新藥臨床研究與設(shè)計(jì)

第五章新藥的臨床研究與設(shè)計(jì)2023/7/241第一節(jié)新藥臨床研究的概念和意義概念

在人體（病人/健康志愿者）進(jìn)行的藥品系統(tǒng)性研究目的

確定試驗(yàn)用新藥的有效性和安全性內(nèi)容

臨床試驗(yàn)（clinictrial）生物等效性試驗(yàn)（bioequivalenttest）應(yīng)遵循的原則

科學(xué)原則倫理學(xué)原則

GCP（GoodClinicPractice）和相關(guān)法規(guī)專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)原則2023/7/242臨床試驗(yàn)的定義

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。注：是ICH(InternationalConferenceofHarmonization)GCP的定義的譯文。2023/7/243臨床試驗(yàn)的定義

StuartJ.Pocock:<CLINICALTRIALS>Anyformofplannedexperiment

whichinvolvespatientsandisdesignedtoelucidatethemostappropriatetreatmentoffuturepatientswithagivenmedicalcondition.2023/7/244臨床試驗(yàn)的定義

LawrenceM.Friedman:

<FundamentalsofClinicaltrials>Aclinicaltrialisdefinedasaprospectivestudycomparingtheeffectandvalueof(s)againstacontrolinhumanbeings.2023/7/245臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備的要點(diǎn)第二節(jié)新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2023/7/246實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件符合規(guī)范的藥檢報(bào)告內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè)具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員2023/7/247實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(2)規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案制定可操作的SOP研究者對(duì)試驗(yàn)藥物研究背景的了解研究者對(duì)SFDA批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報(bào)告的要求2023/7/248臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益的保障知情同意書(shū)（InformedConsentForm）倫理委員會(huì)（EthicsCommittee）2023/7/249知情同意知情同意（InformedConsent）：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為文件證明。2023/7/2410赫爾辛基宣言：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉?duì)象自愿地申明同意，最好是書(shū)面的。如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫(xiě)明其理由。試驗(yàn)是否需要征得病人的同意2023/7/2411美國(guó)：法律規(guī)定必須取得病人的書(shū)面同意并知情。英國(guó)：醫(yī)學(xué)會(huì)建議，要取得病人同意，實(shí)際上由地方倫理委員會(huì)決定。法國(guó)：一般不要求取得同意，特別是癌癥。德國(guó)：每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過(guò)律師審查。試驗(yàn)是否需要征得病人的同意2023/7/2412知情同意書(shū)（InformedConsentForm）是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者須向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。

語(yǔ)言要通俗，對(duì)于不良反應(yīng)要充分說(shuō)明。2023/7/2413倫理委員會(huì)（EthicsCommittee）由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織。其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。2023/7/2414倫理委員會(huì)（EthicsCommittee）2023/7/2415臨床試驗(yàn)的基本步驟

臨床前研究↓試驗(yàn)方案↓

CRF制定↓向SDA申請(qǐng)、批準(zhǔn)↓中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者↓PIMeeting↓IRB通過(guò)↓2023/7/2416臨床試驗(yàn)的基本步驟（續(xù)）↓（隨機(jī)安排表）良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查）↓（數(shù)據(jù)管理計(jì)劃）數(shù)據(jù)管理（保證數(shù)據(jù)的正確完整）↓（統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃）統(tǒng)計(jì)分析（描述性統(tǒng)計(jì)，假設(shè)檢驗(yàn)）統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告↓臨床試驗(yàn)報(bào)告↓結(jié)果的申報(bào)和發(fā)表2023/7/2417臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的三要素新藥臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)處理因素2023/7/2418臨床試驗(yàn)方案（Protocol）由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。編寫(xiě)研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容。2023/7/2419藥物臨床試驗(yàn)的主要文件；研究者實(shí)施臨床試驗(yàn)的科學(xué)依據(jù)；監(jiān)查員對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督與核查的工作依據(jù)；協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)；組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗(yàn)：保證多中心研究可比性的工作依據(jù)。新藥臨床試驗(yàn)方案的重要性2023/7/2420臨床試驗(yàn)題目及研究目的；試驗(yàn)用藥名稱；試驗(yàn)的背景；申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)場(chǎng)所；研究者的姓名，資格和地址；試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型；受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)；受試者例數(shù)的估算；用藥方案；檢測(cè)指標(biāo)；新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（1）2023/7/2421試驗(yàn)用藥及對(duì)照藥的管理；臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)表及病例報(bào)告表的保存；不良事件（adverseevent，AE）的記錄要求；試驗(yàn)用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評(píng)價(jià)緊急情況下破盲的規(guī)定；新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（2）2023/7/2422統(tǒng)計(jì)計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；臨床試驗(yàn)預(yù)期進(jìn)度和完成日期；試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；參考文獻(xiàn)。新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（3）2023/7/2423新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求倫理設(shè)計(jì)原則試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理2023/7/2424新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(1)醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范(1)

診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立(2)制定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)(3)給藥方案的確立2023/7/2425a.診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則b.臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化c.制定療效的主要評(píng)定指標(biāo)

(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立2023/7/2426診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則盡量采用國(guó)際、國(guó)內(nèi)普遍推行的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國(guó)性專業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)；注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來(lái)源。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立a2023/7/2427臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化指標(biāo)量化的意義、原則有意義的指標(biāo)量化主觀指標(biāo)量化記分量化指標(biāo)采集的規(guī)范化舉例(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立b2023/7/2428制定療效的主要評(píng)定指標(biāo)

應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀、體征的指標(biāo)；不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來(lái)作為主要效應(yīng)指標(biāo)。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立c2023/7/2429

(2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)a入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)征的診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)——特殊疾病說(shuō)明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾病：患有試驗(yàn)藥物適應(yīng)征以外的疾病對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群2023/7/2430

(2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)b剔除標(biāo)準(zhǔn)：事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評(píng)價(jià)的角度考慮，并說(shuō)明理由。對(duì)剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行描述。脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫(xiě)了知情同意書(shū)并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，無(wú)論何時(shí)何因退出臨床研究，只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定的觀察項(xiàng)目，則為脫落病例。2023/7/2431劑量與療程試驗(yàn)藥物劑量的選擇，對(duì)照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定合并用藥的規(guī)定從試驗(yàn)的科學(xué)性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案的確立2023/7/2432新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(2)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性(1)

實(shí)行隨機(jī)分組(2)

合理設(shè)置對(duì)照(3)

重視盲法設(shè)計(jì)2023/7/2433(1)實(shí)行隨機(jī)分組aRandomization（隨機(jī)分組）

Tendstoproducetreatmentgroupsinwhichthedistributionsofprognosticfactors

aresimilar.

隨機(jī)化過(guò)程是臨床試驗(yàn)的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性。2023/7/2434(1)實(shí)行隨機(jī)分組b隨機(jī)分組方法單純隨機(jī)（擲幣法、隨機(jī)數(shù)字表法）區(qū)組隨機(jī)（區(qū)組隨機(jī)表）分層分段均衡隨機(jī)2023/7/2435(2)合理設(shè)置對(duì)照a對(duì)照的目的與意義

目的：比較新藥與對(duì)照治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。2023/7/2436(2)合理設(shè)置對(duì)照b對(duì)照組的類型安慰劑對(duì)照空白對(duì)照劑量對(duì)照陽(yáng)性藥物對(duì)照可以是一個(gè)對(duì)照組或多個(gè)對(duì)照組2023/7/2437(2)合理設(shè)置對(duì)照c對(duì)照方式平行對(duì)照（paralleldesign)交叉對(duì)照（crossoverdesign)2023/7/2438對(duì)照試驗(yàn)類型2023/7/2439對(duì)照藥的選擇陽(yáng)性對(duì)照藥

臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種。選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。陰性對(duì)照藥（安慰劑）某些疾病無(wú)有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。2023/7/2440安慰劑(placebo)安慰劑效應(yīng)(placeboeffect)

安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%

安慰劑的不良反應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性

安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用

排除非藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏度、可靠性排除精神作用在治療中的作用排除疾病本身的自發(fā)變化2023/7/2441使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng)2023/7/2442(3)重視盲法設(shè)計(jì)a盲法意義

最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u(píng)價(jià)以及解釋結(jié)果時(shí)出現(xiàn)的偏倚。2023/7/2443(3)重視盲法設(shè)計(jì)b盲法類型單盲法試驗(yàn)

SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗(yàn)

DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬技巧

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 2023/7/2444雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗(yàn)藥1A藥安慰劑對(duì)照藥2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑2＋3)342023/7/2445(3)重視盲法設(shè)計(jì)c盲法實(shí)施過(guò)程盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準(zhǔn)備盲底保存揭盲規(guī)定2023/7/2446新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求

臨床試驗(yàn)方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專業(yè)知識(shí)，還涉及生物統(tǒng)計(jì)的專業(yè)知識(shí)，所以，一個(gè)規(guī)范、適用的新藥臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計(jì)專家共同完成。2023/7/2447新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗(yàn)，設(shè)盲水平等隨機(jī)化分組方法分層分段隨機(jī)：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)迅速、完整、無(wú)誤納入報(bào)告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查2023/7/2448新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(4)倫理設(shè)計(jì)原則(1)風(fēng)險(xiǎn)與受益的分析(2)知情告知(3)倫理審查的約定2023/7/2449新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(5)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理(1)試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證(2)試驗(yàn)藥物的管理(3)臨床試驗(yàn)的監(jiān)查2023/7/2450新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程及其臨床分期發(fā)現(xiàn)化合物上市后監(jiān)測(cè)批準(zhǔn)臨床前研究臨床研究審批過(guò)程第三節(jié)新藥的臨床試驗(yàn)分期新藥開(kāi)發(fā)步驟在試驗(yàn)室內(nèi)開(kāi)發(fā)新藥或新的化學(xué)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全性？20-30例健康志愿者有效性？安全性？≥100對(duì)，隨機(jī)雙盲在患者中初步觀察新藥的有效性和安全性，推薦臨床給藥劑量擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)≥300例藥政管理當(dāng)局對(duì)有關(guān)試驗(yàn)資料進(jìn)行分析，以確定該新藥是否安全、有效真正的全球試驗(yàn)上市后監(jiān)測(cè)，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)2～10年臨床前實(shí)驗(yàn)室工作1～3年I期臨床試驗(yàn)12個(gè)月II期臨床試驗(yàn)2年III期臨床試驗(yàn)FDA審批IV期臨床試驗(yàn)10,000250100703020各階段的藥品數(shù)量進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性和安全性1～4年目的≥2000例，開(kāi)放2023/7/2452國(guó)際上關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的分期

第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第二期：療效的初步臨床研究第三期：全面的療效評(píng)價(jià)第四期：銷售后的監(jiān)測(cè)2023/7/2453Applytoallphases2023/7/24542023/7/2455我國(guó)關(guān)于藥物的臨床試驗(yàn)的分期新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。新藥的臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

2005年正式實(shí)施《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定：2023/7/2456Ⅰ期新藥臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是新藥臨床試驗(yàn)的起始階段。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究。試驗(yàn)對(duì)象為健康志愿者。2023/7/2457藥代動(dòng)力學(xué)研究流程圖申辦者研究者具有任職行醫(yī)資格具有試驗(yàn)方案中所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)對(duì)臨床試驗(yàn)研究方法具有豐富經(jīng)驗(yàn)或能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)研究者指導(dǎo)熟悉申辦者提供的臨床試驗(yàn)有關(guān)資料和文獻(xiàn)熟悉臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，遵守國(guó)家有關(guān)法律法規(guī)和道德規(guī)范簽訂試驗(yàn)合同書(shū)制定試驗(yàn)方案和知情同意書(shū)樣稿查閱臨床前實(shí)驗(yàn)資料提交倫理委員會(huì)討論不批準(zhǔn)不完善取消試驗(yàn)批準(zhǔn)根據(jù)意見(jiàn)整改確定參加試驗(yàn)的研究人員國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批件藥檢部門(mén)簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告研究者手冊(cè)臨床前實(shí)驗(yàn)資料2023/7/2458續(xù)上表招募志愿者簽署知情同意書(shū)篩選正常志愿者，初篩合格后體檢（一般檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查）不合格合格淘汰準(zhǔn)備試驗(yàn)藥物、器材、試劑預(yù)試驗(yàn)，建立藥物濃度測(cè)定方法試驗(yàn)前1天住院分組，確定各組受試者人數(shù)留取標(biāo)本，妥善保存，觀察不良反應(yīng)并記錄按試驗(yàn)方案及操作流程圖操作測(cè)定標(biāo)本中藥物濃度，做好試驗(yàn)記錄用規(guī)定程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)按藥品申報(bào)要求寫(xiě)好總結(jié)報(bào)告整理全部原始資料并裝訂存檔2023/7/2459隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。Ⅱ期新藥臨床試驗(yàn)

2002年12月1日前2023/7/2460Ⅱ期新藥臨床試驗(yàn)

2002年12月1日后治療作用初步評(píng)價(jià)階段，試驗(yàn)對(duì)象為病人。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的“四性原則”。2023/7/2461Ⅲ期新藥臨床試驗(yàn)

2002年12月1日前擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則。進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。2023/7/2462Ⅲ期新藥臨床試驗(yàn)

2002年12月1日后治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充份的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。2023/7/2463應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：試驗(yàn)組≥300例。

