鎮(zhèn)痛藥課件資料

第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics第一頁，共六十六頁。疼痛作用于身體的傷害性刺激，在腦內的反應保護性警覺機能許多疾病的常見癥狀第二頁，共六十六頁。鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物

－不影響意識－不干擾神經沖動的傳導－不影響觸覺及聽覺等第三頁，共六十六頁。麻醉性鎮(zhèn)痛藥麻醉作用及成癮性聯合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物－毒品（嗎啡、可卡因、大麻）第四頁，共六十六頁。珍愛生命，遠離毒品毒品可刺激大腦皮層產生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時間，可產生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個神經系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡第五頁，共六十六頁。作用分類阿片受體激動劑阿片受體部分激動劑阿片受體拮抗劑第六頁，共六十六頁。來源分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）合成鎮(zhèn)痛藥第七頁，共六十六頁。一、嗎啡(**)Morphine第八頁，共六十六頁。結構及命名17-甲基-3-羥基-4,5α-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物1324567891011121314151617第九頁，共六十六頁。結構特點部分氫化菲核五個環(huán)形成的剛性分子整個分子呈T型第十頁，共六十六頁。光學活性天然存在的嗎啡為左旋體五個手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-14第十一頁，共六十六頁。幾何異構C-5、6、14上的氫與乙胺鏈呈順式C-4、5的氧橋與乙胺鏈為反式乙胺鏈第十二頁，共六十六頁。環(huán)的并合B/C環(huán)呈順式C/D環(huán)呈反式C/E環(huán)呈順式第十三頁，共六十六頁。來源植物罌粟（papaversomniferum）－未成熟果的漿汁阿片中至少含有25種生物堿－Morphine含量最高，是主要鎮(zhèn)痛成分第十四頁，共六十六頁。阿片成分嗎啡10％可待因0.5％蒂巴因0.2％罌粟堿1.0％那可因6.0％第十五頁，共六十六頁。理化性質酸堿性還原性脫水及分子重排鑒別反應第十六頁，共六十六頁。酸堿性Morphine為兩性物質－有酸性的酚羥基－有堿性的叔氨基臨床上常用鹽酸鹽第十七頁，共六十六頁。還原性含酚及氮雜環(huán)－嗎啡及其鹽類易被氧化，生成偽嗎啡和

N-氧化嗎啡－嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化變色偽嗎啡N-氧化嗎啡第十八頁，共六十六頁。脫水及分子重排生成阿樸嗎啡

－對嘔吐中樞具有顯著興奮作用－臨床上用做催吐劑第十九頁，共六十六頁。嗎啡的鑒別反應鐵氰化鉀＋三氯化鐵試液藍色，可待因無此反應中性三氯化鐵試液藍色甲醛硫酸試液藍紫色鉬酸銨硫酸試液紫色－藍色－棕色第二十頁，共六十六頁。吸收與代謝本品口服易自胃腸道吸收肝臟首過效應顯著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射60～70％的嗎啡在肝臟與葡萄糖醛酸結合第二十一頁，共六十六頁。代謝1%脫甲基變?yōu)槿ゼ谆鶈岱龋ゼ谆鶈岱然钚缘?，毒性?0%為游離型主要從腎臟排出第二十二頁，共六十六頁。作用Morphine作用阿片受體－發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜的作用用于抑制劇烈疼痛－麻醉前給藥第二十三頁，共六十六頁。作用機制自七十年代初，證實腦中存在阿片受體以及各種鎮(zhèn)痛藥與受體的親和力和鎮(zhèn)痛效力相關阿片受體分為μ、κ、δ和σ四種不同受體興奮產生各自的生物效應第二十四頁，共六十六頁。Morphine的機制Morphine是μ、κ和δ三種受體激動劑作用強度－μ>κ>δ第二十五頁，共六十六頁。內源性鎮(zhèn)痛性物質阿片受體的發(fā)現提示腦內可能存在著內源性鎮(zhèn)痛性物質1974年從哺乳動物腦內發(fā)現兩個腦啡肽（Enkephalins）－亮氨酸腦啡肽（L-enkephalins）－甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalins）第二十六頁，共六十六頁。腦啡肽在腦內分布與阿片受體分布相似與阿片受體結合后產生Morphine樣作用第二十七頁，共六十六頁。結構分析腦啡肽具有類似Morphine的部分結構第二十八頁，共六十六頁。鎮(zhèn)痛藥的構象嗎啡噴他佐辛哌替啶美沙酮第二十九頁，共六十六頁。嗎啡類似物的結構特征平坦的芳環(huán)堿性中心－堿性中心和平坦結構在同一平面有哌啶或類似于哌啶的空間結構－烴基突出于平面的前方第三十頁，共六十六頁。嗎啡類藥物的三點結合的受體圖像第三十一頁，共六十六頁。構效關系酚羥基被醚化、酰化，活性及成癮性均下降，酚羥基為必需基團羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成癮性均增加雙鍵可被還原，活性及成癮性均增加N為鎮(zhèn)痛活性的關鍵，可被不同取代基取代，可從激動劑轉為拮抗劑第三十二頁，共六十六頁。結構改造可待因海洛因氫可酮第三十三頁，共六十六頁。引入另一個環(huán)埃托啡雙氫埃托啡第三十四頁，共六十六頁?？纱?**)17-甲基-3-甲氧基-4,5α-環(huán)氧-7,8-二去氫嗎啡喃-6α-醇磷酸鹽倍半水合物第三十五頁，共六十六頁。作用體內鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的20%，體外活性僅0.1%鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥，適用于中度疼痛，作為中樞麻醉性鎮(zhèn)咳藥臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一有輕度成癮性第三十六頁，共六十六頁。納洛酮(**)Naloxone第三十七頁，共六十六頁。作用阿片受體的純拮抗劑

