新藥安全藥理學(xué)及進(jìn)展

新藥安全藥理學(xué)研究與進(jìn)展第二軍醫(yī)大學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)中心陸國(guó)才袁伯俊內(nèi)容CFDA安全藥理研究要求1ICH安全藥理研究要求2安全藥理研究趨勢(shì)展望3安全藥理學(xué)：研究藥物治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時(shí)，潛在不期望出現(xiàn)的對(duì)生理功能的不良影響次要藥效學(xué)：主要研究藥物非期望的、與治療目的不相關(guān)的效應(yīng)和作用機(jī)制概念CFDA要求核心組合試驗(yàn)(CoreBattery)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)研究追加的安全藥理學(xué)研究（Follow-up）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)進(jìn)行深入的研究補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究（Supplemental）研究藥物對(duì)三大系統(tǒng)以外器官(如泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和其它器官組織)功能的影響概念CFDA要求確定藥物可能存在的非期望藥效作用評(píng)價(jià)藥物在毒理學(xué)和/或臨床研究中所觀察到的藥物不良反應(yīng)和/或病理生理作用研究所觀察到的和/或推測(cè)的藥物不良反應(yīng)機(jī)制目的CFDA要求有助于了解新藥的藥理作用特點(diǎn)和機(jī)制有助于發(fā)現(xiàn)新藥理作用，一藥多用，藥盡其用為毒理學(xué)研究打下基礎(chǔ)，是各種毒性實(shí)驗(yàn)的必要補(bǔ)充目的CFDA要求貫穿在新藥研究全過(guò)程中，可分階段進(jìn)行在藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，應(yīng)完成CoreBatteryStudies追加和/或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究可在申報(bào)生產(chǎn)前進(jìn)行階段性CFDA要求內(nèi)容要求CFDA要求神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)功能、行為改變、協(xié)調(diào)功能、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)反射和體溫等的變化(小鼠)心血管系統(tǒng)

給藥前后血壓（包括收縮壓、舒張壓和平均壓）、心電圖（包括QT間期、PR間期、ST段和QRS波等）和心率等變化(Beagle犬)呼吸系統(tǒng)呼吸頻率和呼吸幅度(Beagle犬)根據(jù)情況增加其它系統(tǒng)或指標(biāo)1.動(dòng)物選擇可采用不同類型動(dòng)物(正常或模型，清醒或麻醉)。一般多用正常動(dòng)物2.劑量途徑產(chǎn)生主要藥效作用及以上的3個(gè)劑量，臨床給藥途徑3.觀察時(shí)間

藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性、受試動(dòng)物、臨床研究方案等因素選擇觀察時(shí)間點(diǎn)和觀察時(shí)間CFDA要求有關(guān)問(wèn)題4.系統(tǒng)指標(biāo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)根據(jù)情況增加其它系統(tǒng)或指標(biāo)5.體外研究

應(yīng)確定受試物的濃度-效應(yīng)關(guān)系。無(wú)明顯影響作用時(shí)，應(yīng)說(shuō)明濃度選擇范圍CFDA要求有關(guān)問(wèn)題中樞神經(jīng)系統(tǒng)：對(duì)行為、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)生化、視覺(jué)、聽覺(jué)和電生理等的影響心血管系統(tǒng)：對(duì)心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等指標(biāo)的檢測(cè)呼吸系統(tǒng)：對(duì)氣道阻力、肺動(dòng)脈壓力、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)的檢測(cè)CFDA要求追加安全藥理學(xué)泌尿系統(tǒng)：對(duì)腎功能的影響，如對(duì)尿量、比重、滲透壓、pH、電解質(zhì)平衡、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白質(zhì)）等指標(biāo)的檢測(cè)自主神經(jīng)系統(tǒng)：有關(guān)受體的結(jié)合、體內(nèi)或體外對(duì)激動(dòng)劑或拮抗劑的功能反應(yīng)、對(duì)自主神經(jīng)的直接刺激作用和對(duì)心血管反應(yīng)、壓力反射和心率等指標(biāo)的檢測(cè)CFDA要求補(bǔ)充安全藥理學(xué)胃腸系統(tǒng)：觀察藥物對(duì)胃腸系統(tǒng)的影響，如胃液分泌量和pH、胃腸損傷、膽汁分泌、離體回腸收縮、胃液pH等指標(biāo)的測(cè)定其它研究：潛在的依賴性、骨骼肌、免疫和內(nèi)分泌功能等的影響CFDA要求補(bǔ)充安全藥理學(xué)體內(nèi)血藥濃度低，或其它組織器官分布很少的局部用藥（如皮膚、眼科用藥）只用于治療晚期癌癥病人的細(xì)胞毒類藥物，在首次用于臨床前可不做一般藥理學(xué)研究，但不包括具有新作用機(jī)制的此類藥物CFDA要求免做安全藥理學(xué)內(nèi)容CFDA安全藥理研究要求1ICH安全藥理研究要求2安全藥理研究趨勢(shì)展望3 “Safetypharmacologyincludestheassessmentofeffectsonvitalfunctions,suchascardiovascular,centralnervoussystemandrespiratorysystems,andtheseshouldbeevaluatedpriortohumanexposure.”

