作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物

作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物第一頁，共43頁。血液的流動性與凝固性的調節(jié)：

概述凝血與抗凝機制；纖維蛋白溶解系統(tǒng)與抗纖溶機制

重要因子：內源性ProteinC&S:Va,VIIIa,XaAT-III:IIa,IXa,Xa,XIa,XIIaHemostasis第二頁，共43頁。內源性凝血系統(tǒng)(Intrinsic)外源性凝血系統(tǒng)(Extrinsic)

KaⅫⅫa

HMW-KHMW-K

Pre--KⅪⅪa

ⅧⅧaCa2++PL+PF3Ⅹ

ⅩaⅤa

+Ca2++

PLⅩⅢaCa2+ⅩⅢⅡ(凝血酶原）

Ⅱa(凝血酶）I（纖維蛋白原）I'(可溶性)I（難溶性纖維蛋白）ⅦⅦaKaⅫaCa2+Ⅲ+Ca2++PL肝素和AT-Ⅲ滅活的因子香豆素類抑制的因子第三頁，共43頁。

血栓形成Thrombosis血管壁損傷、內皮細胞的損傷，抗栓能力減弱動脈粥樣硬化、動脈炎、靜脈內膜炎、高脂血、高血壓、免疫反應血液成分改變，血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成血流狀態(tài)的改變：緩慢、停滯、局部形成渦流血栓形成過程血小板黏附---活化聚集---血液凝固、纖維蛋白形成第四頁，共43頁。ChemicalmediatorsReleasedbyplateletsPlateletscoverandadheretoexposedsubendothelialsurface+ActivationofcoagulationfactorsinplasmaProthrombin(II)Thrombin(IIa)Fibrinogen(I)Fibrin1234FormationofahemostaticplugDamagetovesselexposecollagentosubendotheliumPlateletadhesionandreleaseofgranulesPlateletaggregationandformationoffibrinplug132第五頁，共43頁。第六頁，共43頁。TXA2TXA2AspirinAAPGG2,PGH2PlateletTXA2bindstoreceptorsonotherplateletstherebyinitiatingreleaseofadditionalaggregatingagents.DAGIP3ATPcAMP5`-AMPDipyridamolePGI25-HTADPBalancebetweenlevelsofPGI2andTXA2influenceswhetherplateletaggregatesorcirculatesfreelyHealthy,intactendotheliumreleasesPGI2intoplasma.PGI2bindstoplateletmembranereceptorscausingsynthesisofcAMP.cAMPinhibitsreleaseofgranulescontainingaggregatingagents.Thrombin,TXA2andexposedcollagencausereleaseofAAfromplateletmembrane.TXA2issynthesizedfromAAandreleasedfromtheplatelet.Thispathwayisinhibitedbyaspirin.EndothelialcellsCollagenfibersGranules第七頁，共43頁。血管壁損傷膠原暴露內源性凝血過程啟動顆粒釋放血小板粘附ADP花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2IIacAMPATPACPLA2纖維蛋白原纖維蛋白COX血小板內血管壁內纖溶酶原纖溶酶XIIa，Ka，激活因子SK，UK，t-PA溶解血小板聚集抑制+第八頁，共43頁。三、抗血小板藥（Antiplateletdrugs）

抗栓藥（Antithromboticdrugs）一、抗凝血藥（Anticoagulants）二、纖維蛋白溶解藥(Fibrinolytics)第九頁，共43頁。

抗栓藥（antithromboticdrugs）一、抗凝血藥（Anticoagulants）肝素Heparin水蛭素Hirudin香豆素類Coumarin二、纖維蛋白溶解藥(Fibrinolytics)鏈激酶:Streptokinase尿激酶:Urokinase組織型纖維蛋白溶酶原激活劑:t-pA,(Humantissue-typeplasminogenactivator)第十頁，共43頁。一、化學：強酸性，具強負電荷（抗凝作用基礎）。特效解毒劑：魚精蛋白（堿性，強正電荷）。二、體內過程：高極性，大分子→靜脈注射給藥?？鼓?Anticoagulants)肝素(Heparin)注射用抗凝血藥GlcNsulfateGlcNsulfateGlcNsulfateIdUAsulfateIdUAGlcUAGlcNAc三、體內、體外均有抗凝作用。第十一頁，共43頁。Sensitivityofcoagulationscreeningteststofactordeficiency第十二頁，共43頁。Fig.

