如何看懂乙肝兩對半

如何看懂“乙肝兩對半〞

乙型肝炎病毒血清標(biāo)志及其意義

第一頁，共三十頁。.

概述

1963年Blumberg首先發(fā)現(xiàn)乙肝的抗原；

1970年Dane在電鏡下觀察到了完整病毒；

1991年將乙肝病毒列入嗜肝DNA病毒科；全球半數(shù)人曾感染乙肝，HBV攜帶者約3.5億，每年新發(fā)感染者5千萬，死亡1百萬。

第二頁，共三十頁。.乙型肝炎病毒的結(jié)構(gòu)第三頁，共三十頁。.

乙肝病毒Dane顆粒結(jié)構(gòu)模式圖DNA多聚酶雙股DNA核心HBcAgHBeAg內(nèi)衣殼外衣殼脂質(zhì)雙層外殼蛋白PreS1PreS2HBsAg有逆轉(zhuǎn)錄酶活性有合成DNA功能第四頁，共三十頁。.第五頁，共三十頁。.乙肝五項(xiàng)〔二對半〕及HBVDNA的臨床意義方法：ELISA或RIA檢測。HBsAg：最先出現(xiàn)，急性肝炎，慢性肝炎和攜帶者。1-4個月消失，持續(xù)6個月為慢性肝炎?？?HBs：中和抗體，乙肝恢復(fù)者期，既往感染或疫苗接種。HBeAg：病毒復(fù)制，傳染性強(qiáng)，轉(zhuǎn)陰，復(fù)制停止?？?HBe：復(fù)制減弱，傳染性降低，不代表復(fù)制停止?？?HBc：產(chǎn)生早，滴度高，持續(xù)時間長，抗H-BcIgM陽性表示病毒復(fù)制，有傳染性。第六頁，共三十頁。.第七頁，共三十頁。.

臨床化驗(yàn)第八頁，共三十頁。.乙肝病毒感染的自然史病毒感染慢性攜帶者痊愈慢性肝炎病情穩(wěn)定病情進(jìn)展肝硬化代償性肝硬化肝癌死亡失代償性肝硬化(死亡)第九頁，共三十頁。.HBV感染的轉(zhuǎn)歸急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染5%~10%

肝硬化肝功能衰竭肝細(xì)胞癌

慢性乙型肝炎5年發(fā)生率12%~25%5年發(fā)生率5%~15%5年發(fā)生率20%~23%肝移植嬰兒期感染

85%~95%

第十頁，共三十頁。.

HBV屬嗜肝脫氧核糖核酸病毒，其完整的病毒顆?！布碊ane顆?！持睆?2nm。包括二局部：1、包膜蛋白即乙型肝炎外表抗原(HBsAg)，在肝細(xì)胞內(nèi)合成，大量釋放于血循環(huán)中，其本身只有抗原性而無感染性。2、核心局部：包括雙股環(huán)狀DNA，DNA聚合酶〔DNA-P〕，核心抗原及E抗原，為病毒復(fù)制的主體，有傳染性。乙肝病毒感染后根本無法從人體內(nèi)完全去除。一那么cccDNA可能在患者肝內(nèi)存活多年，二那么乙肝病毒基因很早就可能和肝細(xì)胞核整合。

微量HBVDNA對肝臟的影響：與癌變可能有關(guān)，乙肝病毒再激活有關(guān)。

第十一頁，共三十頁。.HBVDNA檢測

HBVDNA聚合酶鏈反響PCRHBVDNA定性和定量檢測：反映病毒復(fù)制情況或水平，定量檢測可判斷復(fù)制程度、傳染性大小、抗病毒療效。PCR因方法和試劑的靈敏性有一檢測的閾值，不能表達(dá)極低復(fù)制水平的感染，因而并不能代替血清標(biāo)志物的檢測。事實(shí)上HBVM的檢測與HBVDNA一樣重要。在診斷、治療及預(yù)后的判斷等方面HBVDNA都不能替代。第十二頁，共三十頁。.HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥表現(xiàn)肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥慢性HBV感染的自然病程免疫耐受免疫去除非活動或低復(fù)制期再活動活動性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活動性慢性乙型肝炎肝硬化LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181第十三頁，共三十頁。.慢性HBV感染臨床診斷小結(jié)攜帶者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相關(guān)肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者(HBVDNA+)非活動性HBsAg攜帶者(HBVDNA－)輕、中、重活動期和靜止期代償期失代償期HBeAg+乙肝第十四頁，共三十頁。.HBV的復(fù)制過程CccDNA(((修補(bǔ)正鏈宿主RNA聚合酶RNApregenomecape3.5kbHBVDNA聚合酶第十五頁，共三十頁。.第十六頁，共三十頁。.HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBsAg和抗HBs1HBsAg：組裝病毒外模的主蛋白〔外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、大蛋白〕。外模蛋白與其相應(yīng)的抗體形成復(fù)合物與一些肝外疾病有關(guān)。HBsAg:只具有抗原性，無傳染性急性自限性HBV感染：感染HBV后1－2周〔11－12周〕HBsAg出現(xiàn)，持續(xù)1－6周〔20周〕。ASC和CHB的HBsAg可持續(xù)多年甚至終身。高滴度的HBsAg常表示病毒的高復(fù)制水平，低滴度的HBsAg可能在感染恢復(fù)期時病毒低復(fù)制；或者在組織病變高度活動時病毒和抗原已被局部去除。少數(shù)可因病毒變異，以致HBsAg的抗原性有改變，與試劑抗體的親和性降低。HBsAg負(fù)反響調(diào)節(jié)肝內(nèi)CCCDNA的合成；目前認(rèn)為其滴度與肝內(nèi)CCCDNA的量呈正相關(guān)。滴度與乙肝病毒的基因型有關(guān).