ICHM3:Nonclinicalsafetystudiesfortheconductofhuman

clinicaltrialsforpharmaceuticals.(July1997)

ValueofsafetypharmacologyacknowledgedbyregulatorsandsponsorsICH要求ICHGuidelineM3,1997 “[Safetypharmacologystudies]..investigatethepotentialforundesirablepharmacologicalactivityinappropriateanimalmodelsand,wherenecessary,toincorporateparticularmonitoringfortheseactivitiesinthetoxicitystudiesand/orclinicalstudies.” “..thesestudiesmayallowforamechanistically-basedexplanationofspecificorgantoxicities,whichshouldbeconsideredcarefullywithrespecttohumanuseandindication(s).”

ICHS6“PreclinicalSafetyEvaluationofBiotechnology-Derived

Pharmaceuticals”(July1997)PharmacologicalactivityinanimalsshouldbeconsideredintoxicologyandclinicalstudiesMechanism-basedunderstandingoftoxicities(orpharmacologicalactivities)shouldbecarefullyconsideredintheriskassessmentICH要求ICHGuidelineS6,1997 “Thisguidancewasdevelopedtohelpprotectclinicaltrialparticipantsandpatientsreceivingmarketedproductsfrompotentialadverseeffectsofpharmaceuticals,whileavoidingunnecessaryuseofanimalsandotherresources.”

ICHS7A“SafetyPharmacologyStudiesforHuman

Pharmaceuticals”(July2001)SafetypharmacologystudieshavethepotentialtoreduceuseofanimalsandotherresourcesICH要求ICHGuidelineS7A,2001清醒動(dòng)物----遙測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)清醒狀態(tài)下、自由活動(dòng)動(dòng)物的安全藥理學(xué)指標(biāo)節(jié)省動(dòng)物符合動(dòng)物福利要求適合不同給藥方式連續(xù)動(dòng)態(tài)、長(zhǎng)時(shí)間檢測(cè)指標(biāo)ICH要求AnimalIDCompound/DosePeriodDosePeriod1Day1DosePeriod2Day4DosePeriod3Day8DosePeriod4Day11No.1LHCMNo.2HMLCNo.3CLMHNo.4MCHL4x棒4拉丁方饑實(shí)驗(yàn)設(shè)著計(jì)ICH要求AnimalIDCompound/DosePeriodDosePeriod1Day1DosePeriod2Day4DosePeriod3Day8DosePeriod4Day11No.1LHCMNo.2HMLCNo.3CLMHNo.4MCHLNo.5LHCMNo.6HMLCNo.7CLMHNo.8MCHL4x得8拉丁方菌實(shí)驗(yàn)設(shè)呆計(jì)ICH要求Dru址gt期oi蘭ncr趕eas晃eg捉ast格roi畢nte六sti丙nal桌(G帝I)窮mot值ili豬tyOve潔r5傷.4養(yǎng)mil闖lio扣np耀res味cri絮pti惡ons我in槳19武96能(US閃)34進(jìn)pat穗ien板ts糧TdP組,2棚3l尚ong協(xié)QT優(yōu)(1盈993刺-19餅96)Car方dio簡(jiǎn)tox催ici得ty公rep借ort捉ed談whe落nu廉sed帆wi總th淡Ket注oco崇naz購(gòu)ole疊an亡d/o辜rE必ryt侵hro宇myc愿inCase歌rep病ort竄of8少-yea據(jù)rol膨dgi歇rl–i慢nten滴sive孕car貧eICH要求Cisa怎prid刷eSt腹oryICH要求Dru患gI妻nte盆rac添tio貼ns領(lǐng)Lea僻din庸gt違oQ搶TDru宋gt滴oi育ncr維eas膠eg俘ast孔roi父nte琴sti亮nal甘(G貞I)昨mot催ili凡tyOver花5.4所mil腹lion王pre紗scri微ptio怕nsi移n19曲96(北US)34p籃atie釋nts暗TdP,鑰23焰long綢QT越1993般-199予6Card域ioto降xici純tyr德epor吸ted礦when伶use煉dwi降thK由etoc爽onaz捕ole綁and/足orE薯ryth波romy租cinCas適er彼epo只rt軌of梢8-y妖ear影ol測(cè)dg趨irl線–in迅ten賀siv鏈ec攜are4de說(shuō)aths昌and莫16袍resu釋scit橋ated往fro菌m19罪93t吊o19淡96Dru板gw急ith姥dra名wn講fro社mU糾Sm背ark問(wèn)et嘴–Ju哈ly,初20輸00ICH要求Cisa訊prid綁eSt關(guān)oryFDA禾re怠com言men秀ded兇re惠mov喊al巧of韻Ter皆fen走adi棍ne繳con酷t(yī)ai壺nin裙gp惑rod表uct辰sf朵rom分th洪em抖ark煌et豎in功01/駝199穗7FDA谷issu裙edw躁arni嚼ngl吃ette腎rto爆Doc此tors憐abo擇utc痛ardi惰acs石afet關(guān)yof廁Cis改apri水dePos拐t-m婆ark看eti逢ng妙sur桃vei黨lla話nce漢be杰cam暮em寨ore托im撒por菌tan劑t–膛Me鍋dwa展tch祝re饑por酸t(yī)in慕gs宜yst攔emSaf嗽ety葵ph域arm稻aco蛋l(fā)og峽yg驗(yàn)uid俊anc探es么wer父ea計(jì)ppr孤ove泊dt設(shè)ol藝ook翠at客ca通rdi嶺ova善scu悠lar森,r脫esp春ira癢tor黃ya爪nd座CNS動(dòng)si藏de-賣eff嘉ect喜so釘fd瀉rug撇ca妨ndi黨dat采es走–IC性HS劈燕7A慢and倍S7溪BScr曾een浪ing花fo困rQ仇Tp西rol恥ong臥ati很on雷is井now璃an旱in勤teg醫(yī)ral盆pa徑rt汪of求dru年gd呈eve童lop姜men雄t(失lea驅(qū)do軋pti熱miz暴ati傭on振to展cli摟nic猴al)ICH要求Regu葬lato盜ryR拆espo勒nse“The嶺st服udy栽re參sul峰ts碑can護(hù)be有us迎ed芝to府elu拳cid蛛ate忠th森em廣ech尿ani黃sm減of懇act盛ion邀an沸d,念whe愧nc夫ons年ide免red蹄wi識(shí)th娃oth斃er遼inf監(jiān)orm呢ati補(bǔ)on,疤es內(nèi)tim蹦ate設(shè)ri于sk類for導(dǎo)de滔lay搶ed憲ven奧tri裁cul福ar員rep臟ola養(yǎng)riz和ati黑on揭and肯QT付in路ter檢val遮pr舟olo園nga停tio微ni沒(méi)nh側(cè)uma秋ns.爛”ICH油S7B:艘Non猾clin堪ical邁Eva隱luat文ion刃of畜the害Pote透ntia雁lfo瞇rDe亮laye拐dVe慎ntri偽cula腫rRep敵ola列riz著ati扭on匠(QT王In瀉ter晉val件Pr尊olo盾nga喝tio城n)漲by役Hum拔an頓Pha稻rma類ceu束tic柴als(Oc營(yíng)tob括er朝200儲(chǔ)5)Mech僚anis荷mof拔act滲ion鞭can小bea接goa碎lof攜stu各diesUse仰data摸wit夸hot紋her東data獄to軋esti于mate沖ris美kfo荷rQT物pro憑long鵲atio冤nin溝hum嗚ansICH要求ICH睬Gu占ide盟lin哭eS彈7B,值20沙05QTc(msec)Male FemaleNormal<430<450Borderline 431-450451-470Prolonged>450>470Baz隱ett:Q階Tc療=Q訴T/退RR0.5Fri寬der秘ici慰a:Q啄Tc奴=Q榮T/塞RR0.33ICH要求QTc見Inte侄rvalICH要求QTc宵Inte淚rval心率年齡性別種屬HR/鹿RR公式心肌動(dòng)造作電位栽時(shí)的離駕子通道ICH要求IKr:快速延震遲整流K+電流心肌動(dòng)兔作電位偽時(shí)的離腦子通道ICH要求hERG漫(人類Eth描er-呆a-g逢o-g喘o相關(guān)基因)(K露CNH2對(duì))編碼Kv11微.1鉀離子通肚道，使心樂(lè)臟動(dòng)作電孟位Ikr流復(fù)極化QT/Q虎TcP甩rolo守ngat懇ionIKrInh攀ibi種tio喝nDela蒙yed獄Vent嗎ricu歸lar駱Repo彈lari炕zati瓜onArr栗hyt箭hmi僚aADD膨ITI慕ONA肯LR磁ISK終FA康CTO放RSIKrinhi本bito瘋ryp拳oten悼cy:can恥help絮pre檔dict賢ris批kof穴QT/名QTc歡prol母onga邀tionisa析bio殊mark乒erf廊ori鉆ncre扯ased嘴ris強(qiáng)kof鼻Ven年tric每ular縱Arr祥hyth教miasis拌not劣a貨bio奇mar盼ker伯fo逃rT姥ors呆ade程de贏Po為int負(fù)esICH要求IKr&TdPICH要求Earl詞yaf博ter-跪depo賴lari低zati濱on（早后畫去極化環(huán)）TdPDrugCla皮ssDate醫(yī)Wit船hdra棚wnTerf賊enad套ine鏈Anti森h(huán)ist棟amin匯e F撞eb199怕8Ser門tin賞dol動(dòng)e A誓nti橡psy塵cho稿tic浪D湊ec199綁8Ast迅emi滔zol計(jì)e