小兒特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的研究進(jìn)展

小兒特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的研究進(jìn)展特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia,)又名特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化,通常也稱為間質(zhì)性肺疾病(interstialungdiseaseILD)特發(fā)性意指原因未明,為一組原因不明的進(jìn)行性下呼吸道疾病,它包括20多個(gè)病種，具有一些共同的臨床，病理生理學(xué)，影像學(xué)特征。主要表現(xiàn)為：漸進(jìn)性勞力性氣促，限制性通氣功能障礙伴彌散功能DLco降低，低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。病程多緩慢進(jìn)展，逐漸喪失肺泡-毛細(xì)血管功能單位，最終發(fā)展成為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺,導(dǎo)致呼吸功能衰竭而死亡,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,診治困難,并且兒科發(fā)病率有逐年增高趨,因此近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)該病從基礎(chǔ)到臨床展開(kāi)了廣泛而深入的研究,本文就此方面的研究進(jìn)展情況予以闡述。1P類隨著認(rèn)識(shí)上的進(jìn)步和診斷技術(shù)的發(fā)展,P的分類呈現(xiàn)一系列復(fù)雜的、逐步深入的動(dòng)態(tài)過(guò)程。IIP的名稱來(lái)源于2000年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)的共,包括7種類型被IIP取代的是原來(lái)的特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)的名稱,而目前則將IF的內(nèi)涵局限為普通型間質(zhì)性肺炎表1(U)的專有名詞,不再是過(guò)去30多年間包括著其他許多不同原因的彌漫性肺間質(zhì)病的概念近年來(lái),尤其伴隨著高分辨率CT(hresolutionCT,)和肺活檢技術(shù)的進(jìn)步,使醫(yī)生有可能從臨床推測(cè)P的病理基礎(chǔ),經(jīng)ATSS和美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)院(ACCP)的肺間質(zhì)性疾病專家反復(fù)討論,于2002年形成了關(guān)于IIP分類的國(guó)際多學(xué)科共識(shí)意見(jiàn):臨-影-病理分類(CRP分)[1]。見(jiàn)表1。表12002年ATS和S對(duì)IIP最新的臨床-影像-病理分類組織學(xué)分類臨床-影-病理分類普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)特發(fā)性肺纖維化(IPF)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)機(jī)化性肺炎(OP)隱原性機(jī)化性肺炎(COP)彌漫性肺泡損傷(DAD)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)呼吸性細(xì)支氣管炎(R 呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(RBILD)脫屑性間質(zhì)性肺炎(D)脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎L)淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)兒童中常見(jiàn)的慢性特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病為特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化特發(fā)性普通性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性脫屑性間質(zhì)性肺炎以及特發(fā)性閉塞性毛細(xì)支氣管炎（伴或不伴機(jī)化性肺炎）。2特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的診斷IIP多見(jiàn)于成人,但嬰幼兒和兒童也可發(fā)生。UIP的臨床表現(xiàn)符合人們對(duì)F的一般理解。兒童IPFUIP)患者的診斷需對(duì)臨床表現(xiàn)、胸部X線攝影、肺功能測(cè)定和血?dú)夥治?、支氣管肺泡灌洗液的?xì)胞學(xué)分類以及病理進(jìn)行綜合評(píng)估后得出2]。2.1臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡可早自幼嬰,無(wú)性別差異。[3]典型癥狀有:()呼吸困難,亦稱運(yùn)動(dòng)性呼吸困;患兒常有呼吸淺快及明顯的易疲勞感;()咳嗽,多為干咳;()血,見(jiàn),但成訴,大多為痰中帶血;()隨病情進(jìn)展出現(xiàn)低氧血癥的一系列癥狀,如食欲不振、體重不增、生長(zhǎng)不良、疲乏無(wú)力和肌肉酸痛。急性缺氧者有精神癥狀、慢性缺氧者有智力和定向功能障礙。