單一適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照100對(duì)，另200例開(kāi)放試驗(yàn)

2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照200對(duì)，另有100例開(kāi)放試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)：原則上與II期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。2023/7/2464Ⅳ期新藥臨床試驗(yàn)

2002年12月1日前新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見(jiàn)不良反應(yīng))。2023/7/2465Ⅳ期新藥臨床試驗(yàn)

2002年12月1日后新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。2023/7/2466開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。病例數(shù)：>2000例。雖為開(kāi)放試驗(yàn)，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。2023/7/2467臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（1）試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證臨床研究單位及承擔(dān)試驗(yàn)的科室的資格；經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究者；研究者如實(shí)、詳細(xì)、認(rèn)真記錄CRF中各項(xiàng)內(nèi)容；檢驗(yàn)科及其他輔助檢查的科室應(yīng)建立實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo)的SOP和質(zhì)控程序。第四節(jié)新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制2023/7/2468臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（1）試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證

—對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系的要求：申辦者及研究者履行各行其責(zé)，嚴(yán)格遵守試驗(yàn)方案；SOP的制訂和實(shí)施；稽查；視察；監(jiān)查。2023/7/2469臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（2）試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證—臨床試驗(yàn)的監(jiān)查：監(jiān)查員應(yīng)遵循GCP規(guī)定和SOP，督促臨床試驗(yàn)嚴(yán)格按方案執(zhí)行，研究者應(yīng)配合監(jiān)査員的工作。監(jiān)查知情同意書(shū)的簽署，了解受試者的入選率及試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r。監(jiān)查試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整。監(jiān)查所有不良事件記錄和嚴(yán)重不良事件報(bào)告和記錄。監(jiān)查員對(duì)CRF中數(shù)據(jù)的正確性與完整性進(jìn)行監(jiān)督。2023/7/2470臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（2）試驗(yàn)藥物的管理接收與驗(yàn)收儲(chǔ)藏與保管分發(fā)與回收剩余試驗(yàn)藥物的返還各環(huán)節(jié)的原始、真實(shí)、詳細(xì)的記錄2023/7/2471GCP?藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)GoodClinicalPractice一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)2023/7/2472GCP?保護(hù)受試者的安全權(quán)益保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)性可靠性準(zhǔn)確性完整性兩個(gè)宗旨GCP?2023/7/2473法規(guī)倫理原則科學(xué)原則GCP?三個(gè)原則GCP?2023/7/2474

受試者

監(jiān)督管理部門(mén)

倫理委員會(huì)

研究者申辦者GCP?

稽查員

監(jiān)查員

統(tǒng)計(jì)人員

藥師

檔

案管理人員

護(hù)士四方人員實(shí)驗(yàn)室GCP?2023/7/2475GCP?準(zhǔn)備總結(jié)報(bào)告實(shí)施、記錄批準(zhǔn)數(shù)據(jù)處理五個(gè)環(huán)節(jié)GCP?2023/7/2476

有關(guān)人員的資格和職責(zé)臨床試驗(yàn)的條件、程序及方案試驗(yàn)資料的記錄、報(bào)告、處理和存檔試驗(yàn)用藥的準(zhǔn)備、分發(fā)、使用和回收SOP的制訂和遵循多環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證體系六個(gè)方面GCP?2023/7/2477受試者的風(fēng)險(xiǎn)降到了最低；達(dá)到了預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康模坏玫搅藴?zhǔn)確可靠的的數(shù)據(jù)；得到了試驗(yàn)藥物充分的信息；按計(jì)劃的進(jìn)度和時(shí)間完成了試驗(yàn)；試驗(yàn)的過(guò)程符合GCP及其他現(xiàn)行法規(guī)；試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果被官方認(rèn)可。七個(gè)目標(biāo)GCP?2023/7/2478GCP?G-ooddesign,conduct,andresultsC-redibilityandaccuracyofdataP-rotectionofsubjects2023/7/2479新藥臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告隨機(jī)入組實(shí)際病例數(shù)和實(shí)際完成的病例數(shù)；有效性評(píng)價(jià)；安全性評(píng)價(jià)；多中心試驗(yàn)時(shí)，各中心間差異情況應(yīng)予分析；綜合分析與結(jié)論。2023/7/2480統(tǒng)計(jì)方法的選用

基本方法：卡方檢驗(yàn),Ridit檢驗(yàn)

計(jì)數(shù)資料:x2檢驗(yàn),多中心者:方差齊性檢驗(yàn),CMH法

數(shù)據(jù)合并,卡法合并,Cohran加權(quán)法,卡值檢驗(yàn)

計(jì)量資料:T檢驗(yàn),多中心者:方差分析

等級(jí)資料:Ridit法,(等級(jí)序值法,秩和法)常用方法

1)兩組資料

方差不齊

Cohran-Cox法，Satterthwaite法

時(shí)序資料

協(xié)方差分析，AUC,HotellingT2檢驗(yàn)

小樣本正態(tài)檢驗(yàn)

Shapiro-WilkW法

期中檢查

重復(fù)顯著性檢驗(yàn)2023/7/24812)多組資料分析

臨床少用,一類新藥用多組

(1)計(jì)量資料

總分析

方差分析ANOVA

多組方差齊性檢驗(yàn)

Levene法，Bartlett法

各組均數(shù)兩兩比較

Newman-Keuls檢驗(yàn)

Dunnett法，Ducan法，Schaffe法，Tukey法

LSD最小顯著性差別檢驗(yàn)，Bonferroni校正

(2)計(jì)數(shù)或等級(jí)資料

總分析

Kruskai-Walls檢驗(yàn)

各組兩兩比較

Dunn法,Conovert法

多中心多組分析

Friedman法

2023/7/2482分析內(nèi)容人口學(xué)及基線比較：描述統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和獲得最終結(jié)果的統(tǒng)計(jì)方法。

療效分析：主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析方法（公認(rèn)的方法和軟件）及療效評(píng)價(jià)方法等。安全性分析：安全性評(píng)價(jià)方法，重點(diǎn)闡述如何分析、比較和統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)以及離群值和缺失值的處理，包括描述性分析、假設(shè)檢驗(yàn)以及協(xié)變量分析（包括多中心研究時(shí)中心間效應(yīng)的處理）。期中分析2023/7/2483第五節(jié)新藥注冊(cè)管理藥品的注冊(cè)分類