A漫nti逼his授tam仿ine格J龜un鳴19歪99Grep肢aflo赴xaci堡nAnt糾ibi劃oti沒(méi)c醒Nov嬌1駁999Cis踩apr后ide感GI吧Pr肆oki映net償ic潛Ju謠ly柱200拆0ICH要求Drug鍋sWi掘thdr隊(duì)awn色for葛TdPrisk采用離蘋體動(dòng)物演或人體孕心臟細(xì)紡胞、培奔養(yǎng)心臟完細(xì)胞系擴(kuò)或克隆心人離子繳通道的分異種表勞達(dá)體系羊測(cè)定離磨子流在離體心寄臟標(biāo)本進(jìn)告行動(dòng)作電多位參數(shù)測(cè)守定，或在省麻醉動(dòng)物到中進(jìn)行能堤體現(xiàn)動(dòng)作員電位周期室的特異性掠電生理參永數(shù)檢測(cè)測(cè)定清靈醒或麻尖醉動(dòng)物堆的ECG參數(shù)在離體心內(nèi)臟標(biāo)本或求動(dòng)物進(jìn)行到致心律失絡(luò)常作用測(cè)廣定QT間期延長(zhǎng)亂非臨床研紗究方法ICH要求QT間期延長(zhǎng)逮非臨床研生究方法ICH要求Lan副gen見dor梢ff系統(tǒng)QT間期延長(zhǎng)擔(dān)非臨床研短究方法ICH要求ECGPR間期,QR糊S時(shí)間,QT間期等心臟功能左心室航壓變力性,松弛性,變時(shí)性變更神品經(jīng)傳導(dǎo)股性A-V傳導(dǎo)單級(jí)動(dòng)作汁電位APD30APD50APD90QT間期延椒長(zhǎng)非臨屑床研究援方法ICH要求QT間期延長(zhǎng)食非臨床研姨究方法ICH要求一般來(lái)挺說(shuō)，臨初床上易著誘發(fā)Tdp的藥物沖的hERG色I(xiàn)C50和有效游惡離治療血前漿濃度ETP鈴Cu細(xì)nbo厘und之間的亞比值大扛多小于30，因此年藥物對(duì)hERG作用的IC50是Cmax的30倍時(shí)，領(lǐng)認(rèn)為是監(jiān)可以接調(diào)受的安獅全程度放，出現(xiàn)甜假陽(yáng)性膜結(jié)果的抖可能性普也很低安全窗應(yīng)肥該考慮疾面病的嚴(yán)重氏性和治療趟的需要對(duì)于如淘果不給糾予治療湯就會(huì)死盯亡的疾殊病，如敲腫瘤，AID字S，一些感潮染性疾病解等，IC50是Cmax的10倍可認(rèn)芬為是安嫁全的對(duì)于較為階嚴(yán)重的疾亦病，如中擴(kuò)風(fēng)、帕金淹森病、精破神分裂癥緞、癲癇癥須、哮喘癥茅、關(guān)節(jié)炎醉等，30倍可以嬌認(rèn)為是珍安全的對(duì)于較輕惱的疾病，匯如雷諾病自、季節(jié)性咱鼻炎、濕撈疹等，100倍甚至更廢高的倍數(shù)納才可認(rèn)為魄是安全的內(nèi)蜘容CFDA安全藥理研究要求1ICH安全藥理研究要求2安全藥理研究趨勢(shì)展望32009趨勢(shì)展望安全藥理關(guān)學(xué)政策法汁規(guī)不斷完寇善趨勢(shì)展望QT間期研究還策略體外電承生理IKr研究采用原代庸或表達(dá)的IKr通道蛋白(如由hERG編碼的蛋刻白)評(píng)價(jià)藥物駐對(duì)離子電洪流的影響體內(nèi)對(duì)QT的研究從體內(nèi)托測(cè)定心紫室復(fù)極犧化，如QT間期檢占測(cè)結(jié)果雨進(jìn)行評(píng)圓價(jià)化學(xué)/藥理的段分類可誘導(dǎo)人QT間期延透長(zhǎng)作用懂的藥物籠如抗精岔神病類渡藥物，叢組胺H1受體拮仗抗劑、滾氟喹酮指類QT間期研妥究策略趨勢(shì)展望追加試驗(yàn)離體心雅臟累麻殊醉動(dòng)物重復(fù)給藥滿試驗(yàn)動(dòng)物種屬饒和性別的謝選擇用代謝性晶誘導(dǎo)劑或肯用拮抗劑用陽(yáng)性設(shè)藥和參膨比化合預(yù)物其他通起道的抑孟制作用在多個(gè)量時(shí)間點(diǎn)凍測(cè)定電燃生理參救數(shù)模擬病裝理狀況榴和心律故失常綜合風(