第十章-藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用

第十章-藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用第一頁，共74頁。第一節(jié)

概

述

第二頁，共74頁。血液循環(huán)系統(tǒng)的主要功能：完成機體新陳代謝具有內分泌功能：心鈉素維持內環(huán)境穩(wěn)定、體溫調節(jié)和血液的防衛(wèi)功能第三頁，共74頁。心肌細胞心肌細胞具有自律性、興奮性、傳導性和收縮性。第四頁，共74頁。血管壁第五頁，共74頁。第二節(jié)

心血系統(tǒng)的毒性反應

第六頁，共74頁。一、心

肌

炎心肌炎：指由各種原因引起的心肌的局限性和彌漫性炎癥。第七頁，共74頁。藥物可引起變態(tài)反應性心肌炎，如磺胺、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、金霉素、保泰松、吲哚美辛、抗抑郁藥及抗癲癇藥等。甲基多巴胺、雙氫克尿噻、磺胺、氯霉素等藥物可引起人的過敏性心肌炎第八頁，共74頁。二、心

肌

病心肌病：是指伴有心肌功能障礙的心肌疾病。心肌病分為四型：即擴張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病及致心律失常型右室心肌病。最常見的臨床表現(xiàn)是充血性心力衰竭。第九頁，共74頁。肥厚型心肌病限制型心肌病第十頁，共74頁。酒精性心肌病酒精性心肌?。洪L期且每日大量飲酒，出現(xiàn)酒精依賴癥者，可呈現(xiàn)酷似擴張型心肌病的表現(xiàn)，有心肌細胞及間質水腫和纖維化，線粒體變性，左心室腔擴大，射血分數(shù)降低，可伴有各型心律失常，稱為酒精性心肌病。第十一頁，共74頁。服用阿霉素等抗癌藥物、三環(huán)類抗抑郁藥和其他藥物等，可引起藥物性心肌病其臨床表現(xiàn)為心律失常，室內傳導阻滯，ST-T改變，慢性心功能不全等，類似擴張型心肌病或非梗阻性肥厚型心肌病的癥狀和體征第十二頁，共74頁。三、心臟驟停和心臟性猝死心臟驟停：是指心臟射血功能的突然終止。導致心臟驟停的病理生理機制最常見為室性快速性心律失常(室顫和室速)，其次為緩慢性心律失?；蛐氖彝ｎD。心臟性猝死：是指急性癥狀發(fā)作后1小時內發(fā)生的以意識驟然喪失為特征的、由心臟原因引起的自然死亡。第十三頁，共74頁?；瘜W物毒物引起的心臟驟停和心臟性猝死，主要有下列兩類：

1．急性心臟毒性作用接或間接作用于心臟的藥物或其他化學毒物，如奎尼丁、洋地黃、依米丁、巴比妥類、普魯卡因胺、麻醉劑、安眠藥、氨茶堿、氯化鋇、碳酸鋇等，中毒后可刺激心肌，先產生過度興奮而后麻痹，且可使細胞膜的通透性改變，鉀離子大量進入細胞內，導致嚴重低鉀血癥，使心肌損害更為嚴重而致傳導阻滯、異位心律、心室顫動、心臟停搏。第十四頁，共74頁。急性有機磷農藥中毒，在恢復期可突然發(fā)生尖端扭轉型室性心動過速，并迅速轉為室顫而死亡。還有些藥物如青霉素等雖不直接作用于心臟，也會引起過敏性休克，導致心跳驟停。苯、汽油、氯仿等多種有機溶劑毒物及氟代烴類化合物中毒時能刺激心臟的腎上腺素受體，導致室顫，以致心跳驟停。第十五頁，共74頁。2．反射性的呼吸、心跳驟停

吸入某些有毒氣體或蒸汽如二氧化硫、砷化氫、二硫化碳和氯氣等導致呼吸中樞麻痹，或刺激迷走神經致反射性心跳驟停，可迅速死亡。長期吸人高劑量有機溶劑如苯、甲苯、四氯化碳、三氯乙烯等可導致驟發(fā)的嚴重心律失常而致死。二氧化碳等化學物質主要通過造成缺氧環(huán)境、引起窒息而導致猝死。第十六頁，共74頁。四、心律失常心律失常：是指心臟沖動的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導速度或激動次序的異常。第十七頁，共74頁。心律失常分類1．室上性心律失常①室上性心動過速通常逐漸開始和終止。頻率大多在100-150次／分之間，偶有高達200次／分。洋地黃中毒時特別易在低血鉀時發(fā)生這種心律失常。第十八頁，共74頁。②心房撲動是以每分鐘200—380次／分快速而規(guī)則的心房除極化為特征。