第十七頁，共三十頁。.HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBsAg和抗HBs2抗HBs：是一種保護(hù)性抗體，出現(xiàn)在急性感染的后期〔約半數(shù)在HBsAg〔－〕后數(shù)月才可檢出。6－12個月后逐步到達(dá)頂峰，持續(xù)多年后逐步下降。局部人終身不產(chǎn)生抗HBs。陽性表示：感染HBV后病毒去除形成對HBV免疫力；對疫苗的免疫應(yīng)答；或HBIG的被動免疫。單一低滴度的抗HBs可以是假陽性。國內(nèi)一期反響夾心法，國外二期反響夾心法假陽性率較低。HBV感染時間久，可能表現(xiàn)為HBsAg(－)/抗HBs(+)慢性肝病〔隱匿性乙型肝炎〕?？笻Bs(+)的肝硬化少數(shù)仍由乙型肝炎進(jìn)展而來；30%乙型肝炎肝硬化進(jìn)展的HCC可抗HBs〔+〕。前S蛋白/抗前S蛋白：前S：出現(xiàn)在急性HBV感染的最早期,在HBsAg消失之前消失,是病毒去除的最早跡象?？骨癝是最早出現(xiàn)的抗體，前S抗體參與病毒去除機(jī)制。最早出現(xiàn)抗前S，可能是病毒將去除最早標(biāo)志物。在爆發(fā)性肝炎，出現(xiàn)抗前S可能預(yù)示垂危中的生機(jī)。第十八頁，共三十頁。.HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBcAg和抗HBc1HBcAg：是病毒核殼的結(jié)構(gòu)蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接在血清中檢出，較HBsAg有更強(qiáng)的免疫原性。幾乎所有感染者抗HBc陽性。肝細(xì)胞壞死，細(xì)胞內(nèi)的HBcAg可釋放入血，致機(jī)體產(chǎn)生抗HBc反響。第十九頁，共三十頁。.HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBcAg和抗HBc2抗HBc：非保護(hù)性抗體；產(chǎn)生早、量大、持續(xù)時間長；是HBV感染的印證。在急性期幾乎在所有感染個例都可檢出抗HBc，有時是唯一的血清標(biāo)志物。無論肝病是否存在或病毒已否去除，抗HBc可持續(xù)存在數(shù)十年。國外一些地區(qū)以抗HBc篩檢HBV感染供血，認(rèn)為是最靈敏的血清學(xué)試驗(yàn)；我國有大量抗HBc(+)的過去感染者，不宜作為篩檢的標(biāo)志物。單項(xiàng)抗HBc(+)的患者在接受免疫抑制劑治療可能存在乙肝病毒再激活的風(fēng)險。是否提前預(yù)防有爭議，至少應(yīng)隨訪。假陽性：在我國正常人群中約近10%可檢出單一抗HBc,單一抗HBc有很高的假陽性，可達(dá)30%甚至更高。原因：未完全成熟的B細(xì)胞對任何抗原都是敏感的，可被非特異地激活，能產(chǎn)生低滴度的IgM-及／或IgA-抗HBc。IgM-/IgG-抗HBc：抗HBcIgM－早期抗體〔1周－6月〕，抗HBcIgG－出現(xiàn)晚－終身。高滴度的抗HBc(主要是IgM)表示現(xiàn)行感染；被認(rèn)為診斷急性乙型肝炎的“金標(biāo)準(zhǔn)〞。低滴度的抗HBc(主要是IgG)表示過去感染。第二十頁，共三十頁。.HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBeAg和抗HBe1HBeAg：是功能蛋白。是臨床上表達(dá)病毒復(fù)制較實(shí)用的血清標(biāo)志物。