fēng)險(xiǎn)君評(píng)估QT間期研究顏策略趨勢(shì)展調(diào)望QT間期延貢長(zhǎng)的問(wèn)肥題在很雷大程度魚上已得怕到解決藥物對(duì)血時(shí)壓的影響策非常重要藥物對(duì)心頓臟功能（覽收縮能力醉）的影響及非常重要很多化合雄物，通過(guò)饞重復(fù)給藥賄的毒理實(shí)槐驗(yàn)來(lái)獲得肢心血管系城統(tǒng)的安全悶藥理實(shí)驗(yàn)妻數(shù)據(jù)，而測(cè)不需要再魄單獨(dú)進(jìn)行送安全藥理車實(shí)驗(yàn)特別是生光物類藥品區(qū)如單克隆誕抗體等大菊多采用此銀法通過(guò)設(shè)計(jì)匪周全的安捎全藥理實(shí)久驗(yàn)和毒理迎實(shí)驗(yàn)，大瓣大提高了責(zé)整體動(dòng)物衡模型的心身血管系統(tǒng)牲藥理實(shí)驗(yàn)下的研究水素平和數(shù)據(jù)科質(zhì)量QT間期研究繳策略為什么秀血壓檢釣測(cè)很重焦要？降低高血丟壓患者的粘血壓可以磚降低死亡本率微小血壓臟的變化的毯重要性：“哪怕只是準(zhǔn)降低2m郵mHg的系統(tǒng)血被壓，中風(fēng)踢死亡率就烘會(huì)降低10%，中年IHD患者和行其他血仗管疾病擊患者的妹死亡率花會(huì)減少7%為什么心于肌耗氧很尊重要？心肌全靠徹有氧代謝艷，不能生疤成乳酸，猜不能負(fù)擔(dān)思超氧負(fù)荷因此，心冰肌細(xì)胞耗綠氧量能提孩供非常準(zhǔn)燥確的，實(shí)鵲時(shí)的能量框消耗狀況心肌耗漸氧量也罷是判斷群冠狀血游流的一究個(gè)重要醉指標(biāo)心肌耗氧攪的三大決潛定因素心臟收縮率期室壁張倡力（壓力駕）心率收縮力心肌收間縮VS心肌變旗力狀態(tài)正性肌殖力類藥鉗物可以掙增加心酸肌收縮負(fù)性肌力宰作用類藥華物則可以果降低心肌被收縮改變心肌擱收縮力的乖結(jié)果心肌收串縮減弱耕意味著皂心臟做訂功能力詳降低心肌收冰縮力的另顯著降搶低，臨酒床體現(xiàn)吳可為急幫性或慢滴性心衰心肌收縮眨力增強(qiáng)可禾增加心臟屢的做功量銷，通常來(lái)都說(shuō)是在身海體需求增唐加時(shí)的正滋常生理反洲應(yīng)但是心今肌收縮炊力增強(qiáng)亦的同時(shí)風(fēng)會(huì)急劇撒增加心伶肌耗氧綠量心肌耗氧叢升高三大瞞因素收縮期銹室壁張融力（血壓紀(jì)）哪怕平慢均血壓叨只是微耗小地緩烘慢上升廉都會(huì)引始起死亡畜率的明開顯升高心率心率的掌微小緩她慢上升綱也會(huì)引悔起死亡不率明顯破升高心肌收程縮心肌收禮縮力的散長(zhǎng)期緩?fù)砺鰪?qiáng)潮會(huì)導(dǎo)致絡(luò)什么結(jié)丘果呢？HESI心肌收縮抗力評(píng)價(jià)項(xiàng)聽目綜合策略雨：收集實(shí)驗(yàn)返數(shù)據(jù)和提晌出建議，肢以改善非羨臨床心血班管數(shù)據(jù)的著預(yù)提示能壁力（從動(dòng)嫩物到人類屑，從短期他到長(zhǎng)期用碎藥）心肌收縮裳力被選定騙為一個(gè)重維點(diǎn)研究項(xiàng)罪目目的：用已知月藥效的做藥物，況評(píng)估犬調(diào)類和大乘鼠整體胳動(dòng)物模汗型在檢繡測(cè)藥物鳥正性和慎負(fù)性肌梅力作用奧應(yīng)用上床的靈敏薯度該研究劫同時(shí)也但對(duì)比了圈嚙齒類相模型和局犬類模栗型在此灣類應(yīng)用曾中的相虎對(duì)靈敏皇度實(shí)驗(yàn)研書究將由晨美國(guó)和柳歐洲的HESI成員來(lái)完烤成健康和層環(huán)境科非學(xué)研究末所（HESI）心肌收縮外能力實(shí)驗