第十九頁，共74頁。③房顫是以心房快速的、隨機的以及不協(xié)調的除極化為特征。

第二十頁，共74頁。2．室性心律失常

抗心律失常藥物、吩噻嗪和三環(huán)類抗抑郁藥中毒等都可引起室性心律失常。①室性心動過速最常見為冠心病，特別是曾有心肌梗死的患者。陣發(fā)性室性心動過度第二十一頁，共74頁。②心室撲動與顫動都是致命性心律失常，沖動圍繞著心室無序地傳輸，心室的泵功能效率降低，極易導致死亡。

第二十二頁，共74頁。3．傳導阻滯

發(fā)生在竇房結與心房之間，稱竇房傳導阻滯在心房與心室之間，稱房室傳導阻滯。位于心房內，稱房內阻滯。位于心室內，稱為室內阻滯。第二十三頁，共74頁。按照傳導阻滯的嚴重程度，通常可將其分為三度：第一度房室傳導阻滯患者通常無癥狀。第二度房室阻滯可引起心悸與心搏脫漏。第三度房室阻滯的癥狀取決于心室率的快慢與伴隨病變，癥狀包括疲倦、乏力、頭暈、暈厥、心絞痛、心力衰竭等。當發(fā)生完全性房室傳導阻滯時，因心室率過慢導致腦缺血，患者可出現(xiàn)暫時性意識喪失，甚至抽搐，稱為Adams-Stokes綜合征，嚴重者可致猝死?？岫∨c普魯卡因胺等藥物中毒可引起各種類型的傳導阻滯。第二十四頁，共74頁。五、缺血性心臟病缺血性心臟疾?。菏侵赣捎谛募⊙汗嘧⒉蛔銓е滦募∪狈ρ鹾蜖I養(yǎng)物質，且不能有效的清除代謝產物，從而引起各種病理狀態(tài)的一組疾病。主要包括心肌梗死、心絞痛、慢性缺血和心臟衰竭。主要病因是冠狀動脈粥樣硬化和動脈梗阻。第二十五頁，共74頁。吲哚美辛可致心絞痛和心肌梗死。普萘洛爾長期用于心絞痛而突然停藥時可加重癥狀，甚至發(fā)生心肌梗阻。大劑量長春新堿可導致急性心肌梗死的發(fā)生?？诜茉兴幠苷T發(fā)心肌缺血。二甲麥角新堿也能引起冠狀動脈供血不足，誘發(fā)或加重心絞痛。吩噻嗪類長期大量給藥也可引起心肌梗死和心肌梗死變化。第二十六頁，共74頁。六、心力衰竭

心力衰竭：是各種心臟疾病導致心功能不全綜合征，絕大多數(shù)情況下是指心肌收縮力下降使心臟排血量不能滿足機體代謝需要的一種器官、組織血液灌注不足。第二十七頁，共74頁。七、動脈粥樣硬化各種動脈硬化的共同特點是動脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小。某些化學物質包括氯乙烯、砷、二硫化碳以及電離輻射等心血管毒性都與動脈粥樣硬化有關聯(lián)。第二十八頁，共74頁。動脈粥樣硬化發(fā)病機制第二十九頁，共74頁。第三十頁，共74頁。八、高

血

壓高血壓：是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的綜合征。腎上腺素、去甲腎上腺素和去氧腎上腺素等擬交感胺藥物直接作用于血管平滑肌的。腎上腺素能受體使血管收縮，血壓升高，如果用量過大和給藥速度過快則可引起血壓過高，甚至死亡。第三十一頁，共74頁。皮質激素類藥物和避孕藥等均能引起水、鈉潴留，使血壓增高。有些降壓藥，如可樂定突然停藥或給藥速度過快也能引起嚴重高血壓伴心率加快及震顫。

．第三十二頁，共74頁。第三節(jié)

