外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化課時

外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化課時第1頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第2頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第3頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第5頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第6頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第7頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第8頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第10頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第11頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第12頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第13頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月外源化學(xué)物與機體的相互作用：吸收（absorption)分布（distribution)代謝（metabolism)排泄（excretion)生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)化第14頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運實質(zhì)上是穿過一系列生物膜構(gòu)成的屏障的過程。生物膜包括細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜。第15頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月生物膜的結(jié)構(gòu)與功能：第16頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月外源化學(xué)物穿越生物膜方式表轉(zhuǎn)運對象轉(zhuǎn)運條件轉(zhuǎn)運特點被動轉(zhuǎn)運簡單擴散脂溶性化學(xué)毒物①高濃度到低濃度；②具有脂溶性。①大多數(shù)化學(xué)毒物的轉(zhuǎn)運方式；②不需載體，不耗能量濾過小于白蛋白（相對分子量60000）的分子

生物膜上存在較大孔徑（約4nm）穿越特殊部位（毛細(xì)血管、腎小球）水溶擴散分子量小于100、不帶電荷的水溶性分子，以及一些氣體分子高濃度到低濃度穿越普通膜孔（約0.4nm）易化擴散一些水溶性分子，分子量大于100。①高濃度到低濃度；②需要載體不耗能量第17頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月外源化學(xué)物穿越生物膜方式表轉(zhuǎn)運對象轉(zhuǎn)運條件轉(zhuǎn)運特點主動轉(zhuǎn)運藥物、酸、堿、中性化合物、陰離子、核苷、金屬、小肽等①可以逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；②需要載體；①消耗能量；②載體對毒物具有選擇性；③轉(zhuǎn)運量有一定極限、存在競爭性抑制膜動轉(zhuǎn)運入胞顆粒物、大分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞胞吐某些大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)出細(xì)胞第18頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)吸收吸收：外源化學(xué)物從接觸部位的生物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程，主要的接觸部位有消化道黏膜、皮膚和肺泡。外源化學(xué)物在從接觸部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中已開始被消除，此即在胃腸道黏膜、肝和肺的“首過效應(yīng)”。第19頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月一、經(jīng)消化道吸收： 主要部位：小腸；吸收方式：簡單擴散、水溶擴散、載體中介、入胞或胞飲等；影響因素：①外源化學(xué)物的脂溶性、pKa和胃腸道內(nèi)的pH;②胃腸道中的消化酶或菌群的作用；③胃腸道的內(nèi)容物量；④胃排空時間和腸蠕動速度。第20頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月二、經(jīng)呼吸道吸收：主要部位：肺泡；氣態(tài)物質(zhì)：水溶性，血-氣分配系數(shù)。氣溶膠：顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的溶解性。第21頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月鼻咽區(qū)（>5μm）氣管支氣管小支氣管（2~5μm）肺泡區(qū)（<1μm）經(jīng)呼吸道吸收示意圖可溶性氣體不溶性氣體顆粒物第22頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月三、經(jīng)皮膚吸收:主要部位：表皮。吸收階段：①擴散通過表皮角質(zhì)層；②擴散通過表皮較深層（顆粒層、棘層、生發(fā)層）和真皮，然后通過真皮內(nèi)小血管和毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)。影響因素：脂-水分配系數(shù)、分子量大小、皮膚完整性、皮膚濕度等。第23頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月四、其他途徑：靜脈注射；腹腔注射；皮下注射;肌肉注射。第24頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)分布外源化學(xué)物隨血液和淋巴液分散到全身各組織的過程稱為分布。器官或組織的血流灌注速率和對外源化學(xué)物的親和力是影響分布的最關(guān)鍵因素。第25頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月一、貯存庫及其意義外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，但未對這些器官組織產(chǎn)生明顯的毒作用，稱為貯存庫。意義：①減少到達(dá)靶器官的量，避免急性中毒；②緩釋游離型化學(xué)毒物，具有潛在危害。第26頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月貯存庫的類型：血漿蛋白；肝和腎；脂肪組織；骨骼組織。第27頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月二、機體的屏障作用1.血-腦屏障機制：①腦組織中的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間相互連接很緊密，幾無間隙；②毛細(xì)管周圍被星形膠質(zhì)細(xì)胞突緊密包繞；③腦間質(zhì)液中蛋白質(zhì)濃度很低；④腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有ATP-依賴性轉(zhuǎn)運蛋白。第28頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月2.胎盤屏障：①母體與胚胎的組織成分存在差別；②胎盤自身的結(jié)構(gòu)。3.其他胎盤：血-眼屏障，血-睪屏障等。第29頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)排泄排泄是化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程。主要途徑：經(jīng)腎臟隨尿排出；經(jīng)肝、膽通過腸道隨糞便排出。其他途徑：隨分泌液（汗液、乳汁和唾液）或經(jīng)呼吸道排出。第30頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月一、經(jīng)腎臟排泄：