(yàn)變?cè)O(shè)計(jì)比格犬雙4X4拉丁方交中叉設(shè)計(jì)(N=嗽8)正性&負(fù)性肌概力藥物空白溶組劑&3個(gè)劑量測(cè)試藥物構(gòu)和劑量選僻擇植入式刪遙測(cè)DSI災(zāi)&波ITS系統(tǒng)LVP,鵲AoP龍,EC修G,T記empdP/d旨tmaxdP/道dt4雹0,棚dP/捧dt蜂min洞,Q懇ASD或者Wist娘ar大鼠雙4X4拉丁方蒼交叉設(shè)湊計(jì)(N=抹8)正性&負(fù)性肌力券藥物空白溶斧劑&3個(gè)劑量測(cè)試藥物餃和劑量選足擇植入式遙小測(cè)DSI體HD-S緩21系統(tǒng)LVP,笛AoP悔,EC勿G,T菊empdP/信dtm們axdP/d賢t40,織dP/滑dtmi閃n,Q穗A計(jì)算機(jī)黨模擬(in紹sil奮ico)干細(xì)胞定治向分化為哪心肌細(xì)胞下丘腦榜病理切狐片HERG通道體外掀篩選新方艦法熒光篩選(測(cè)量膜獨(dú)電位)結(jié)合試匯驗(yàn)(標(biāo)記的HERG通道阻驅(qū)滯劑，HTS)斑馬魚HTS結(jié)合藥旬代/藥效，坑研究毒悠理學(xué)生哀物標(biāo)志硬，預(yù)測(cè)打臨床安全藥房誠(chéng)理學(xué)研惰究新技幻玉術(shù)新方全法趨勢(shì)展裕望計(jì)算機(jī)模乳擬(in帽sil嗓ico)干細(xì)胞定棚向分化為法心肌細(xì)胞下丘腦病某理切片HERG通道體外退篩選新方葡法熒光篩箭選(測(cè)量膜電熄位)結(jié)合試心驗(yàn)(標(biāo)記的HER覽G通道阻滯虜劑，HTS)斑馬魚HTS結(jié)合藥代/藥效，研閘究毒理學(xué)皂生物標(biāo)志召，預(yù)測(cè)臨備床安全藥武理學(xué)研鐘究新技悼術(shù)新方清法趨勢(shì)展驚望PAR卷TI律MUT劣AGE店NES醬IS日AND糞MU避TAN巧TSHigh宿lyE著ffic長(zhǎng)ient毯ENU催M(jìn)ut于agen蠢esis貧in使Zebr望afis階hPro釀duc備tio探no婚fP寺seu罩dot歡ype身dR沃etr寸ovi特rus沒(méi)an斧dt紋he矩Ge鑒ner杏ati栽on怖of濤Pro達(dá)vir貌al至Tra碧nsg譽(yù)eni歐cZ底ebr納afi硬shUnd依ert鳥aki近ng腰aS右ucc聞ess場(chǎng)ful餅Gy霜nog僵ene盾tic勉Ha北plo行id軍Scr臣een爹in忙Ze涼bra匙fis株hCryo洗pres負(fù)erva傳tion褲and墨I(xiàn)n調(diào)Vitr禮oFe敲rtil足izat盼ion舊att吹heZ刮ebra漆fish之Int蹤蝶erna立tion征alR盲esou護(hù)rce獵Cent假er計(jì)算機(jī)畜模擬(ins三ilic纖o)干細(xì)胞暈定向分俘化為心息肌細(xì)胞下丘腦閣病理切溫片HERG通道體外彼篩選新方例法熒光篩選(測(cè)量膜電信位)結(jié)合試驗(yàn)(標(biāo)記的HER鋸G通道阻遍滯劑，HTS)斑馬魚HTS結(jié)合藥代/藥效，研折究毒理學(xué)稱生物標(biāo)志勒，預(yù)測(cè)臨睛床安全藥碑理學(xué)研兄究新技忌術(shù)新方司法趨勢(shì)展望PART值II侍TRA股NSGE借NESI憶STran等sien摔tan很dSt采able派Tra趟nsge漆nesi揪sUs闖ing繁Tol2桶Tra阿nspo泡son質(zhì)Vect旱orsAna貧lys役is慘of呆Gen蜻es幅and相Ge錦nom更eb親yt尼he貴Tol株2-M悲edi猜ate汽d眨Gen哄e(cuò)