心血管系統(tǒng)毒性反應的發(fā)生機制

第三十三頁，共74頁。一、影響離子平衡和離子通道活性第三十四頁，共74頁。

心室肌細胞跨膜電位及其產生機理1．靜息電位：心室肌細胞在靜息時，細胞膜處于內正外負的極化狀態(tài)，其主要由K+外流形成。

2．動作電位：心室肌動作電位的全過程包括除極過程的0期和復極過程的1、2、3、4等四個時期。

0期：心室肌細胞興奮時，膜內電位由靜息狀態(tài)時的-90mV上升到+30mV左右，構成了動作電位的上升支，稱為除極過程（0期）。它主要由Na+內流形成。

1期：在復極初期，心室肌細胞內電位由+30mV迅速下降到0mV左右，主要由K+外流形成。

2期：1期復極到0mV左右，此時的膜電位下降非常緩慢它主要由Ca2+內流和K+外流共同形成。

3期：此期心室肌細胞膜復極速度加快，膜電位由0mV左右快速下降到-90mV，歷時約100~150ms。主要由K+的外向離子流（Ik1和Ik、Ik也稱Ix）形成。

4期：4期是3期復極完畢，膜電位基本上穩(wěn)定于靜息電位水平，心肌細胞已處于靜息狀態(tài)，故又稱靜息期。Na+、Ca2+、K+的轉運主要與Na+--K+泵和Ca2+泵活動有關。關于Ca2+的主動轉運形式目前多數(shù)學者認為：Ca2+的逆濃度梯度的外運與Na+順濃度的內流相耦合進行的，形成Na+-Ca2+交換。第三十五頁，共74頁。

阻斷Na+通道的藥物能抑制心臟的興奮性、降低傳導速率、QRS間期延長、抑制遲發(fā)的或早期的后除極化觸發(fā)的活性。臨床上使用的I型抗心律失常藥物氟卡尼、利多卡因、美西律、苯妥英、普魯卡因、普羅帕酮、奎尼丁和妥卡因都是基于Na+通道阻斷的特性。然而，過度的Na+通道阻斷可以導致傳導減慢、心律不齊復發(fā)，因此也有潛在的促心律失常的作用。第三十六頁，共74頁。阻斷K+通道能延長動作電位的不應期。臨床上使用的抗心律失常藥胺碘酮就是基于K+通道阻斷。過量K+通道阻斷可引起偶發(fā)性心動過速。第三十七頁，共74頁。強心苷類藥物，通過抑制心臟Na+—K+—ATP酶、增強心肌細胞的收縮力來治療心衰。而細胞內K+濃度降低，成為洋地黃中毒的重要原因。洋地黃中毒時可提高心房、交界區(qū)及心室的自律性，當血鉀過低時，更易發(fā)生各種快速性心律失常。常用的洋地黃制劑為地高辛、洋地黃毒苷及毛花苷C，西地蘭)、毒毛花苷等。第三十八頁，共74頁。二、氧化應激氧化應激：活性氧自由基導致的氧化損傷被稱為氧化應激過氧化亞硝酸鹽和羥自由基被認為是毒性最大的，可以和膜的磷脂和蛋白發(fā)生反應而導致膜流動性和通透性增加以及膜完整性的喪失。氧自由基在阿霉素和乙醇誘導的心臟毒性中都具有重要作用。第三十九頁，共74頁。缺血-再灌注時線粒體產生活性氧示意圖第四十頁，共74頁。活性氧對膜的損傷作用第四十一頁，共74頁。三、細胞器功能異常細胞損傷時最常見的改變?yōu)榫€粒體腫大，其腫脹可由多種損傷因子引起，其中最常見的為缺氧；此外，微生物毒素、各種毒物、射線以及滲透壓改變等。第四十二頁，共74頁。四、細胞凋亡與腫脹死亡細胞凋亡:是指細胞在一定的生理或病理條件下，受內在遺傳機制的控制自動結束生命的過程。活性氧大量產生、鈣超載、ATP水平相關第四十三頁，共74頁。細胞凋亡與細胞壞死的區(qū)別細胞壞死