腎臟是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物排泄的主要器官。腎單位是腎臟產(chǎn)生尿液的基本功能單位。經(jīng)腎臟排泄包括腎小球的濾過、腎小管和集合管的重吸收和主動分泌三個步驟。第31頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月1.腎小球濾過：濾過對象：血漿中的部分水和較小分子量的物質(zhì)，將形成原尿。分子量過大或與蛋白質(zhì)結(jié)合的外源化學(xué)物須經(jīng)過進(jìn)一步代謝或經(jīng)其他途徑清除。第32頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月2.腎小管和集合管的重吸收原尿流經(jīng)腎小管和集合管時，其中絕大部分水和某些有用物質(zhì)將被重吸收到血液中。主要部位：近曲小管。（因此，近曲小管也成為許多重吸收毒物的毒性作用部位）。主要方式：被動轉(zhuǎn)運。（一般脂溶性化合物比水溶性化合物重吸收多，而隨尿液排泄的少）。影響因素：尿液的酸堿度。（尿液pH較低時，有利于堿性化合物的排出；反之，酸性化合物易于排出）。第33頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月3.腎小管和集合管的主動分泌腎小管和集合管還可通過主動轉(zhuǎn)運方式將管壁細(xì)胞中的代謝物和血液中的某些物質(zhì)排入腎小管管腔中。第34頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月二、經(jīng)肝隨膽汁排泄經(jīng)胃腸吸收的外源化學(xué)物先通過門靜脈流經(jīng)肝臟再進(jìn)入全身血液循環(huán)。外源化學(xué)物在肝臟經(jīng)轉(zhuǎn)化形成的一小部分代謝產(chǎn)物可被肝細(xì)胞直接排入膽汁，再進(jìn)入小腸隨糞便排出體外。隨膽汁進(jìn)入小腸的化學(xué)物：一部分隨糞便排出；另一部分進(jìn)入“腸肝循環(huán)”。第35頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月腸肝循環(huán)的意義:生理學(xué)意義：可使一些機體需要的化合物重新被利用。例如，各種膽汁酸（約95%）的重吸收利用。毒理學(xué)意義：毒物的重吸收使其在體內(nèi)的停留時間延長，排泄減慢，毒性作用增強。第36頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月從肝細(xì)胞排入膽汁的方式：主動轉(zhuǎn)運。研究表明：肝臟至少有三個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，分別將有機酸類、膽紅素、有機堿類及中性有機化合物由肝細(xì)胞排入膽汁。此外，可能還有一個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)負(fù)責(zé)金屬的排泄。第37頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月腸肝循環(huán)圖SSSSSS門靜脈肝臟小腸大腸SS全身各組織器官第38頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月三、其他排泄途徑：化學(xué)毒物經(jīng)乳汁排泄具有特殊意義，因為有些化學(xué)毒物可經(jīng)母乳轉(zhuǎn)運給嬰兒，也可經(jīng)牛乳轉(zhuǎn)運至人。第39頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第三章化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化第40頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化概述一、生物轉(zhuǎn)化的組成與結(jié)果外源化學(xué)物初級產(chǎn)物次級產(chǎn)物Ⅱ相反應(yīng)Ⅰ相反應(yīng)Ⅰ相反應(yīng)氧化還原水解

暴露或增加極性功能基團(tuán)；水溶性少量增加。Ⅱ相反應(yīng)葡萄糖醛酸化硫酸化乙?；谆入赘孰慕Y(jié)合氨基酸結(jié)合水溶性顯著增強。第41頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果之二：毒效學(xué)性質(zhì)的改變大多數(shù)毒性降低或消失；少數(shù)毒性會增強親電子劑自由基親核劑氧化還原劑第42頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月二、毒物代謝酶的基本特性