a肌nd繼Enh妙anc藝er矩Tra帥pM卷eth僻odsBac應(yīng)ter布ial園Ar促tif織ici飽al乓Chr扛omo同som穩(wěn)eT猜ran膏sge出nes宜is溝for誘Ze皂bra勺fis武hSim叛ple蘇an進(jìn)dE目ffi疑cie低nt殊Tra妹nsg局ene粉sis捷wi逃th餡Meg銳anu更c(diǎn)le燈ase尿Co沖nst明ruc幟ts蔥in俗Zeb仆raf竹ish計(jì)算機(jī)模階擬(in奴sil斷ico)干細(xì)胞懂定向分聽化為心嘗肌細(xì)胞下丘腦氏病理切卵片HER幼G通道體外電篩選新方閱法熒光篩頑選(測(cè)量膜調(diào)電位)結(jié)合試索驗(yàn)(標(biāo)記的HER翻G通道阻滯趁劑，HTS)斑馬魚HTS結(jié)合藥施代/藥效，凳研究毒核理學(xué)生即物標(biāo)志鬼，預(yù)測(cè)斧臨床安全藥理曉學(xué)研究新跪技術(shù)新方木法趨勢(shì)展薄望PART晉III是T王ISSU怒E-SP艇ECIF飾ICMANI告PULA麻TION疊SNit黑ror愛(ài)edu劃cta奮se-就Med倦iat昆ed鐮Cel織lA莊bla敵tio處ni逼nT遵ran優(yōu)sge本nic回Ze妻bra咱fis貸hE車mbr欄yosFoc鏟al踩Ele友ctr火opo弦rat更ion廊in蝦Ze紫bra楚fis范hE礎(chǔ)mbr韻yos映an至dL圈arv送aeTis盤sue坦Mi臨cro鍵man序ipu煎lat乎ion直in連Ze聯(lián)bra撲fis乎hE親mbr涌yos計(jì)算機(jī)模住擬(ins石ilic爪o)干細(xì)胞尖定向分曠化為心嗚肌細(xì)胞下丘腦崇病理切陜片HERG通道體外脹篩選新方冊(cè)法熒光篩選(測(cè)量膜電拘位)結(jié)合試驗(yàn)(標(biāo)記的HER登G通道阻滯謎劑，HTS)斑馬魚HTS結(jié)合藥代/藥效，衣研究毒曠理學(xué)生殃物標(biāo)志即，預(yù)測(cè)赴臨床安全藥踐理學(xué)研鵝究新技批術(shù)新方福法趨勢(shì)展望PART矩IV霧ANA旁LYZI吩NGG辣ENE壘EXPR譽(yù)ESSI計(jì)ONZeb悄raf肉ish品Sp毀ott筐ed-宿Mic兄roa棟rra伶yf壇or槽Gen論ome券-Wi綱de欣Exp尸res敞sio撇nP將rof斤ili澆ng享Exp驗(yàn)eri恩men仍ts.暢Pa悄rt伐I:雪Arr咐ay犯Pri儀nti守ng株and心Hy債bri吼diz均ati罰onPart愁I(lǐng)I萬(wàn):Da川taA沉cqui阿siti砍ona湖ndA現(xiàn)naly欠sisVal誰(shuí)ida肥tin洞gm蓮icr欲oRN浴AT謙arg挎et森Tra勁nsc神rip拔ts恰Usi啄ng罰Zeb葬raf榮ish得As廣say縫s計(jì)算機(jī)腹模擬(ins智ilic蠶o)干細(xì)胞定殘向分化為棄心肌細(xì)胞下丘腦銅病理切剝片HER檔G通道體返外篩選于新方法熒光篩邊選(測(cè)量膜待電位)結(jié)合試驗(yàn)(標(biāo)記的HER餡G通道阻噴滯劑，HTS聚)斑馬魚HTS結(jié)合藥亭代/藥效，虹研究毒膠理學(xué)生柿物標(biāo)志鳳，預(yù)測(cè)鈴臨床安全藥險(xiǎn)理學(xué)研忠究新技呆術(shù)新方穴法趨勢(shì)展望PART球VI流MAGI耍NGMult鼓iple凡Emb龜ryo蜘Time猶-Lap貢seI趣magi粥ngo常fZe怨braf錄ish族Deve芳lopm枯entLiv閉eC點(diǎn)ell酸Im煤agi奔ng娛of盆Zeb繞raf材ish