人工合成抗菌藥演示文稿

人工合成抗菌藥演示文稿1目前一頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)2優(yōu)選人工合成抗菌藥目前二頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)第38章

人工合成抗菌藥目前三頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)抗生素和人工合成抗菌藥抗生素:某些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或其人工半合成衍生物,具有抑制或殺滅其它微生物的作用。人工合成的抗菌藥：完全由人工合成的具有抑制或殺滅微生物作用的藥物。目前四頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)合成類抗菌藥喹諾酮類(重點(diǎn))磺胺類其他：甲氧芐啶類

硝基呋喃類

硝基咪唑類（甲硝唑）目前五頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)第1節(jié)喹諾酮類藥4-喹諾酮母核目前六頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)一、概述目前七頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)分類第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已少用（1973）第三代：諾氟沙星（1979）第四代：莫昔沙星（1997）注：第三、四代喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中均引入了氟原子，統(tǒng)稱氟喹諾酮類廣譜、高效

抗菌譜擴(kuò)大抗菌活性更高：

對多數(shù)致病菌所致疾病的臨床療效已達(dá)到或超過了β-內(nèi)酰胺類抗生素不良反應(yīng)較少目前八頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢

分代藥動(dòng)學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴(kuò)大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

藥動(dòng)學(xué)特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2目前九頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)G-菌為主

G-菌G+菌

G-菌G+菌厭氧菌

12種

4種

名稱英文名抗菌譜上市上市國家時(shí)間注：按國際非專用藥名命名原則，氟喹諾酮類均采用“－oxacin”定名，我國音譯為“沙星”。目前十頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【體內(nèi)過程】吸收：口服吸收好。血漿蛋白結(jié)合率低，血藥濃度高?？山j(luò)合二價(jià)和三價(jià)陽離子，如鈣、鎂、鋅。分布：組織穿透性強(qiáng)，體內(nèi)分布廣，肺、腎、前列腺、尿液、膽汁、糞便、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中藥物濃度高于血藥濃度。但腦脊液、骨和前列腺液中藥物濃度低于血藥濃度。消除：肝、腎兩種均有。培氟沙星主要由肝臟代謝膽汁排泄。氧氟、左氧氟和洛美沙星70%以原形由腎臟排出。目前十一頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【抗菌作用】第三、四代喹諾酮類：廣譜、殺菌劑對需氧及厭氧菌均有殺菌作用

G-菌，包括銅綠假單胞菌

G+菌，包括耐藥金葡菌結(jié)核桿菌，支原體，衣原體，軍團(tuán)菌目前十二頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【抗菌機(jī)制】1.抑制DNA回旋酶（抗G-菌）

DNA回旋酶的A亞單位是靶點(diǎn)，通過形成DNA回旋酶—DNA—喹諾酮三元復(fù)合物，抑制該酶的開口活性和封口活性，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制而殺菌。

哺乳動(dòng)物不含DNA回旋酶，而是相似的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，僅在很高濃度才能將其抑制故一般治療濃度下，喹諾酮類對細(xì)菌選擇性高，不良反應(yīng)小。目前十三頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)AA目前十四頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連Quinolones

喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制→細(xì)菌死亡。(—)×2.抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ（抗G+菌）目前十五頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)3.可能存在其它抗菌機(jī)制改變細(xì)胞壁糖肽的構(gòu)成糖肽降解菌體裂解誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù)DNA錯(cuò)誤復(fù)制基因突變新近研究發(fā)現(xiàn)：新型氟喹諾酮類可能同時(shí)作用于gyrA和gyrB目前十六頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【耐藥機(jī)制】天然耐藥少見，后天耐藥發(fā)展迅速細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，使藥物不能進(jìn)入細(xì)菌胞體內(nèi)或耐藥菌外排藥物——低濃度耐藥細(xì)菌DNA回旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶基因突變，使作用靶位構(gòu)象改變——高濃度耐藥主動(dòng)排出機(jī)制目前十七頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性同類藥物間存在交叉耐藥現(xiàn)象