EffectsofTETandFANonthehumanplasmacoagulationtime.部分激活血凝素時間activatedpartialthromboplastintime(APTT):內源凝集途徑.Cephaline;CaCl2凝血素時間prothrombintime(PT):外源凝集途徑.Calcium-thromboplastin凝血酶時間thrombintime(TT):纖維素形成的作用Thrombin第十三頁，共43頁。增強AT-Ⅲ的作用(滅活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka、纖溶酶).肝素-AT-Ⅲ-凝血因子復合物（滅活以上各因子).【機制】肝素的輔助因子AT-III低分子量肝素（LMWH）

LowMolecularWeightHeparin1、只能與AT-III結合→只滅活Ⅹa。2、T?>heparin3、應用同heparin，自發(fā)性出血不良反應少.臨床應用：自學第十四頁，共43頁。NoHeparinWithHeparinActiveclottingfactors(IIa,IXa,Xa,XIIa,XIIIa)(Serineresidue)Activeclottingfactors(IIa,IXa,Xa,XIIa,XIIIa)(Serineresidue)AntithrombinIII(arginine-residue)InactivefactorsInactivefactorsSlowRapid第十五頁，共43頁?？诜鼓幭愣顾仡?Coumarin)&華法林(Warfarin)阻止維生素K的活化，干擾肝臟中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白C和S的-羧化→生成的凝血因子只有抗原性，沒有凝血活性?？鼓?Anticoagulants)【機制】自學！第十六頁，共43頁。CoumarinDicoumarinWarfarinV-kO2第十七頁，共43頁。第十八頁，共43頁。防治血栓栓塞性疾病:左旋華發(fā)林比右旋高4倍。序貫療法：開始1、2日內先用肝素，再用華發(fā)林維持治療。應監(jiān)測Prothrombintime(PTT)【臨床應用】香豆素類體外無效。顯效時間較長。第十九頁，共43頁。2）廣譜抗菌素：抑制腸道菌叢產生維生素K；3）肝功能↓，凝血因子合成↓。降低香豆素類抗凝作用的藥物：肝藥酶誘導劑(加速雙香豆素類滅活);苯巴比妥，苯妥英鈉，利福平。增強香豆素類抗凝作用的藥物：1）乙酰水楊酸，保泰松：競爭與血漿蛋白結合；【藥物相互作用】第二十頁，共43頁。與纖溶酶原結合成復合物→激活纖溶酶原→血栓溶解。纖維蛋白溶解藥Fibrinolytics

鏈激酶（Streptokinase，SK）【作用及機制】【應用】治療血栓栓塞性疾?。ㄐ迈r血栓）?！窘砂Y】出血性疾病，新近創(chuàng)傷，消化道潰瘍，正在愈合的傷口，嚴重高血壓者禁用。第二十一頁，共43頁。類似于鏈激酶。不同點：沒有抗原性，不引起鏈激酶樣的過敏反應；可直接激活纖溶酶原。選擇性激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原?！鲅l(fā)癥少見。纖維蛋白溶解藥Fibrinolytics

尿激酶(urokinase)組織型纖溶酶原激活劑（humantissue-typeplasminogenactivator，t-pA）【作用機制】【作用及機制】第二十二頁，共43頁。纖溶酶原纖溶酶與纖維蛋白結合的纖溶酶原ⅫaKa(+)(+)鏈激酶-纖溶酶原復合物尿激酶(+)(+)氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸(-)纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位組織型纖溶酶原激活因子（t-pA）(+)凝血酶纖維蛋白原降解產物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產物第二十三頁，共43頁。

