊門(mén)靜脈積氣內(nèi)科治療無(wú)效外科治療手術(shù)方式腸切除，腸造瘺腸切除，端端吻合并發(fā)癥：腸狹窄（20-30%）：通常發(fā)生在大腸短腸綜合癥：小腸切除50-75%腸移植預(yù)防預(yù)防早產(chǎn)

母乳喂養(yǎng)益生菌口服免疫球蛋白

(IgG/IgA)PAF拮抗劑益生菌、益生元ProbioticsandprebioticsinneonatalnecrotizingenterocolitisNewopportunitiesfortranslationalresearchPinakiPanigrahia目前證據(jù)提示，益生菌（probiotics）對(duì)于降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生