－－喹諾酮類藥物不能交替使用目前十八頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【臨床應(yīng)用】廣泛，但是不能盲目使用。1.泌尿生殖系感染與β-內(nèi)酰胺類同為首選；環(huán)丙沙星為銅綠色假單胞菌尿道炎首選。淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎、各種敏感菌所致的急、慢性前列腺炎以及復(fù)雜性前列腺炎等均有良好效果。目前十九頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)2.呼吸系統(tǒng)感染左氧氟沙星、莫西沙星、或加替沙星與萬古霉素合用，首選用于治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。替代大環(huán)內(nèi)酯類用于支原體肺炎、衣原體肺炎、軍團(tuán)病。目前二十頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)3.腸道感染志賀菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢—首選沙門菌引起的胃腸炎（食物中毒）-首選傷寒、副傷寒--首選氟喹諾酮或三代頭孢4.骨、關(guān)節(jié)、軟組織感染（急、慢性骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎首選）5.耐青霉素、頭孢菌素的細(xì)菌感染目前二十一頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【不良反應(yīng)】少，耐受性好。但是，近年來因?yàn)閺V泛應(yīng)用，發(fā)生率逐漸增多，個(gè)別藥物因此撤出市場。1.胃腸反應(yīng)2.中樞興奮癥狀（1.5-9%）原因：劑量過大、有精神病或癲癇史、與茶堿或NSAID合用機(jī)制：透過血腦屏障，阻斷GABA與受體結(jié)合抑制茶堿類代謝

NSAID使Quinolones對GABA抑制增強(qiáng)目前二十二頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)3.過敏反應(yīng)

皮疹多見（28%）、皮膚瘙癢、血管視神經(jīng)性水腫等4.光敏反應(yīng)表現(xiàn)：光感性皮炎，皮膚灼傷和水皰

防治：避免直接暴露于陽光，慎用司氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星目前二十三頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)24環(huán)丙沙星致過敏性紫癜2023/5/10目前二十四頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)5.軟骨損害機(jī)制：可損害幼齡動(dòng)物負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨表現(xiàn)：兒童用藥后，關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)水腫防治：孕婦和16歲以下兒童禁用6.其他誘發(fā)跟腱炎、心肝腎損傷，血糖紊亂等表現(xiàn)：肌腱炎（斷裂）、跟腱炎（斷裂）防治：多發(fā)生在運(yùn)動(dòng)員、50歲以上老人，出現(xiàn)肌鍵痛和運(yùn)動(dòng)障礙要馬上停藥目前二十五頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物

藥物上市時(shí)間上市國家撤市原因替馬沙星1992美國溶血性貧血、低血糖、腎衰格帕沙星1997德國Q-T間期延長曲伐沙星1998美國肝臟毒性阿拉沙星1998美國肝臟毒性加替沙星1999美國血糖紊亂目前二十六頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【應(yīng)用注意事項(xiàng)】影響骨骼發(fā)育——孕婦、嬰幼兒慎用CNS不良反應(yīng)——神經(jīng)系統(tǒng)病史者慎用慎與茶堿類、NSAID合用或避免合用。與抗酸藥、含金屬離子藥物合用時(shí)，須間隔2-4h主要經(jīng)腎排泄，腎功能減退時(shí)，應(yīng)調(diào)整劑量用藥期間避免日照目前二十七頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)案例王某，男，八歲，因呼吸道感染入院，醫(yī)生給予氧氟沙星治療。請問：醫(yī)生的處理是否合理？為什么？目前二十八頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)二、常用藥物目前二十九頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)諾氟沙星（氟哌酸，淋克星）第一個(gè)含“F”喹諾酮類，廣譜口服生物利用度低，血藥濃度較低，尿、腸道濃度高主用于腸道、尿路感染、膽道感染和淋病目前三十頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)環(huán)丙沙星（悉復(fù)欣，悉普欣）應(yīng)用最普遍，廣譜，體外抗G-桿菌活性本類中最強(qiáng)?？诜锢枚嚷愿哂谥Z氟沙星?？伸o脈滴注提高血藥濃度。用于對其他抗菌藥耐藥的G-桿菌所致的胃腸道、泌尿生殖道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染，對急性淋球菌尿道感染有極好療效，單次給藥?？芍斡捬蹙?。注意：靜脈滴注時(shí)，局部有刺激反應(yīng)?？烧T發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和運(yùn)動(dòng)員慎用。目前三十一頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)氧氟沙星（氟嗪酸）【特點(diǎn)】1.口服吸收迅速且完全。生物利用度95%。2.分布廣，痰、尿液、腦脊液濃度高，膽汁藥物濃度可達(dá)血藥濃度7倍；3.對結(jié)核分支桿菌和部分厭氧菌有效【應(yīng)用】1.泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織感染等2.二線抗結(jié)核藥，聯(lián)用于難治性結(jié)核目前三十二頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)左氧氟沙星（來立信）氧氟沙星左旋體生物利用度極高（接近100%）抗菌活性環(huán)丙超八五原形尿排泄難治感染亦良效（厭氧菌）尚可治療結(jié)核病不良反應(yīng)其最少（胃腸道反應(yīng)）目前三十三頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)莫西沙星（moxifloxacin）1999年上市。我國2000年上市。四代，抗菌活性高：對肺炎鏈球菌是環(huán)丙沙星的5-17倍，對金葡菌和厭氧菌是17倍，對支原體、衣原體是67-126倍。臨床用于：上述菌所致的急、慢性支氣管炎和上呼吸道感染。不良反應(yīng)少，幾無光敏反應(yīng)。四代：呼吸道喹諾酮類藥物目前三十四頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)小結(jié)1、抗菌作用（1）抗菌譜廣（2）作用機(jī)制獨(dú)特（DNA回旋酶），與其他抗菌藥無明顯交叉耐藥性2、給藥途徑廣（口服、注射均可）3、生物利用度較高，體內(nèi)分布廣，通透性較好4、臨床應(yīng)用廣泛5、不良反應(yīng)較小目前三十五頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)第2節(jié)磺胺類藥HR2NHR1NSO2對氨基苯磺酰胺目前三十六頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)1932年，百浪多息。1939年，諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)院獎(jiǎng)。目前三十七頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)臨床評價(jià)第一個(gè)用于全身性感染的人工合成抗菌藥抑菌劑，耐藥菌株增多，不良反應(yīng)較多對流腦、鼠疫等感染性疾病具有獨(dú)特的療效可人工合成，不耗糧食，價(jià)廉，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便