我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》進(jìn)行的注冊(cè)分類分別按以下三類：中藥天然藥物化學(xué)藥品生物制劑中藥、天然藥的注冊(cè)分類①未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥品中提取的有效成分及其制劑②未在國(guó)內(nèi)上市銷售的來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。③中藥材的代用品。④未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位。⑤未在國(guó)內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥品中提取的有效部位制成的制劑。2023/7/2485中藥、天然藥的注冊(cè)分類⑥未在國(guó)內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。⑦未在國(guó)內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成的注射劑。⑧改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。⑨改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。⑩改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。⑾已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。2023/7/2486化學(xué)藥品的注冊(cè)分類1）未在國(guó)內(nèi)外上市銷售藥品：①通過(guò)合成或半合成的方法制成的原料藥及其制劑；②天然物質(zhì)中提取的或能通過(guò)發(fā)酵提取的有效單體及其制劑③用拆分和合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；④有上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；⑤新的復(fù)方制劑。2）改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。

2023/7/24873）已在國(guó)外上市銷售，但未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：①已在國(guó)外上市銷售的原料藥及其制劑。②已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑。③改變給藥途徑并已在上市銷售的制劑。④已在國(guó)外上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，（或金屬元素）但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。⑤改變國(guó)內(nèi)已上市銷售的藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。⑥已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥料藥或者制劑。2023/7/2488藥品注冊(cè)的申請(qǐng)2023/7/2489已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)

指生產(chǎn)已經(jīng)由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)。進(jìn)口藥品申請(qǐng)

指在境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)上市銷售的注冊(cè)申請(qǐng)。補(bǔ)充申請(qǐng)

指以上申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。2023/7/2490謝謝！2023/7/2491第三節(jié)分析文體特征和表現(xiàn)手法2大考點(diǎn)書(shū)法大家啟功自傳賞析中學(xué)生，副教授。博不精，專不透。名雖揚(yáng)，實(shí)不夠。高不成，低不就。癱偏‘左’，派曾‘右’。面微圓，皮欠厚。妻已亡，并無(wú)后。喪猶新，病照舊。六十六，非不壽。八寶山，漸相湊。計(jì)平生，謚曰陋。身與名，一起臭?！举p析】寓幽默于“三字經(jīng)”，名利淡薄，人生灑脫，真乃大師心態(tài)。1.實(shí)用類文本都有其鮮明的文體特征，傳記的文體特征體現(xiàn)為作品的真實(shí)性和生動(dòng)性。傳記的表現(xiàn)手法主要有以下幾個(gè)方面：人物表現(xiàn)的手法、結(jié)構(gòu)技巧、語(yǔ)言藝術(shù)和修辭手法。2.在實(shí)際考查中，對(duì)傳記中段落作用、細(xì)節(jié)描寫(xiě)、人物陪襯以及環(huán)境描寫(xiě)設(shè)題較多，對(duì)于材料的選擇與組織也常有涉及。3.考生復(fù)習(xí)時(shí)要善于借鑒小說(shuō)和散文的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)抓住傳記的主旨、構(gòu)思以及語(yǔ)言特征來(lái)解答問(wèn)題。傳記的文體特點(diǎn)是真實(shí)性和文學(xué)性。其中，真實(shí)性是傳記的第一特征，寫(xiě)作時(shí)不允許任意虛構(gòu)。但傳記不同于一般的枯燥的歷史記錄，它具有文學(xué)性，它通過(guò)作者的選擇、剪輯、組接，傾注了愛(ài)憎的情感；它需要用藝術(shù)的手法加以表現(xiàn)，以達(dá)到傳神的目的?？键c(diǎn)一分析文體特征從哪些方面分析傳記的文體特征？一、選材方面1.人物的時(shí)代性和代表性。傳記里的人物都是某時(shí)代某領(lǐng)域較

突出的人物。2.選材的真實(shí)性和典型性。傳記的材料比較翔實(shí)，作者從傳主

的繁雜經(jīng)歷中選取典型的事例，來(lái)表現(xiàn)傳主的人格特點(diǎn)，有

較強(qiáng)的說(shuō)服力。3.傳記的材料可以是重大事件，也可以是日常生活小事。[知能構(gòu)建]二、組材方面1.從時(shí)序角度思考。通過(guò)抓時(shí)間詞語(yǔ)，可以迅速理清文章脈絡(luò)，