典型體征有:()呼吸頻率增快、心動(dòng)過(guò)速;()杵狀指(趾),發(fā)生率64%～90%;(3)肺部聽(tīng)診有捻發(fā)音或表淺連續(xù)、細(xì)小高調(diào)的濕啰音,常被描述為爆裂性啰音或Velcro啰(似尼龍帶拉開(kāi)的聲),多于吸氣末增強(qiáng)或出現(xiàn),以中下肺或肺底多見(jiàn);()晚期F可有肺動(dòng)脈高壓甚至右心衰;可出現(xiàn)心肌損害,血壓下降、心律失常甚至心跳驟停。2.2.1胸部X線攝影胸部X線表現(xiàn)依疾病的發(fā)展階段和發(fā)展速度而定典型的胸部X線攝影有4種類型征象。1)磨玻璃樣影:反映肺泡滲出和浸潤(rùn)。()網(wǎng)狀影:提示肺間質(zhì)水腫和纖維化,如病情發(fā)展則逐漸出現(xiàn)粗網(wǎng)狀影,到晚期出現(xiàn)環(huán)條紋影,甚至蜂窩狀改變。(3)網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影。()結(jié)節(jié)影。．2.2肺部CT檢查特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化:是一種慢性、彌漫性非特異性間質(zhì)炎癥,本病中病變區(qū)域多位于下葉。早期CT表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影,隨著病情的演進(jìn),可見(jiàn)小葉間隔增厚以及胸膜下線,病程晚期,則出現(xiàn)蜂窩肺和肺氣腫,提示病變已進(jìn)入不可逆過(guò)程。23肺功能檢查肺功能改變是IIP診斷和病情監(jiān)測(cè)的重要依據(jù)P的彌散功能受損多早于肺容積的減少,并隨病情的進(jìn)展呈進(jìn)行性下降。肺泡氣壓與動(dòng)脈血氧分壓差[P(A-a)2]大是反映氣體交換障礙的重要指標(biāo),它在運(yùn)動(dòng)時(shí)增大是IIP的特,并且是病變范圍的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子2=0144)肺膜彌散功能測(cè)定是一種更敏感測(cè)定肺彌散能力的新技術(shù),有助于早期發(fā)現(xiàn)I[]來(lái),以肺泡炎病變?yōu)橹髡叱Ｒ?guī)肺功能以用力肺活量(FVC)減少較為敏感,FVC的變化>10%時(shí),患者的死亡危險(xiǎn)明顯提高以纖維化病變?yōu)橹髡邉t肺一氧化碳彌散量(DLCO)明顯降,在可以根據(jù)X線胸片改變確診P的病例中,一般DLCO已經(jīng)減少到預(yù)測(cè)值的30以,聯(lián)合評(píng)價(jià)肺功能和T記分可以監(jiān)測(cè)P的疾病狀態(tài)和進(jìn)展[]。23肺活檢雖然通過(guò)臨床表現(xiàn)肺功能影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室資料,多數(shù)IIP能夠明確診斷,但是即使是有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生和放射科醫(yī)師的共同診斷,其誤診率也達(dá)25～35%,,主要經(jīng)4個(gè)途徑:()支氣管黏膜活檢或經(jīng)支氣管肺活檢(trans2bronchiallungbiop,TBL ;()經(jīng)皮肺刺;()經(jīng)胸腔鏡取肺組織。電視引導(dǎo)下的胸腔鏡肺活檢(videoassistedthoracoscopiclgbiop,VATS肺活檢)視野廣,損傷小;(4)開(kāi)胸肺活檢(nlungbiops,B)前多采用VATS肺活檢。24支氣管肺泡灌洗(BAL) 主要起排除其他疾病,為一些特殊疾病診斷提供依據(jù)的作用,如惡性腫瘤、感染、嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、肺組織細(xì)胞增生癥、塵肺等。另外,灌洗液中炎癥細(xì)胞類型有助于鑒別IIP的病理類型:淋巴細(xì)胞增多更多提示NSI、肉芽腫疾病及藥物所致肺疾病,提示對(duì)激素的治療反應(yīng)好,存活時(shí)間長(zhǎng);中性粒細(xì)胞增多提示纖維化性病變,UIP可能性增大,預(yù)后差。25診斷和鑒別診斷我國(guó)兒科界多采用以下臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。()癥狀征:干咳、進(jìn)行性呼吸困難、杵狀指(趾)及特征性Velcro啰;(2)胸X線片有肺浸潤(rùn)改變,依病期不同表現(xiàn)為彌漫滲出、間質(zhì)浸潤(rùn)及條索狀影;(3)典型的肺功能表現(xiàn)為三低,活量、肺總量及彌散功能降低;(4)低氧血癥。符合上述4方面即可作出初步的臨床診斷,但要注意除外其他一些原因未明的肺部疾病膠管炎疾肺受累結(jié)節(jié)病及粟粒性肺結(jié)核等以間質(zhì)改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的疾病。IIP的最終診斷需由臨床、影像和病理三個(gè)專業(yè)的醫(yī)師共同討論后作出。3特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展近年,隨著對(duì)肺纖維化發(fā)病機(jī)制的深入研究,國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)集中于尋找新的抗纖維化藥物,并盡可能在疾病的早期進(jìn)行干預(yù)治療[]。