一般都具有較為廣泛的底物譜。除個別基因在體內(nèi)是以“構(gòu)成型”持續(xù)地少量表達(dá)外；多數(shù)是受到誘導(dǎo)后才表達(dá)，即遵循“需要才生產(chǎn)”的經(jīng)濟原則。有些酶具有多態(tài)性。即這些酶在不同種屬、個體和器官，其結(jié)構(gòu)與活性有所不同。酶的命名具有特殊性。第43頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月三、毒物代謝酶的分布轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞細(xì)胞器強肝臟肺臟肝細(xì)胞Clara細(xì)胞、Ⅱ型上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）、線粒體、胞漿等中等腎臟小腸皮膚近曲小管細(xì)胞黏膜內(nèi)層細(xì)胞上皮細(xì)胞弱睪丸等輸精管與支持細(xì)胞第44頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第45頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)Ⅰ相反應(yīng)一、氧化作用1.細(xì)胞色素P-450酶系又稱微粒體混合功能氧化酶（microsomalmixedfunctionoxidase,MFO)或單加氧酶。血紅素蛋白類（細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5);黃素蛋白類（NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶和NADH-細(xì)胞色素b5還原酶）；磷脂類。第46頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月CytochromeP-450的命名：以斜體詞根CYP代表小鼠之外的所有物種的細(xì)胞色素P-450的基因和cDNA（小鼠用Cyp）。CYP1A1基因亞族基因族基因亞族中的基因第47頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月P-450P-450酶系的催化機制：Fe3+Fe3+(RH)Fe2+(RH)Fe2+~O2(RH)Fe2+~O2－(RH)Fe3+~O(RH)RH+O2

+NADPH+H+ROH+H2O+NADP+RHe-O2e-2H+H2OFe3+

(ROH)ROH第48頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）碳羥化反應(yīng)：脂肪族的羥化：脂肪族化合物側(cè)鏈（R）末端倒數(shù)第一個或第二個碳原子上發(fā)生氧化，形成醇類物質(zhì)。

RCH3RCH2OH

例如，有機磷殺蟲劑八甲磷（OMPA）經(jīng)此反應(yīng)生成羥甲基八甲磷，毒性增強。芳香族的羥化：大多數(shù)芳香族化學(xué)毒物均可被羥化形成相應(yīng)的酚類物質(zhì)。

C6H5RRC6H4OH第49頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）雙鍵的環(huán)氧化芳香族和烯烴類化學(xué)毒物氧化時，常形成環(huán)氧化中間產(chǎn)物，此類環(huán)氧化物大多不穩(wěn)定，將進(jìn)行分子重排。

R-CH=CH-R′R-CH-CH-R′當(dāng)苯環(huán)上有鹵素取代，或多環(huán)芳烴進(jìn)行環(huán)氧化時，則能形成較穩(wěn)定的環(huán)氧化物。O第50頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）雙鍵的環(huán)氧化

很多環(huán)氧化物的毒性會增強，如氯乙烯的環(huán)氧化產(chǎn)物——環(huán)氧化氯乙烯為肝臟的致癌物。

CH2=CHClCH2―CHClO第51頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）S-氧化和N-羥化S-氧化：含硫醚鍵（-C-S-C-）的有機磷毒物可在P-450酶系的催化下氧化形成亞砜或砜的反應(yīng)，毒性可增強5～10倍。

R-S-R′R-S-R′R-SO2-R′如殺蟲劑內(nèi)吸磷在體內(nèi)通過此反應(yīng)使毒性增強。O亞砜砜第52頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）S-氧化和N-羥化N-羥化：對芳香胺類毒物，可在其氨基上進(jìn)行N-羥化生成羥氨基毒物，毒性亦往往增強。

C6H5-NH2C6H5-NH-OH第53頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）雜原子（S-，O-和N-）的脫烷基反應(yīng)N、O和S原子上帶有烷基的毒物可發(fā)生此類反應(yīng)。反應(yīng)過程：先使與雜原子相連的烷基氧化為羥烷基，而后將其脫去，脫去部分生成醛或酮，毒物自身往往將產(chǎn)生極性基團(tuán)。