把握人物的生活經(jīng)歷及思想演變過(guò)程。2.從詳略方面思考。組材是與主題密切相關(guān)的。對(duì)中心有用的，

與主題特別密切的材料，是主要內(nèi)容，則需濃墨重彩地渲染，

要詳細(xì)寫(xiě)；與主題關(guān)系不很密切的材料，是次要內(nèi)容，則輕

描淡寫(xiě)，甚至一筆帶過(guò)。三、句段作用和標(biāo)題效果類別作用或效果開(kāi)頭段內(nèi)容：開(kāi)篇點(diǎn)題，渲染氣氛，奠定基調(diào)，表明情感。結(jié)構(gòu)：總領(lǐng)下文，統(tǒng)攝全篇；與下文某處文字呼應(yīng)，為下文做鋪墊或埋下伏筆；與結(jié)尾呼應(yīng)。中間段內(nèi)容：如果比較短，它的作用一般是總結(jié)上文，照應(yīng)下文；如果比較長(zhǎng)，它的作用一般是擴(kuò)展思路，豐富內(nèi)涵，具體展示，深化主題。結(jié)構(gòu)：過(guò)渡，承上啟下，為下文埋下伏筆、鋪墊蓄勢(shì)。結(jié)尾段內(nèi)容：點(diǎn)明中心，深化主題，畫(huà)龍點(diǎn)睛，升華感情、卒章顯志，啟發(fā)思考。結(jié)構(gòu)：照應(yīng)開(kāi)頭；呼應(yīng)前文；使結(jié)構(gòu)首尾圓合。標(biāo)題①突出了敘述評(píng)議的對(duì)象。②設(shè)置懸念，激發(fā)讀者的閱讀興趣。③表現(xiàn)了傳主的精神或品質(zhì)。④點(diǎn)明了主旨，表達(dá)了作者的情感。⑤運(yùn)用修辭，使文章內(nèi)涵豐富，意蘊(yùn)深刻，增加了文章的厚度與深度。四、語(yǔ)言特色角度分析鑒賞傳記的類別自傳采用第一人稱，語(yǔ)言或幽默調(diào)侃或自然親切；他傳采用第三人稱，語(yǔ)言或樸實(shí)自然或文采斐然。語(yǔ)意和句式句子中的關(guān)鍵詞所包含的情感、態(tài)度等，整句與散句、推測(cè)與肯定、議論與抒情、祈使與反問(wèn)等特殊句式，往往有著不同一般的表現(xiàn)力。這些都是分析語(yǔ)言的切入點(diǎn)。修辭的角度修辭一般是用來(lái)加強(qiáng)語(yǔ)言的表現(xiàn)力的。抓住修辭特點(diǎn)，就能從語(yǔ)言的表達(dá)效果上加以體味。語(yǔ)言風(fēng)格含蓄與明快、文雅與通俗、生動(dòng)與樸實(shí)、富麗與素淡、簡(jiǎn)潔與繁復(fù)等。1.(2015·新課標(biāo)全國(guó)卷Ⅰ)閱讀下面的文字，完成后面的題目。[即學(xué)即練]朱東潤(rùn)自傳1896年我出生在江蘇泰興一個(gè)失業(yè)店員的家庭，早年生活艱苦，所受的教育也存在著一定的波折。21歲我到梧州擔(dān)任廣西第二中學(xué)的外語(yǔ)教師，23歲調(diào)任南通師范學(xué)校教師。1929年4月間，我到武漢大學(xué)擔(dān)任外語(yǔ)講師，從此我就成為大學(xué)教師。那時(shí)武漢大學(xué)的文學(xué)院長(zhǎng)是聞一多教授，他看到中文系的教師實(shí)在太復(fù)雜，總想來(lái)一些變動(dòng)。用近年的說(shuō)法，這叫作摻沙子。我的命運(yùn)是作為沙子而到中文系開(kāi)課的。大約是1939年吧，一所內(nèi)遷的大學(xué)的中文系在學(xué)年開(kāi)始，出現(xiàn)了傳記研究這一個(gè)課，其下注明本年開(kāi)韓柳文。傳記文學(xué)也好，韓柳文學(xué)也不妨，但是怎么會(huì)在傳記研究這個(gè)總題下面開(kāi)韓柳文呢？在當(dāng)時(shí)的大學(xué)里，出現(xiàn)的怪事不少，可是這一項(xiàng)多少和我的興趣有關(guān)，這就決定了我對(duì)于傳記文學(xué)獻(xiàn)身的意圖。《四庫(kù)全書(shū)總目》有傳記類，指出《晏子春秋》為傳之祖，《孔子三朝記》為記之祖，這是三百年前的看法，現(xiàn)在用不上了。有人說(shuō)《史記》《漢書(shū)》為傳記之祖，這個(gè)也用不上?！妒贰贰稘h》有互見(jiàn)法，對(duì)于一個(gè)人的評(píng)價(jià)，常常需要通讀全書(shū)多卷，才能得其大略?？墒窃趥饔浳膶W(xué)里，一個(gè)傳主只有一本書(shū)，必須在這本書(shū)里把對(duì)他的評(píng)價(jià)全部交代。是不是古人所作的傳、行狀、神道碑這一類的作品對(duì)于近代傳記文學(xué)的寫(xiě)作有什么幫助呢？也不盡然。古代文人的這類作品，主要是對(duì)于死者的歌頌，對(duì)于近代傳記文學(xué)是沒(méi)有什么用處的。這些作品，畢竟不是傳記文學(xué)。除了史家和文人的作品以外，是不是還有值得提出的呢？有的，這便是所謂別傳。別傳的名稱，可能不是作者的自稱而是后人認(rèn)為有別于正史，因此稱為“別傳”。有些簡(jiǎn)單一些，也可稱為傳敘。這類作品寫(xiě)得都很生動(dòng)，沒(méi)有那些阿諛?lè)畛兄o，而且是信筆直書(shū)，對(duì)于傳主的錯(cuò)誤和缺陷，都是全部奉陳。是不是可以從國(guó)外吸收傳記文學(xué)的寫(xiě)作方法呢？當(dāng)然可以，而且有此必要。但是不能沒(méi)有一個(gè)抉擇。羅馬時(shí)代的勃路塔克是最好的了，但是他的時(shí)代和我們相去太遠(yuǎn)，而且他的那部大作，所著重的是相互比較而很少對(duì)于傳主的刻畫(huà)，因此我們只能看到一個(gè)大略而看不到入情入理的細(xì)致的分析。英國(guó)的《約翰遜博士傳》是傳記文學(xué)中的不朽名作，英國(guó)人把它推重到極高的地位。這部書(shū)的細(xì)致是到了一個(gè)登峰造極的地位，但是的確也難免有些瑣碎。而且由于約翰遜并不處于當(dāng)時(shí)的政治中心，其人也并不能代表英國(guó)的一般人物，所以這部作品不是我們必須模仿的范本。是不是我國(guó)已經(jīng)翻譯過(guò)來(lái)的《維多利亞女王傳》可以作為范本呢？應(yīng)當(dāng)說(shuō)是可以，由于作者著墨無(wú)多，處處顯得“頰上三毫”的風(fēng)神?？墒侵袊?guó)文人相傳的做法，正是走的一樣的道路，所以無(wú)論近代人怎么推崇這部作品，總還不免令人有“穿新鞋走老路”的戒心。國(guó)內(nèi)外的作品讀過(guò)一些，也讀過(guò)法國(guó)評(píng)論家莫洛亞的傳記文學(xué)理論，是不是對(duì)于傳記文學(xué)就算有些認(rèn)識(shí)呢？不算，在自己沒(méi)有動(dòng)手創(chuàng)作之前，就不能算是認(rèn)識(shí)。這時(shí)是1940年左右，中國(guó)正在艱苦抗戰(zhàn)，我只身獨(dú)處，住在四川樂(lè)山的郊區(qū)，每周得進(jìn)城到學(xué)校上課，生活也很艱苦。家鄉(xiāng)已經(jīng)陷落了，妻室兒女，一家八口，正在死亡線上掙扎。我決心把研讀的各種傳記作為范本，自己也寫(xiě)出一本來(lái)。我寫(xiě)誰(shuí)呢？我考慮了好久，最后決定寫(xiě)明代的張居正。第一，因?yàn)樗馨岩粋€(gè)充滿內(nèi)憂外患的國(guó)家拯救出來(lái)，為垂亡的明王朝延長(zhǎng)了七十年的壽命。第二，因?yàn)樗活檪€(gè)人的安危和世人的唾罵，終于完成歷史賦予他的使命。他不是沒(méi)有缺點(diǎn)的，但是無(wú)論他有多大的缺點(diǎn)，他是唯一能夠拯救那個(gè)時(shí)代的人物。(有刪改)【相關(guān)鏈接】①自傳和傳人，本是性質(zhì)類似的著述，除了因?yàn)樽髡吡?chǎng)的不同，因而有必要的區(qū)別以外，原來(lái)沒(méi)有很大的差異。但是在西洋文學(xué)里，常會(huì)發(fā)生分類的麻煩。我們則傳敘二字連用指明同類的文學(xué)。同時(shí)因?yàn)楣糯挠梅ǎ瑐魅嗽粋?，自敘曰敘，這種分別的觀念，是一種原有的觀念，所以傳敘文學(xué)，包括敘、傳在內(nèi)，絲毫不感覺(jué)牽強(qiáng)。(朱東潤(rùn)《關(guān)于傳敘文學(xué)的幾個(gè)名詞》)②朱先生確是有儒家風(fēng)度的學(xué)者，一身正氣，因此他所選擇的傳主對(duì)象，差不多都是關(guān)心國(guó)計(jì)民生的有為之士。他強(qiáng)調(diào)關(guān)切現(xiàn)實(shí)，拯救危亡，尊崇氣節(jié)與品格。這都是可以理解的。(傅璇琮《理性的思索和情感的傾注——讀朱東潤(rùn)先生史傳文學(xué)隨想》)★作為帶有學(xué)術(shù)性質(zhì)的自傳，本文有什么特點(diǎn)？請(qǐng)簡(jiǎn)要回答。答：________________________________________________解析本題考查分析文本的文體基本特征和語(yǔ)言特色。解答時(shí)，要在閱讀的基礎(chǔ)上，了解文章的文體特征、內(nèi)容的側(cè)重點(diǎn)、內(nèi)容表達(dá)的特征。本文作為一篇帶有學(xué)術(shù)性質(zhì)的自傳，突出特點(diǎn)之一就是偏重學(xué)術(shù)經(jīng)歷，介紹了自己的傳記文學(xué)觀及其形成過(guò)程。文章的開(kāi)頭與結(jié)尾，將自己的生平與學(xué)術(shù)結(jié)合起來(lái)，尤其是為張居正寫(xiě)傳原因的解說(shuō)，結(jié)合當(dāng)時(shí)的社會(huì)背景和自己家庭的情況，更是呈現(xiàn)出學(xué)術(shù)背后的家國(guó)情懷。在行文方面，語(yǔ)言平易自然，穿插“怎么會(huì)在傳記研究這個(gè)總題下面開(kāi)韓柳文呢？”“我寫(xiě)誰(shuí)呢？”等口語(yǔ)，語(yǔ)言平白如話，就像面對(duì)面閑談一樣。答案①偏重學(xué)術(shù)經(jīng)歷，主要寫(xiě)自己的傳記文學(xué)觀及其形成過(guò)程；②寫(xiě)生平與寫(xiě)學(xué)術(shù)二者交融，呈現(xiàn)學(xué)術(shù)背后的家國(guó)情懷；③行文平易自然，穿插使用口語(yǔ)，就像和老朋友閑談一樣。1.一般和具體結(jié)合我們?cè)趯?duì)文本的一般性特征進(jìn)行分析的同時(shí)，也應(yīng)該注意到富有個(gè)性的“具體”的特征。[思維建模]分析文體特征2要領(lǐng)2.注意效果解讀