2細胞和細胞器腫脹、核染色質邊集

3細胞膜、細胞器膜和核膜破裂、崩解、自溶

細胞凋亡

4細胞和細胞器皺縮，胞質致密，核染色質邊集

5胞質分葉狀突起并形成多個凋亡小體，并與胞體分離

6鄰近巨噬細胞等包裹、吞噬凋亡小體第四十四頁，共74頁。五、冠狀動脈循環(huán)功能不全冠狀動脈循環(huán)功能不全主要由冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)引起，約占90％；10％是由非冠狀動脈粥樣硬化的其他病變所致，包括冠狀動脈痙攣、冠狀動靜脈瘤、冠狀動脈瘺、冠狀動脈炎等，使冠脈血流量減少，引起心肌缺血。第四十五頁，共74頁。冠心病的發(fā)生機制可能與下列因素有關：①冠狀動脈粥樣硬化斑破壞和血栓形成兩者互相促進，阻塞血管腔，使心肌缺血，引發(fā)心肌梗死。②冠狀動脈痙攣使冠脈血管狹窄、閉塞，引起心肌缺血，導致心絞痛、心肌梗死和嚴重心律失常與猝死等。第四十六頁，共74頁。可卡因誘導的心臟毒性與冠狀血管收縮有關。大劑量的擬交感神經藥物通過激活腎上腺素能受體誘導冠脈血管痙攣。第四十七頁，共74頁。六、缺血-再灌注損傷缺血-再灌注損傷：缺血后再灌注，不僅不能使組織、器官功能恢復，反而加重組織、器官的功能障礙和結構損傷，這種現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷損傷因素：氧自由基、脂性自由基、

pH反常、鈣超負荷第四十八頁，共74頁。正常細胞鈣的穩(wěn)態(tài)調節(jié)第四十九頁，共74頁。缺血-再灌注損傷時鈣超載的機制第五十頁，共74頁。細胞內鈣增加造成的細胞損傷主要有以下幾方面：干擾線粒體的氧化磷酸化，引起能量代謝障礙，ATP生成減少；激活磷脂酶，促進膜磷脂水解，造成細胞膜及細胞器膜受損；通過Na+／Ca+交換形成的一過性內向離子流可引起心律失常；促進氧自由基生成而損害心肌；促使肌原纖維攣縮、斷裂，細胞骨架破壞。第五十一頁，共74頁。七、心肌肥大心肌肥大：是指心肌細胞體積增大，即直徑增寬，長度增加，導致心重量增加。第五十二頁，共74頁。促使心肌肥大的刺激有：①機械性刺激：如當壓力負荷或容量負荷過度時，可使收縮期或舒張期室壁張力增加，刺激蛋白質合成增加，促進心肌肥大。②化學性刺激；如ATP含量降低、ADP升高以及肌酸、腎上腺素等也可促使蛋白質合成和心肌肥大。第五十三頁，共74頁。在外源性心血管毒物作用下，心肌肥大基因可過度表達，造成病理性心肌肥大，使心肌細胞受損，誘發(fā)肥大性心肌病。第五十四頁，共74頁。第四節(jié)

幾類主要藥物的心血管毒性

第五十五頁，共74頁。一、心血管系統(tǒng)的藥物(一)強心藥(二)抗高血壓藥(三)抗心絞痛藥(四)抗心律失常藥第五十六頁，共74頁。(一)強心藥1．強心苷心臟反應可有各種心律失常，如最常見的是室性早搏二聯(lián)或三聯(lián)律，多形性室性早搏，房性心動過速伴房室傳導阻滯，非陣發(fā)性房室交界性(結性)心動過速、各種不同程度的房室傳導阻滯、心房顫動或心房撲動、竇性心動過緩和心室撲動等。第五十七頁，共74頁。強心苷中毒的常見誘發(fā)因素包括：①給藥不當，給藥量太大或給藥速度太快。②低鉀血癥或低鎂血癥。③心肌對強心苷的耐受性降低，如急性彌漫性心肌損害、心肌梗死、心肌炎和肺源性心臟病等。④肝腎功能不全，致體內蓄積。⑤鈣與強心苷有協(xié)同作用，高鈣血癥易致強心苷中毒。⑥甲狀腺功能低下，易致強心苷的清除率降低。第五十八頁，共74頁。2，多巴胺臨床上廣泛用于治療各種原因引起的急性或慢性心力衰竭，特別適用于伴有低血壓和少尿的病人。小劑量激動多巴胺受體使冠狀動脈血管擴張。稍高劑量通過激動β1，受體而興奮心臟，加強心肌收縮力；大劑量多巴胺可通過興奮α受體而收縮血管，增加外周阻力，降低左室做功，有誘發(fā)心絞痛和心律失常的危險，同時由于腎血管收縮，使腎血流量減少，排鈉利尿減少，易引起血壓升高。第五十九頁，共74頁。(二)抗高血壓藥1．可樂定中樞性降壓藥，適用于中重度高血壓，長期用藥后突然停藥能引起嚴重血壓反跳伴心率加快及震顫。