－拮抗作用的強度依次為μ>κ>δ受體作為麻醉藥過量的解毒劑阿片受體研究的重要工具藥物第三十八頁，共六十六頁。二、鹽酸哌替啶(**)PethidineHydrochloride度冷?。―olantin）第三十九頁，共六十六頁。結構和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicacidethylesterhydrochloride第四十頁，共六十六頁。結構特點相當于嗎啡A、D環(huán)的類似物第四十一頁，共六十六頁。理化性質常溫下在空氣中穩(wěn)定容易吸潮，應密閉保存－制成的片劑吸潮后易變黃第四十二頁，共六十六頁。理化性質水解性（酯）－在酸催化下易水解－在PH4時最穩(wěn)定，短時煮沸不致破壞第四十三頁，共六十六頁。代謝肝臟代謝主要代謝產物是哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結合經腎臟排泄第四十四頁，共六十六頁。臨床作用為μ阿片受體激動劑用于各種劇烈疼痛的止痛鎮(zhèn)痛活性僅為嗎啡的1/10

－成癮性弱，不良反應少第四十五頁，共六十六頁。哌替啶作用特點起效快，作用時間短常用于分娩疼痛－對新生兒呼吸抑制作用影響較小具有解痙作用口服效果比嗎啡好第四十六頁，共六十六頁。同類藥物氮原子上基團改變－酯基的改變－環(huán)上取代基的引入等阿尼利定，安那度爾、芬太尼等

第四十七頁，共六十六頁。三、鹽酸美沙酮(***)MethadoneHydrochloride鹽酸美散痛、鹽酸非那酮、鹽酸阿米酮或鹽酸芬那酮第四十八頁，共六十六頁。旋光性一個手性碳鎮(zhèn)痛活性：左旋體>右旋體用外消旋體第四十九頁，共六十六頁。結構特點開鏈化合物具有嗎啡的哌啶環(huán)（D）相似構象

－羰基碳帶有部分正電荷－氮上獨電子對有親核性嗎啡美沙酮第五十頁，共六十六頁。作用為阿片受體激動劑

－鎮(zhèn)痛效果比Morphine、哌替啶強－左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用第五十一頁，共六十六頁。作用特點毒性較大

－有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小成癮性較小

－臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）第五十二頁，共六十六頁。同類藥物（開鏈）第五十三頁，共六十六頁。四、噴他佐辛(*)鎮(zhèn)痛新第五十四頁，共六十六頁。母環(huán)3-苯并吖辛因第五十五頁，共六十六頁。苯嗎喃類苯嗎喃類三環(huán)（ABD）化合物非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥第五十六頁，共六十六頁。光學活性三個手性碳，具有旋光性－左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強20倍－環(huán)上6,11位甲基呈順式構型用消旋體第五十七頁，共六十六頁。作用阿片受體部分激動劑作用κ型受體大劑量時有輕度拮抗Morphine的作用用于鎮(zhèn)痛－鎮(zhèn)痛效力為Morphine的三分之一，為Pethidine的三倍副作用小，成癮性小

第五十八頁，共六十六頁。結構改造變換氮原子上的取代基第五十九頁，共六十六頁。其它苯嗎喃類藥物非那羅辛Phenazocine氟鎮(zhèn)痛新Fluopentazocine第六十頁，共六十六頁。鎮(zhèn)痛藥的研究方向尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現新的靶點第六十一頁，共六十六頁。1.尋找專屬性的κ受體激動

目前一些κ受體激動劑如鎮(zhèn)痛新，由于其對κ受體結合選擇性不高，在與κ受體結合的同時，也能與σ受體結合，產生致幻等副作用尋找專屬性的κ受體激動劑，有可能發(fā)現高效、低毒的非成癮性鎮(zhèn)痛藥第六十二頁，共六十六頁。2.提高對μ受體亞型的選擇性

發(fā)現μ受體具有可能微小差別的二種亞型μ1和μ2μ1受體為純鎮(zhèn)痛受體μ2受體與一些副作用有關–如呼吸抑制作用等尋找專屬性的μ1受體激動劑，有可能發(fā)現高效非成癮性的鎮(zhèn)痛藥第六十三頁，共六十六頁。3.新鎮(zhèn)痛靶點的研究

谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點可望新型無成癮性的鎮(zhèn)痛藥減少阿片類的用量和副反應第六十四頁，共六十六頁。主要學習內容重點藥物

－鹽酸美沙酮嗎啡受體和內啡肽成癮性和研究方向第六十五頁，共六十六頁。內容總結第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥。聯合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物。一、嗎啡(**)。－嗎啡及其鹽類易被氧化，生成偽嗎啡和。鐵氰化鉀＋三氯化鐵試液藍色，可待因無此反應。1%脫甲基變