RNH-CHRNH-CRNH2

+R′-C-R″

R′R″R′R″OH‖O第54頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）雜原子（S-，O-和N-）的脫烷基反應(yīng)R-O-CH3R-O-CH2OHR-OH+HCHOR-S-CH3R-S-CH2OHR-SH+HCHO第55頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（5）氧化-基團(tuán)轉(zhuǎn)移包括氧化脫硫、氧化脫鹵素和氧化脫氨三類反應(yīng)。氧化脫硫：一些有機磷化合物可發(fā)生此類反應(yīng)，使P=S基團(tuán)變?yōu)镻=O基團(tuán)。C2H5OC2H5OPSO--NO2C2H5OC2H5OPOO--NO2有機磷農(nóng)藥對硫磷轉(zhuǎn)化為對氧磷，毒性增強。第56頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（5）氧化-基團(tuán)轉(zhuǎn)移氧化脫鹵：鹵代烴可先形成不穩(wěn)定的中間代謝產(chǎn)物——鹵代醇類化合物，再脫去鹵素，自身氧化為醛或酮。

R-CH2XR-CH-XRCHO+HX

例如，農(nóng)藥殺蟲劑DDT可經(jīng)氧化脫鹵反應(yīng)形成DDE和DDA。

OH第57頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（5）氧化-基團(tuán)轉(zhuǎn)移氧化脫氨:

伯胺類化學(xué)物在鄰近氮原子的碳原子上先進(jìn)行碳羥化反應(yīng)，然后脫去氨基，自身將氧化形成醛類化合物。

R-CH2-NH2RCHO＋NH3第58頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（6）酯裂解磷酸酯類毒物如有機磷農(nóng)藥對硫磷經(jīng)酯裂解后，終產(chǎn)物為對硝基酚和二乙基硫代磷酸。

C2H5OC2H5OPSO--NO2C2H5OC2H5OPSOH+HO--NO2第59頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（6）酯裂解羧酸酯類毒物經(jīng)酯裂解后生成羧酸類和醛類化合物，并需要NADPH和氧的參與；而經(jīng)酯酶裂解的產(chǎn)物為：羧酸類和醇類化合物。第60頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（7）脫氫反應(yīng)

例如，對乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛）可脫氫活化生成肝毒物N-乙酰苯醌亞胺。第61頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月2.微粒體黃素單加氧酶

（flavin-containingmonooxygenase，F(xiàn)MO）

（1）FMO主要催化含N、P和S等雜原子的毒物的氧化反應(yīng)，以FAD為輔酶，并需要NADPH和氧的參與。（2）FMO與細(xì)胞色素P-450酶系的異同：

同：①均主要存在于微粒體中；②均為單加氧酶。

異：底物和催化機制上有所不同；①FMO不能在碳位上催化氧化反應(yīng)；②FMO先與分子氧結(jié)合，再氧化底物；而P-450酶系的順序則正好相反。但二者所催化的底物存在一定的交叉性。第62頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月3.一些非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)酶類：醇脫氫酶、醛脫氫酶和胺氧化酶。部位：線粒體、胞液和血漿中。底物：含醇、醛、酮和胺等的功能基團(tuán)的化學(xué)毒物。RCH2NH2RCHO+NH3單胺氧化酶第63頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月4.共氧化作用概念：在體內(nèi)一些正常物質(zhì)的氧化過程中偶聯(lián)有外源化學(xué)物的氧化代謝，稱為共氧化作用。例如，花生四烯酸在前列腺素H合成酶（PHS）催化下氧化形成前列腺素的過程中，某些化學(xué)毒物可以同時被氧化。花生四烯酸PGG2PGH2

RRO共氧化反應(yīng)PHS的環(huán)氧化酶活性PHS的過氧化酶活性第64頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月4.共氧化作用結(jié)果：某些外源化學(xué)物通過共氧化反應(yīng)可形成親電子劑，進(jìn)一步與DNA等大分子結(jié)合，而引起細(xì)胞突變或癌變。PHS的特點：也屬于微粒體酶。在P-450氧化酶系和黃素單加氧酶含量較少的組織（如腎髓質(zhì)、膀胱上皮、精囊組織）中，PHS含量較高。第65頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月二、還原作用場所：①腸道下段的無氧環(huán)境利于還原反應(yīng)的進(jìn)行；②某些還原性化學(xué)物或代謝產(chǎn)物在一定的組織細(xì)胞內(nèi)積聚形成局部還原性環(huán)境，也可發(fā)生還原反應(yīng)。酶類：一部分存在于肝、腎和肺的微粒體和胞液中，其次為腸道菌群中某些還原菌的還原酶類，后者可能更為重要。第66頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月二、還原作用