分析文體特征時(shí)，不能僅僅停留在辨別認(rèn)知的層面上，而必須懂得去對(duì)它們做“效果”分析。對(duì)“效果”的分析不外乎從這樣的兩個(gè)方面去考慮：一是從表達(dá)者的表達(dá)這個(gè)方面去考慮，看他采用這樣的方式會(huì)給他的表達(dá)帶來(lái)怎樣的好處；二是從閱讀者這個(gè)方面考慮，看他這樣做可以對(duì)讀者的閱讀產(chǎn)生什么樣的積極的效果。分析傳記的文體特征?咀嚼經(jīng)典高考題目提升審題答題技能高考曾經(jīng)這樣考品答案，悟技巧，不丟分1.(2014·遼寧卷)本文第一自然段有何作用？請(qǐng)簡(jiǎn)要分析。(6分)(《侯仁之：城市的知音》)①交代侯仁之選擇歷史專業(yè)的原因；②寫(xiě)出了侯仁之對(duì)國(guó)家民族命運(yùn)的關(guān)注，使傳主形象更加豐滿；③體現(xiàn)了傳記的真實(shí)性；④為下文介紹侯仁之的學(xué)術(shù)研究及成就做鋪墊。(答出1點(diǎn)給1分，2點(diǎn)給3分，3點(diǎn)給5分，4點(diǎn)給6分)2.(2013·福建卷)文章已有“《夢(mèng)里京華》”一例，為何還要例舉“委曲求全”？請(qǐng)簡(jiǎn)要分析。(4分)(《那一種遙遠(yuǎn)的幽默》)①增強(qiáng)說(shuō)服力，進(jìn)一步突出王文顯劇作別有一番幽默，肯定他喜劇創(chuàng)作的能力和影響。②引出下文對(duì)王文顯任代理校長(zhǎng)時(shí)行事風(fēng)格的敘寫(xiě)，形成對(duì)比，以突出王文顯治校的持重務(wù)實(shí)，一絲不茍。(每點(diǎn)2分，意思對(duì)即可。)3.(2012·新課標(biāo)全國(guó)卷)12(1)選項(xiàng)E：本文擷取謝希德人生的若干片斷，描寫(xiě)她熱愛(ài)祖國(guó)、獻(xiàn)身科學(xué)、關(guān)愛(ài)親人的事跡，表現(xiàn)了一位杰出女性的偉大人格。(√)(《謝希德的誠(chéng)與真》)本選項(xiàng)考查對(duì)文體特征的理解，涉及文章的選材、文本的主要內(nèi)容與主題等內(nèi)容。(正確選項(xiàng)，3分)因傳記是記載人物生平或事跡的一類記敘文體，它的表達(dá)技巧比較接近于小說(shuō)和散文，可以說(shuō)文學(xué)類文本的表現(xiàn)手法都與傳記相通。由于傳記的文體特征，需要格外注意其他人物對(duì)傳主的映襯、細(xì)節(jié)描寫(xiě)、引用和議論等方面。考點(diǎn)二分析表現(xiàn)手法3題型(一)敘述1.順敘的作用(效果)：思路清晰，結(jié)構(gòu)條理。2.倒敘的作用(效果)[知能構(gòu)建](1)能增強(qiáng)文章的生動(dòng)性，使文章產(chǎn)生懸念，更能引人入勝。(2)強(qiáng)調(diào)作用，這一段主要寫(xiě)了……放到開(kāi)頭強(qiáng)調(diào)了傳主的……(與傳主精神、品質(zhì)等的關(guān)系)。(3)表達(dá)了作者對(duì)傳主怎樣的情感(與作者情感的關(guān)系)。(4)深化了主旨(與主旨的關(guān)系)。(5)使文章結(jié)構(gòu)富于變化，避免了敘述的平淡和結(jié)構(gòu)的單調(diào)。3.插敘的作用(效果)(1)內(nèi)容上：①(如果是引述他人的話，或是傳主自己的話、書(shū)信等)突出了傳記的真實(shí)性，使文章內(nèi)容更充實(shí)。②深化了文章主題。③使人物形象更加鮮明。④(如果是引述他人的話等就屬于側(cè)面描寫(xiě))側(cè)面烘托了傳主的……⑤(如果插敘的語(yǔ)段拿傳主和其他人對(duì)比)通過(guò)對(duì)比，襯托出了傳主的……(2)結(jié)構(gòu)上：①避免了結(jié)構(gòu)的平鋪直敘，使行文起伏多變，使結(jié)構(gòu)更加緊湊集中。②對(duì)……做了必要的鋪墊照應(yīng)，補(bǔ)充說(shuō)明。(二)描寫(xiě)(主要是細(xì)節(jié)描寫(xiě))1.描寫(xiě)的三種作用(1)讓傳主形象更全面完整，更立體化。傳主形象是由多個(gè)側(cè)面組成的，只表現(xiàn)其偉大的一面，而不展現(xiàn)其普通的一面，人物就不能立體化。