臨床意義：在急性HBV感染HBeAg僅存在于感染的早期，在病變極期之后HBeAg消失，持續(xù)存在者預(yù)示趨向慢性。在AsC，HBeAg是免疫耐受的調(diào)節(jié)因子，在感染的較前階段HBeAg持續(xù)存在，是免疫耐受的高感染低應(yīng)答期。前C區(qū)或C基因啟動子變異可導(dǎo)致HBeAg陰性而事實(shí)上HBVDNA存在復(fù)制。40%肝炎為HBeAg陰性的慢性乙型肝炎。第二十一頁，共三十頁。.HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBeAg和抗HBe2抗HBe〔+〕：局部保護(hù)性抗體；是HBV感染病毒復(fù)制低下、病變靜止的標(biāo)志；但在抗HBe(+)慢性活動性肝病可有病毒活潑復(fù)制，絕大多數(shù)是前C或C基因啟動子變異毒株，是病變持續(xù)活動的原因。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換－免疫激活－病變活動－病毒復(fù)制靜止，是臨床抗病毒藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)。有些HBV感染HBeAg消失后可不出現(xiàn)抗HBe〔小二陽〕。HBeAg(－)/抗HBe(－)的慢性HBV感染有不同的感染狀態(tài)：有的表示病毒復(fù)制已靜息，但無抗HBe應(yīng)答；有的病毒復(fù)制一時減少，HBeAg消失后可再現(xiàn)。第二十二頁，共三十頁。.HBV感染后血清學(xué)表現(xiàn)的根本解釋

第二十三頁，共三十頁。.HBV血清學(xué)檢測根本意義—————————————————————————————工程意義—————————————————————————————HBsAg標(biāo)志HBV感染，但急性肝炎或慢性病變活動卻可能由于重疊其他病因抗-HBs感染后免疫；對疫苗的免疫應(yīng)答；或HBIG的被動免疫表示對HBV有免疫力HBeAg反映HBV復(fù)制，有病毒血癥，血液有高傳染性；與病變程度并不一定相關(guān),可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)抗-HBeALT持續(xù)正常者表示HBV低復(fù)制或不復(fù)制，血液低傳染性；ALT波動者表示HBV可能有pC/ntG1896A或Bcp變異，病變可輕可重，表示HBV仍有復(fù)制

抗-HBc低滴度表示過去感染；高滴度表示現(xiàn)行感染，感染過HBV，無論是否被去除，均為陽性抗-HBcIgM高滴度表示急性或近期感染；活動性病變可出現(xiàn)低滴度抗-HBcIgM陽性提示HBV復(fù)制—————————————————————————————

。第二十四頁，共三十頁。.不典型的血清學(xué)表現(xiàn)1HBsAg和抗HBs單一HBsAg陽性：在所有肝炎病毒標(biāo)志物中HBsAg比較穩(wěn)定，罕有假陽性。單一HBsAg見于急性HBV感染的最早期，一般隨之出現(xiàn)HBeAg和IgM抗HBc單一HBsAg：假設(shè)滴度較低，可能是非特異性反響。

第二十五頁，共三十頁。.不典型的血清學(xué)表現(xiàn)2在慢性HBV感染者很少有HBsAg和抗HBs共存，出現(xiàn)抗HBs并不一定說明HBsAg將去除和感染的恢復(fù)。兩者共存可能由于：①低滴度假陽性反響；②最常見的是S基因的免疫逃逸變異，其編碼的HBsAg抗原性改變，野生型抗HBs不能將其去除；③前后感染２種亞型HBV、或HBsAg與其抗體之間僅有低親和性。HBsAg陰性/HBeAg陽性：這一罕見血清譜可能由于編碼HBeAg的基因片段短暫整合第二十六頁，共三十頁。.不典型的血清學(xué)表現(xiàn)3抗HBc異?？笻Bc陰性：HBV感染可以不出現(xiàn)或遲出現(xiàn)抗HBc〔主要見于免疫低下和透析患者〕缺乏抗HBc也可因感染的病毒變異。HBsAg(+)/抗HBc(－)感染可因前C區(qū)缺失和其他變異而不能檢出對核殼蛋白的免疫應(yīng)答。單一的抗HBc陽性:常見的情況是感染后曾同時存在抗HBc和抗HBs,抗HBs可先消失，而僅存單一的抗HBc。在單一的抗HBc(+)的慢性活動性肝炎病人中，60%以上可檢出HBVDNA；而在單一抗HBc(+)的“健康〞人中，也有30%可檢出病毒。以單一抗HBc反響性表達(dá)的慢性HBV感染，較常見于免疫虛損和靜脈毒癖的個例；在丙型肝炎高發(fā)地區(qū)較常是HCV干擾了HBsAg的合成第二十七頁，共三十頁。.大、小三陽〞及各種組合大三陽：HBsAg〔+〕HBeAg〔+〕抗HBe〔-〕抗HBc〔+〕小三陽：HBsAg〔+〕HBeAg〔-〕抗HBe〔+〕抗HBc〔+〕小二陽：HBsAg〔+〕HBeAg〔-〕抗H