類型：①含氮基團(tuán)的還原反應(yīng)；②羰基的還原反應(yīng)；③含硫基團(tuán)的還原反應(yīng)；④脫鹵反應(yīng)。第67頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月1.含氮基團(tuán)的還原反應(yīng)主要包括硝基、偶氮和N-氧化物的還原反應(yīng)。硝基還原：硝基類化學(xué)毒物可在硝基還原酶催化下，生成相應(yīng)的胺類化學(xué)物，以NADPH或NADH作為供氫體，并在無氧條件下完成。

反應(yīng)特點：①產(chǎn)生極性功能基團(tuán)，如-NH2；②需要無氧條件。-NO2-NH2第68頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月2.羰基的還原反應(yīng)主要包括醛類、酮類和醌類化學(xué)物的還原。醌還原：醌是一類特殊的環(huán)狀不飽和共軛二酮。例如，α-萘醌：；β-萘醌：醌類化合物可由羰基還原酶催化生成酚類，如：OOOOOOOHOH第69頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月2.羰基的還原反應(yīng)此外，醌還可由NAD（P）H-醌氧化還原酶催化進(jìn)行雙電子還原解毒；而經(jīng)NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶催化單電子還原生成半醌自由基而活化。反應(yīng)特點：①生成極性功能基團(tuán)，如酚羥基；②反應(yīng)產(chǎn)物的毒性可能減弱，也可能會增強。第70頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月3.含硫基團(tuán)的還原反應(yīng)此類還原反應(yīng)在體內(nèi)相對較少。例如，殺蟲劑三硫磷可由硫氧還蛋白依賴性酶類催化，氧化生成三硫磷亞砜；后者在一定條件下又可被還原為三硫磷。第71頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月4.脫鹵反應(yīng)包括還原脫鹵、氧化脫鹵和脫氫脫鹵三種類型。其中還原脫鹵和氧化脫鹵由細(xì)胞色素P-450催化，而脫氫脫鹵由細(xì)胞色素P-450以及谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶催化。脫鹵反應(yīng)在一些鹵代烷烴類毒物的生物轉(zhuǎn)化中起重要作用。如肝臟毒物CCl4經(jīng)肝微粒體NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶催化，單電子還原生成三氯甲烷自由基，可引起肝脂肪變性及壞死。第72頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月三、水解反應(yīng)酶類：酯酶、酰胺酶、肽酶和環(huán)氧化物水化酶。環(huán)氧化物的水化反應(yīng)：

環(huán)氧化物的水解反應(yīng)是由環(huán)氧化物水化酶主要催化環(huán)氧化物“碳-氧三圓環(huán)”環(huán)氧橋結(jié)構(gòu)的開環(huán)反應(yīng)。R-CH—CH2+H2OR-CH—CH2OOHOHR-CH—CH2+H2OR-CH—CH2OOHOHR-CH—CH2+H2OR-CH—CH2OOHOHR-CH—CH2+H2OR-CH—CH2OOHOH第73頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)氧化物的水化反應(yīng)：反應(yīng)特點：①生成了極性功能基團(tuán)；②水化反應(yīng)絕大多數(shù)情況下為解毒反應(yīng)；③環(huán)氧化物水化酶的組織分布與細(xì)胞色素P-450酶系基本重合，這就在組織學(xué)上保證了由細(xì)胞色素P-450催化生成的環(huán)氧化物能及時被水解，形成毒物代謝的“流水線”。第74頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)Ⅱ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)：又稱結(jié)合作用，是毒物原有的功能基團(tuán)或由Ⅰ相反應(yīng)引入的功能基團(tuán)與內(nèi)源性輔因子相結(jié)合的反應(yīng)。第75頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月1.與葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)過程：在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）催化下，化學(xué)毒物的-OH、-NH2、-COOH或-SH與由UDPGA提供的葡萄糖醛酸結(jié)合形成高度水溶性的β-葡萄糖醛酸苷，從而經(jīng)尿液或膽汁排出。第76頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月1.與葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)特點：①反應(yīng)產(chǎn)物具有高度的水溶性；②最重要的一類Ⅱ相反應(yīng)。OH+UDPGAUDPGTOCOOHHOHHOHHOHHO+UDP苯基-β-葡萄糖醛酸苷第77頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月2.硫酸結(jié)合反應(yīng)過程：在磺基轉(zhuǎn)移酶催化下，化學(xué)毒物經(jīng)Ⅰ相反應(yīng)產(chǎn)生的-OH、-NH2等與硫酸鹽的活化形式—3′磷酸腺苷-5′-磷酰硫酸（PAPS）結(jié)合形成硫酸酯或硫酸鹽。