第六十頁，共74頁。2．胍乙啶常見的心血管毒副作用有直立性低血壓、眩暈、心動過緩、水鈉潴留等。禁用于心腦腎供血不足的患者及嗜鉻細胞瘤患者。

3．β受體阻滯藥

目前應用較多的藥是阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等，可引起心動過緩和傳導阻滯。

4．非選擇性α受體阻滯藥

酚妥拉明用后的心率顯著增快第六十一頁，共74頁。(三)抗心絞痛藥1．硝酸甘油用量過大時，可使血壓和冠脈灌注壓過度降低、交感神經興奮、心率加快、心肌收縮力增強而增加心肌耗氧量，加劇心絞痛。長期或大量使用硝酸甘油，驟然減量或停藥可引起血流動力學反跳現(xiàn)象，誘發(fā)心肌缺血而致心絞痛、急性心肌梗死和猝死。第六十二頁，共74頁。2．鈣拮抗劑長期應用此類藥物可致細胞內Ca2+耗竭，而細胞外Ca2+正常，從而增加跨膜的Ca2+梯度，突然停藥時可使Ca2+進入細胞內增加，引起冠狀動脈及全身血管痙攣，誘發(fā)或加重心絞痛。3．血管擴張藥

雙嘧達莫(潘生丁)、普尼拉明(心可定)、罌粟堿、氨茶堿及維拉帕米等，誘發(fā)或加重心絞痛第六十三頁，共74頁。(四)抗心律失常藥1．

I類抗心律失常藥

又稱膜穩(wěn)定劑，是鈉通道阻滯劑。根據(jù)I類藥物對動作電位0相上升速度與幅度及對復極影響的差別，又再分為IA類、IB類和IC類。第六十四頁，共74頁?？岫?qinidine)是IA類抗心律失常藥的代表性藥物。過量中毒時，由于對鈉通道的過度阻滯導致心臟的毒性表現(xiàn)為QBS波增寬、心動過緩、心跳驟停、室性異位搏動。另外奎尼丁對α—腎上腺素能受體的阻斷作用可導致血管擴張產生低血壓，對M受體的抑制能阻斷迷走神經的支配，加速沖動在房室交界區(qū)的傳導，導致陣發(fā)性室性心動過速和心室顫動，甚至產生奎尼丁暈厥。

第六十五頁，共74頁。利多卡因是IB類抗心律失常藥的代表性藥物。過量中毒時可抑制心肌的傳導而致心動過緩及心臟抑制。

普羅帕酮別名心律平，是IC類抗心律失常藥的代表性藥物。對心臟的不良反應表現(xiàn)為使病竇綜合征和房室傳導阻滯加重，少數(shù)可誘發(fā)心力衰竭和致心律失常。第六十六頁，共74頁。2．Ⅱ類抗心律失常藥

普萘洛爾是Ⅱ類抗心律失常β-受體阻滯藥的代表性藥物，用于多種室上性和室性心律失常。其負性肌力作用可能誘發(fā)潛在性的心功能不全或使已有的心功能不全加重，抑制竇房結的作用可致竇性心動過緩、竇性停搏和竇房阻滯，抑制房室結可引起各種程度的房室傳導阻滯，偶爾也可引起快速性心律失常。第六十七頁，共74頁。3．Ⅲ類抗心律失常藥

胺碘酮，是Ⅲ類抗心律失常藥鉀通道阻滯藥的代表性藥物。該藥器官毒性較大，治療劑量就可能誘發(fā)或加重心律失常。4．Ⅳ類抗心律失常藥物

維拉帕米屬Ⅳ類抗心律失常藥物，為鈣通道阻滯劑。過量中毒時可出現(xiàn)癥狀性低血壓、心動過緩或心動過速、傳導阻滯其至心臟停搏、頭痛、頭暈、惡心及腹部不適等。第六十八頁，共74頁。二、中樞神經系統(tǒng)的藥物抗精神病藥致心律失常，如吩噻