促凝血藥Coagulants維生素K;血漿Humanplasma;VIII濃縮劑;冷沉淀劑Cryoprecipitate;凝血酶Thrombin;醋酸去氨加壓素Desmopressinacetate氨甲苯酸Aminomethylbenzoicacid,PAMBA氨甲環(huán)酸Tranexamicacid,AMCHA,凝血酸第二十四頁，共43頁。纖溶酶原纖溶酶與纖維蛋白結合的纖溶酶原ⅫaKa(+)(+)鏈激酶-纖溶酶原復合物尿激酶(+)(+)氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸(-)纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位組織型纖溶酶原激活因子（t-pA）(+)凝血酶纖維蛋白原降解產物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產物第二十五頁，共43頁。三、抗血小板藥（Antiplateletdrugs）環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林；增加血小板內cAMP的藥物：雙嘧達莫（潘生?。┮种艫DP活化血小板和GPIIb/IIIa受體干擾藥物:噻氯吡啶Ticlopidine(抵克立得)凝血酶抑制劑：水蛭素；血小板膜GPIIb/IIIa受體拮抗劑：阿昔單抗前列環(huán)素PGI2

抗栓藥（Antithromboticdrugs）第二十六頁，共43頁。第二十七頁，共43頁。第二十八頁，共43頁。第二十九頁，共43頁。阿司匹林(Aspirin):環(huán)氧酶抑制劑1）防治外周血管手術后血栓形成：小劑量(40-80mg/日):抑制血小板的COX→TXA2↓→抑制血小板聚集，防止血栓形成。注：大劑量(300mg/日)或長期應用→抑制血管內皮細胞中COX→PGI2生成↓→促進血小板聚集。應用：作用：第三十頁，共43頁。COXAcO-COXInactiveAcO-+AAPGG2TXA2

EffectofaspirinonAApathway第三十一頁，共43頁?！癋DA和EMEA重拳出擊非甾體抗炎藥”伐地考昔；塞來考昔（celecoxib，西樂葆，Celebrex）標簽上增加心血管（CV）、胃腸道（GI）和皮膚不良反應的黑框警示輝瑞公司;默克公司美國FDA:COX-2抑制劑存在致心血管不良反應的作用。歐洲EMEA:缺血性心臟病或卒中病人禁忌使用所有COX-2抑制劑，有心臟病危險因素，如高血壓、高血脂、糖尿病和吸煙者和外周動脈疾病的病人使用COX-2抑制劑要謹慎等。第三十二頁，共43頁。英國《星期日泰晤士報》8月21日報道，美國默沙東公司生產的關節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥“萬絡”可能導致全球6萬人死亡。而就在此前的8月19日，美國一家法院判定默沙東公司向一名“萬絡”使用者的家屬賠償2.53億美元。法院認為，“萬絡”導致這名服用者于2001年5月心臟病突發(fā)死亡。第三十三頁，共43頁。第三十四頁，共43頁。

增加血小板內cAMP的藥物【應用】

抑制PDE→cAMP↑→抑制血小板聚集；促進PGI2合成，促進其活性；激活腺苷→激活AC→cAMP↑；輕度抑制血小板COX→TXA2↓雙嘧達莫(dipyridamole，潘生丁persantin)【藥理作用】抑制血小板聚集（在體內外均有抗血栓作用）。血栓形成及栓塞性疾病。第三十五頁，共43頁。第三十六頁，共43頁。抑制ADP活化血小板的藥物抵克立得（Ticlid)【作用】抑制以下過程：【機制】ADP使血小板GPIIb/IIIa（receptor）暴露→與纖維蛋白（ligand）結合→血小板聚集。強效抗血小板藥，抑制聚集和粘附。第三十七頁，共43頁。第三十八頁，共43頁。【作用】血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑阿昔單抗Abciximab(阿伯西馬）（GPIIb/IIIa的單克隆抗體）封閉GPIIb/IIIa受體→抑制纖維蛋白與此受體結合→抑制血小板的聚集。水蛭素（Hirudin)【作用】抑制凝血酶（IIa）的活性?！緫谩恐饕糜陬A