ROH＋PAPSROSO3H

＋PAP磺基轉(zhuǎn)移酶第78頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月2.硫酸結(jié)合反應(yīng)特點：①反應(yīng)產(chǎn)物的毒性一般將減弱或終止；②硫酸結(jié)合和葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)的底物功能基團(tuán)相似，區(qū)別在于：對于酚類物質(zhì)，前者的親和力高而代謝容量低；葡萄糖醛酸結(jié)合則相反。第79頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月3.與谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)過程：在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化下，環(huán)氧化物、鹵代芳香烴、不飽和脂肪烴類及有毒金屬等均能與谷胱甘肽（GSH）結(jié)合而解毒。BrBrO+GSHGSTBrOHHHSG環(huán)氧溴化苯溴化苯谷胱甘肽結(jié)合物P-450第80頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月谷胱甘肽（GSH）的結(jié)構(gòu)Glu-Cys-Gly第81頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月3.與谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)特點：①反應(yīng)產(chǎn)物水溶性增強，毒性降低；②是親電子劑解毒的一般機制，對自由基和致癌物等的解毒也起重要作用。第82頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月4.與氨基酸結(jié)合羧酸和芳香羥胺類毒物可進(jìn)行此類反應(yīng)。羧酸反應(yīng)過程：ⅰ步，

羧酸首先在?；o酶A合成酶催化下，與ATP和乙酰輔酶A反應(yīng)，形成?；o酶A硫脂；ⅱ步，再由N-乙酰轉(zhuǎn)移酶催化，與特定氨基酸的氨基反應(yīng)生成酰胺鍵。相應(yīng)的氨基酸：甘氨酸、谷氨酸和?；撬岬?。第83頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月羧酸與氨基酸的結(jié)合：COOHC-S-CoAC-NH-CH2-COOH?；o酶A合成酶CH3C~S-CoA、ATPN-乙酰轉(zhuǎn)移酶H2N-CH2-COOHCoA-SHOOO苯甲酸與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸隨尿排出而解毒。第84頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月芳香羥胺與氨基酸的結(jié)合

芳香羥胺類毒物由氨酰-tRNA合成酶催化，并需要ATP的參與，與氨基酸的羧基反應(yīng)生成“N-酯”，后者又可生成親電子的氮賓離子和碳賓離子。反應(yīng)特點：羧酸的氨基酸結(jié)合反應(yīng)為解毒反應(yīng)；而芳香羥胺類物質(zhì)則為代謝活化反應(yīng)。第85頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月芳香羥胺與氨基酸的結(jié)合C6H5-NH2C6H5-NH-OHP-450酶系C6H5-NH-OH+HOOC-CH-NH2

ATP氨酰-tRNA合成酶C6H5-NHOOCCH-NH2

親電子劑RR第86頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月缺電子的活性中間體：R–C–N：

O??C6H5–C:

H

氮烯也叫氮賓或乃春（Nitrenes）

碳烯也叫碳賓或卡賓（Carbene）第87頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月5.乙?；饔梅磻?yīng)過程：在N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的催化下，芳香胺和酰肼類化學(xué)物質(zhì)可與乙酰輔酶A反應(yīng)生成乙酰衍生物。O=C-NH-NH2NN-乙酰轉(zhuǎn)移酶CH3C~S-CoAOO=C-NH–C-CH3NO反應(yīng)特點：產(chǎn)物水溶性會降低；但為減毒反應(yīng)。異煙酰肼

第88頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月6.甲基化作用反應(yīng)過程：在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，酚類、硫醇類、胺類及含氮雜環(huán)化合物可與S-腺苷蛋氨酸（SAM）提供的甲基結(jié)合，發(fā)生甲基化反應(yīng)。反應(yīng)特點：①一般為減毒反應(yīng)，是體內(nèi)生物胺失活的重要方式；②大多數(shù)甲基化反應(yīng)產(chǎn)物的水溶性將降低。第89頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ相反應(yīng)氧化還原水解Ⅱ相反應(yīng)葡萄糖醛酸化硫酸化乙酰化甲基化谷胱甘肽結(jié)合氨基酸結(jié)合生物轉(zhuǎn)化細(xì)胞色素P-450氧化酶系黃素單加氧酶非微粒體氧化酶共氧化作用含