——二線用藥目前三十八頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【抗菌作用】

1、廣譜抑菌藥，對多種G+菌（溶、肺等）和G-菌（腦、淋、流、鼠等）均有抑制作用。

2、某些磺胺藥對傷寒桿菌（SMZ）、對綠膿桿菌（SML、SD-Ag)也有效。

3、對衣原體、放線菌、瘧原蟲有效，但對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。目前三十九頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)抗菌機(jī)制:干擾葉酸代謝

氨苯磺酰胺結(jié)構(gòu)與PABA(對氨苯甲酸)相似競爭性地與FH2合成酶結(jié)合抑制FH2合成抑制核酸合成抑制細(xì)菌生長繁殖目前四十頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類一碳單位嘌呤嘧啶核酸葉酸還原酶葉酸人及動(dòng)物目前四十一頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)1.人體細(xì)胞葉酸代謝不受影響；2.需大劑量、足療程使用藥物（首劑加倍）；3.及時(shí)清除壞死組織；4.忌與普魯卡因配伍使用。通過抗菌機(jī)制，提示以下問題：目前四十二頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【耐藥性】易耐藥，永久性、不可逆。細(xì)菌PABA產(chǎn)生增加，削弱磺胺競爭性細(xì)菌FH2合成酶改變，親和力下降細(xì)菌滅活藥物能力增強(qiáng)細(xì)菌代謝途徑改變細(xì)胞膜或胞壁對藥物通透性降低目前四十三頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)分類及臨床特點(diǎn)1.用于全身性感染的磺胺藥：口服易吸收根據(jù)t1/2長短分為三類：短效類（<10h）：磺胺異噁唑（SIZ）中效類（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑（SMZ）長效類（>24h）：磺胺間甲氧嘧啶（SMM）磺胺多辛（SDM，周效磺胺）目前四十四頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【體內(nèi)過程】吸收：口服吸收迅速而完全。分布：分布廣泛?？赏高^血腦屏障和胎盤屏障。不同藥物的血漿蛋白結(jié)合率不同（SD最低）。消除：肝臟代謝，主要為無活性的乙?；?。原型及乙?；飶哪I臟排泄。溶解度較低，尿液呈酸性時(shí)易在腎小管析出結(jié)晶，損傷腎臟。在堿性溶液中溶解度高。

目前四十五頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【臨床應(yīng)用】防治流行性腦膜炎：首選SD+PG。SD首選治療諾卡菌屬引起的肺部感染、腦膜炎、腦膿腫。SD+鏈霉素：鼠疫。SMZ與TMP（甲氧芐啶）合用：協(xié)同抗菌目前四十六頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【不良反應(yīng)】：多腎損害表現(xiàn)：結(jié)晶尿、血尿、管形尿，以SD常見機(jī)制：乙?；镌谒嵝阅蛑腥芙舛刃?，易形成結(jié)晶血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)：紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板減少機(jī)制：抑制造血系統(tǒng)FH4合成預(yù)防：查血常規(guī)；及時(shí)停藥，

6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者慎用預(yù)防措施：（1）用等量的NaHCO3（2）多飲水（尿量＞1200ml）。（3）避免長期用藥，定期檢查尿常規(guī)（4）老年及腎功能不良者，以及脫水、休克者慎用或不用目前四十七頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)過敏反應(yīng)：藥疹和皮疹多見，局部用藥或服用長效制劑易發(fā)生。核黃疸癥表現(xiàn)：新生兒致死性腦核黃疸癥機(jī)制：與膽紅素競爭結(jié)合血漿蛋白，游離膽紅素增多，進(jìn)入腦中膽紅素增多預(yù)防：新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用肝損害表現(xiàn)：黃疸，肝功能減退；急性肝壞死機(jī)制：經(jīng)肝臟代謝，肝中藥物濃度高預(yù)防：肝功能不全者禁用目前四十八頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)消化系統(tǒng)表現(xiàn)：惡心、嘔吐、食欲不振。防治：癥狀輕微，停藥后即可恢復(fù)正常。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：失眠、頭痛、眩暈、周圍神經(jīng)炎等防治：輕微，不需停藥。但駕駛員高空作業(yè)者慎用。目前四十九頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)2.用于腸道感染的磺胺藥：口服吸收少