(2)讓人物真實(shí)可信。要把人物寫(xiě)好，就要寫(xiě)其普通的一面，因?yàn)樽x者是普通的公民，他愿意接受偉人身上普通的一面。這樣的人物會(huì)讓讀者覺(jué)得真實(shí)親切，易于接受。(3)符合讀者心理需要。對(duì)于大人物諸如政治家、藝術(shù)家、影視明星等，讀者已經(jīng)從媒體中了解了一些他們?cè)诒拘袠I(yè)內(nèi)的成就、事跡。對(duì)于傳記作品，讀者更渴望了解一些花絮。因此，一些細(xì)節(jié)正能解決這一問(wèn)題。2.兩種答題方式(1)如果是寫(xiě)人物的細(xì)節(jié)，可以這樣：①思維趨向：寫(xiě)人物的細(xì)節(jié)＝細(xì)節(jié)內(nèi)容＋獨(dú)特形象＋表現(xiàn)主題＋讀者心理。②答題方式：通過(guò)描寫(xiě)……細(xì)節(jié)，……刻畫(huà)出一個(gè)……形象，突出……(主題思想)，給讀者……感受。(2)如果是場(chǎng)面細(xì)節(jié)，可以這樣：①思維趨向：場(chǎng)面細(xì)節(jié)＝細(xì)節(jié)內(nèi)容＋讀者感受＋表現(xiàn)主題。②答題方式：通過(guò)對(duì)……的描寫(xiě)，傳神地寫(xiě)出在場(chǎng)人……的心情，烘托了……的現(xiàn)場(chǎng)氣氛，使讀者仿佛置身于現(xiàn)場(chǎng)之中，產(chǎn)生身臨其境之感。真實(shí)性和感染力都很強(qiáng)。真實(shí)地反映了……表達(dá)了……的情感傾向。(三)議論的作用1.內(nèi)容上：對(duì)主題表達(dá)起畫(huà)龍點(diǎn)睛的作用。評(píng)論性文字既是對(duì)

事實(shí)的闡釋，也是作者自我態(tài)度的呈現(xiàn)。2.結(jié)構(gòu)上：①用在開(kāi)頭，起統(tǒng)領(lǐng)全文、點(diǎn)明中心、引出下文的