多種因素產(chǎn)生的肺損害均可導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生，這些因素包括毒性物質(zhì)自身免疫性疾病藥物、感染和創(chuàng)傷等。這些已知和未知因素所導(dǎo)致的肺部組織病理學(xué)表現(xiàn)各不相同，但也有共同點(diǎn)，即不同程度的炎癥和纖維化。因此，IIP的藥物治療主要集中在抗炎和抗纖維化。31抗炎治療IIP共同病理特征包括彌漫性肺泡炎、肺實(shí)質(zhì)炎肺間質(zhì)纖維化，其發(fā)病機(jī)制與免疫過(guò)程有一定的關(guān)系，而糖皮質(zhì)激素能抑制炎癥反應(yīng)和免疫過(guò)程。免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)也有抑制炎癥反應(yīng)的作用故糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑/細(xì)胞毒藥物等是治療IIP的基本藥物。3.1.1激素與免疫抑制劑無(wú)論何種致病原因,免疫反應(yīng)均參與了肺間質(zhì)纖維化的形,糖皮質(zhì)激素是傳統(tǒng)的治療肺纖維化的主要藥物,它可調(diào)節(jié)炎癥和免疫過(guò)程,降低免疫復(fù)合物含量,抑制肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞(AM)的增殖和T淋巴因子功能,并使AM產(chǎn)生的趨化因子量降低對(duì)急性期者效果,但慢性期者效果較差.適用于所有病例,兒童的反應(yīng)優(yōu)于成人。但不同病理類型的IIP對(duì)激素治療的反應(yīng)不同,NSIP最佳,UIP最差口服潑尼松～/(kg?d),連續(xù)8周,進(jìn)行定期肺功能、胸部CT(HRCT)等檢查以評(píng)估療效。若有效,激素減量維持6個(gè)月至1年(部分可達(dá)2年)后撤;若無(wú),激素在應(yīng)用8周后逐漸撤停。常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等細(xì)胞毒藥物硫唑嘌呤為首選藥物,其毒性較低,既能抑制體液免疫,又能抑制細(xì)胞免疫ATS的推薦劑[6]:硫唑嘌呤2～3m(kg?d),開(kāi)始劑量為25～50,之后每～4d加5,直至最大劑量150mg/d;環(huán)磷酰胺2mg(kg?d),開(kāi)始劑量為25～50mg/d,每7～14d增加5mg,直至最大劑量150m是否應(yīng)用免疫抑制劑,有學(xué)者持不同態(tài)度,但多數(shù)認(rèn)為對(duì)激素治療反應(yīng)不佳的病例可以試用。目前大多采用口服小劑量皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療。32抗纖維化治療321大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以紅霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(十四、十五環(huán))具有抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)肺纖維化治療作用是通過(guò)抑制多核粒細(xì)胞(PMN)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。有研究發(fā)現(xiàn)在用紅霉素阿奇霉素治療肺纖維化動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ┬椭杏^察到其減輕肺泡化作用兒科臨床多采用小劑量(25g/d)長(zhǎng)期口服[] 3.2.1 抗氧化劑N2乙酰半胱氨酸(NAC)可消除、2、HOCL,并可抑制腫瘤壞死因子2、IL21等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。研究證明,在糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上加用大劑量富露施對(duì)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者肺功能的改善更為有效[8]每天口服強(qiáng)的松0.5mg/g,4周后減半維持,同時(shí)口服富露施0m/次,每天3。[8]此外，鹽酸氨溴索、煙酸、牛磺酸也有清除氧自由基的作3.2.2細(xì)胞因子治療許多細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì),如腫瘤壞3.2.3吡非尼酮吡非尼酮是正在開(kāi)發(fā)中的新型抗纖維化藥物[]，具有廣譜抗肺、肝、腎、心和腹膜纖維化作用，其作用機(jī)制包括抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，減少TGF-b血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和腫瘤壞死因子a(TNF-a)的生成,從而減輕炎癥反應(yīng)。臨床前研究的大量數(shù)據(jù)表明，和目前常用的抗纖維化藥物相比,吡非尼酮抗肺纖維化更佳，對(duì)F具有潛在的治療價(jià)值，且不良反應(yīng)較少。該藥兒科尚無(wú)臨床應(yīng)用3.4肺移植IIP是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病,治療須盡早;對(duì)于終末期患者來(lái)說(shuō),肺移植是惟一可行的辦法。參考文獻(xiàn)[1] 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