柳氮磺嘧啶（SASP）磺胺吡啶5-氨基水楊酸結(jié)腸炎、回腸炎腸道術(shù)前預(yù)防感染長用:易惡心，嘔吐,皮疹,藥熱,Wbc↓精子活力↓目前五十頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)3.外用磺胺藥磺胺米?。⊿ML）磺胺嘧啶銀（SD-Ag）磺胺醋酰（SA）燒傷、創(chuàng)傷伴銅綠假單胞菌感染無刺激性、穿透力強(qiáng)治療眼疾目前五十一頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)總結(jié)優(yōu)點(diǎn)：1.抗菌譜較廣2.某些感染有顯效：流腦（SD），傷寒（SMZ+TMP）3.使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強(qiáng)缺點(diǎn)：1、不良反應(yīng)較多：腎損害，過敏、血系統(tǒng)損害。2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性目前五十二頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)第3節(jié)甲氧芐啶（TMP）

目前五十三頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)又稱磺胺增效劑抗菌譜與SMZ相似，抗菌活性強(qiáng)。對G+、G-菌敏感，但單用易產(chǎn)生耐藥性抗菌機(jī)制：抑制FH2還原酶，使FH2不能還原成FH4，妨礙核酸合成臨床應(yīng)用：與磺胺類合用用于敏感菌引起的感染，不單用（如：復(fù)方磺胺甲噁唑SMZco）影響葉酸代謝；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可致畸，孕婦禁用目前五十四頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類一碳單位嘌呤嘧啶核酸葉酸還原酶葉酸人及動(dòng)物TMP目前五十五頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)TMP與磺胺合用的藥理學(xué)基礎(chǔ)及意義抗菌譜相似，主要適應(yīng)癥相同雙重阻斷葉酸代謝，增強(qiáng)抑菌作用，甚至出現(xiàn)殺菌作用減少耐藥菌株產(chǎn)生TMP毒性小，合用減少磺胺和自身用量，減少不良反應(yīng)發(fā)生目前五十六頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)病例討論患者，男，18歲，因高熱、頭痛伴噴射性嘔吐入院。查體發(fā)現(xiàn)頸項(xiàng)強(qiáng)直，皮膚有大量出血點(diǎn)。病原學(xué)檢查：腦膜炎雙球菌。診斷為流腦。請問：1.可用什么藥物治療？2.該藥使用時(shí)藥注意些什么？3.若效果不佳，可調(diào)換何藥？目前五十七頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)第4節(jié)硝基呋喃類目前五十八頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)呋喃妥因（nitrofurantoin,呋喃坦啶）抗菌譜：廣譜殺菌藥對多數(shù)G+和G-菌作用較強(qiáng)，對銅綠假單胞菌無效體內(nèi)過程：口服吸收迅速，大部分藥物在血液中快速破壞，血藥濃度低，剩下的經(jīng)腎排泄，代謝產(chǎn)物呈棕色。臨床應(yīng)用：泌尿道感染（尿中濃度高）不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，肺纖維化禁用：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者、嬰兒（<1月）及妊娠3個(gè)月孕婦目前五十九頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)呋喃唑酮（furazolidone,痢特靈）口服吸收很少（約5%），腸道藥濃高用于細(xì)菌性痢疾，霍亂等腸道感染，幽門螺桿菌所致胃竇炎不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)目前六十頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)附：硝基咪唑類目前六十一頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)甲硝唑（滅滴靈）【體內(nèi)過程】1.吸收：口服吸收迅速而完全；

2.分布廣泛：組織和體液，易透過血腦屏障

3.代謝和排泄：肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎排泄。代謝產(chǎn)物使尿液呈深紅色。目前六十二頁\總數(shù)七十一頁\編于二十二點(diǎn)【藥理作用與臨床應(yīng)用】“四個(gè)首選”或“四抗”1.抗厭氧菌：少耐藥2.抗阿米巴原蟲

(1)對大滋養(yǎng)體有殺滅作用；

(2)腸內(nèi)（阿米巴痢疾）、腸外阿米巴?。ㄈ纾喊⒚装透文撃[）——首選；目前六十三頁\總數(shù)七十一頁