作用，并能使文章的主題思想得到鮮明的表達(dá)；②用在文章

的結(jié)尾，一般是為了加深對(duì)所寫(xiě)人物的認(rèn)識(shí)，深化文章的主

題思想，凸顯所寫(xiě)人物的品格意義，起畫(huà)龍點(diǎn)睛的作用；③用在文章的中間，起承上啟下的作用，使事與事之間緊密

地連接起來(lái)，使文章結(jié)構(gòu)顯得嚴(yán)謹(jǐn)。1.從側(cè)面表現(xiàn)傳主通過(guò)寫(xiě)與傳主相關(guān)的人、事、物，從側(cè)面表現(xiàn)傳主的道德性格、特點(diǎn)、品性等?？梢允箓饔浘哂懈鼮檎鎸?shí)感人的力量，可以塑造豐滿的傳主形象，突出傳主的精神面貌，起到增強(qiáng)作品歷史深度和情感力度的作用，增強(qiáng)文章的真實(shí)性和可讀性。2.內(nèi)容和情節(jié)的需要不交代其他相關(guān)的人、事、物，內(nèi)容情節(jié)就不完整，就無(wú)法更好地表現(xiàn)傳主。只有把傳主放到一定的環(huán)境中，他的行為、性格才顯現(xiàn)其合理性。這樣寫(xiě)可以更好地體現(xiàn)作者的寫(xiě)作意圖，豐富文章內(nèi)容，增強(qiáng)文章內(nèi)涵，增強(qiáng)文章文化底蘊(yùn)等。3.由點(diǎn)及面，深化主題作者要揭示某種社會(huì)道理或者一個(gè)大的群體，比如整個(gè)民族的某種品質(zhì)，光憑傳主一個(gè)人無(wú)法全面地展現(xiàn)，就必須拓展，傳主再加上其他的人、事、物，點(diǎn)面結(jié)合，就可以更全面、更深刻地表現(xiàn)主題。4.增強(qiáng)表達(dá)效果增強(qiáng)文章的文學(xué)色彩；讓人產(chǎn)生豐富的想象，發(fā)人深省，耐人尋味；等等。直接引用大量原始材料，可以更好地突出人物的特點(diǎn)，揭示人物的精神面貌，對(duì)人物作出客觀公正的評(píng)價(jià)。在傳記中，引用主要包括以下幾個(gè)方面：引用內(nèi)容引用效果直接引用可以增加作品真實(shí)性，更好地突出人物的特點(diǎn)，揭示人物的精神面貌，對(duì)人物做出客觀公正的評(píng)價(jià)。引用詩(shī)詞可以從側(cè)面烘托和豐富傳主的思想精神，使傳記顯現(xiàn)出一種古樸文雅的風(fēng)格。引用故事可以增強(qiáng)文章的趣味性，使文章更具有可讀性。引用傳主在書(shū)信、日記中的表白以及傳主的話可以印證作者的觀點(diǎn)，也可以使傳記具有更為真實(shí)感人的力量。引用他人的話使文章對(duì)人物的評(píng)述更加全面客觀、真實(shí)可信，也能從側(cè)面烘托傳主的形象。閱讀下面的文字，完成后面的題目。[即學(xué)即練]朱啟鈐：“被抹掉的奠基人”林天宏①2006年6月13日下午，一場(chǎng)大雨過(guò)后，正陽(yáng)門(mén)箭樓被帶著水霧的腳手架包裹得嚴(yán)嚴(yán)實(shí)實(shí)。北京舊城中軸線上的這座標(biāo)志性建筑，正經(jīng)歷著新中國(guó)成立后規(guī)模最大的一次修繕。②由正陽(yáng)門(mén)箭樓北望，長(zhǎng)安街車水馬龍，它與城樓左右兩側(cè)的南北長(zhǎng)街、南北池街，一同構(gòu)成了北京舊城東西、南北走向的交通要道。③我問(wèn)同行的一個(gè)記者：“你知道改造北京舊城，使其具有現(xiàn)代城市雛形的第一人是誰(shuí)？”“梁思成？”她答道。④這個(gè)答案是錯(cuò)誤的，卻并不讓人意外。隨著北京舊城改造不斷進(jìn)入媒體視野，梁思成等一批建筑學(xué)家已被大眾熟知。但少有人知曉的是，從1915年起，北京已開(kāi)始有計(jì)劃地進(jìn)行市政工程建設(shè)，正陽(yáng)門(mén)箭樓、東西長(zhǎng)安街、南北長(zhǎng)街與南北池街，都是在時(shí)任內(nèi)務(wù)部總長(zhǎng)朱啟鈐的主持之下改造與打通的。⑤同樣少有人知曉的是，1925年，25歲的美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)留學(xué)生梁思成，收到父親梁?jiǎn)⒊瑥膰?guó)內(nèi)寄來(lái)北宋匠人李誡撰寫(xiě)的《營(yíng)造法式》一書(shū)，興趣大增，由此走上中國(guó)古代建筑研究之路。1930年，梁思成加入中國(guó)營(yíng)造學(xué)社，在那里撰寫(xiě)了《中國(guó)建筑史》，成為建筑學(xué)一代宗師。而《營(yíng)造法式》一書(shū)的發(fā)現(xiàn)者與中國(guó)營(yíng)造學(xué)社的創(chuàng)始人，正是朱啟鈐。⑥“朱啟鈐是中國(guó)古建筑研究工作的開(kāi)拓者與奠基人，沒(méi)有他，就不可能在上個(gè)世紀(jì)30年代出現(xiàn)像梁思成這樣的建筑學(xué)領(lǐng)軍人物，我們讀到《中國(guó)建筑史》的年份，還不知要推遲多少年。”中國(guó)文物研究所某研究人員曾這樣評(píng)價(jià)。但是，“由于歷史原因，他被研究者們有意無(wú)意地抹掉了”。⑦朱啟鈐于1930年創(chuàng)辦的中國(guó)營(yíng)造學(xué)社，將他的籌劃與組織才能發(fā)揮得“淋漓盡致”。他為學(xué)社請(qǐng)來(lái)當(dāng)時(shí)最為優(yōu)秀的學(xué)術(shù)精英：東北大學(xué)建筑系主任梁思成，中央大學(xué)建筑系教授劉敦楨，著名建筑師楊廷寶、趙深，史學(xué)家陳垣，地質(zhì)學(xué)家李四光，考古學(xué)家李濟(jì)……他還以其社會(huì)人脈，動(dòng)員許多財(cái)界和政界人士加入學(xué)社，直接從經(jīng)費(fèi)上支持營(yíng)造學(xué)社的研究工作。曾有建筑史家這樣評(píng)價(jià)朱啟鈐：“人力、物力、財(cái)力，這些都是研究工作所必不可少的條件，能把這方方面面的人事統(tǒng)籌起來(lái)，是需要非凡之才能的。朱啟鈐以一己之力，做了今天需要整個(gè)研究所行政部門(mén)做的事?！雹嘤袛?shù)據(jù)顯示，截至1937年，營(yíng)造學(xué)社野外實(shí)地測(cè)繪重要古建筑達(dá)206組，因此探索出一整套研究中國(guó)古建筑的科學(xué)方法，為撰寫(xiě)中國(guó)建筑史構(gòu)建了扎實(shí)的科學(xué)體系。⑨假若沒(méi)有朱啟鈐，中國(guó)的古建筑研究，又會(huì)是怎樣的圖景？如今，斯人已逝，營(yíng)造學(xué)社停辦也已整整60周年。⑩6月13日的那場(chǎng)大雨，將故宮端門(mén)外西朝房沖洗得干干凈凈。游人如織，屋宇間卻依舊透著落寞，此處正是營(yíng)造學(xué)社舊址。而位于東城區(qū)趙堂子胡同3號(hào)的朱啟鈐故居，住著數(shù)十戶人家，雜亂之中，依稀可辨當(dāng)年氣魄。(摘自2006年6月21日《中國(guó)青年報(bào)》，有刪改)【注】朱啟鈐(1872—1962)，曾任全國(guó)政協(xié)委員、中央文史館館員?！?.文章多處提到梁思成，這對(duì)寫(xiě)朱啟鈐有什么作用？請(qǐng)選一例作簡(jiǎn)要分析。答：______________________________________________解析結(jié)合文章第③⑤⑥段進(jìn)行分析，寫(xiě)梁思成主要是從側(cè)面表現(xiàn)朱啟鈐，讓讀者對(duì)傳主有一個(gè)全面的、立體的了解。答案文章通過(guò)對(duì)梁思成有關(guān)事跡的敘述，或直接或間接地寫(xiě)出了朱啟鈐對(duì)我國(guó)古建筑研究的重要貢獻(xiàn)。所選事例及分析：第③段，文章寫(xiě)記者認(rèn)為改造北京舊城第一人是梁思成，間接說(shuō)明朱啟鈐不為人所熟知，點(diǎn)明題意，引出下文。第⑤段，梁思成因《營(yíng)造法式》一書(shū)而走上中國(guó)古代建筑研究之路，加入中國(guó)營(yíng)造學(xué)社，在中國(guó)建筑學(xué)界有很高的地位；而《營(yíng)造法式》一書(shū)的發(fā)現(xiàn)者與中國(guó)營(yíng)造學(xué)社的創(chuàng)始人就是朱啟鈐，這間接反映出朱啟鈐鮮為人知的貢獻(xiàn)，照應(yīng)題目。第⑥段，點(diǎn)明如果沒(méi)有朱啟鈐，就不可能在上個(gè)世紀(jì)30年代出現(xiàn)像梁思成這樣的建筑學(xué)領(lǐng)軍人物，直接突出朱啟鈐的貢獻(xiàn)?！?.作者為什么兩次提到6月13日那場(chǎng)大雨？請(qǐng)談?wù)勀愕目捶?。答：________________________________________________解析文章兩次提到大雨分別在第①段和最后一段。應(yīng)注意從內(nèi)容、結(jié)構(gòu)和表現(xiàn)人物主題等角度進(jìn)行分析。開(kāi)篇寫(xiě)雨是為了引出人物，結(jié)尾寫(xiě)雨是為了營(yíng)造落寞氛圍，首尾照應(yīng)，使文章渾然一體，有力地表現(xiàn)了傳主。答案①文章開(kāi)頭寫(xiě)雨中正陽(yáng)門(mén)箭樓的修繕，引出朱啟鈐1915年就開(kāi)始有計(jì)劃地進(jìn)行北京市政工程建設(shè)(或：現(xiàn)代北京舊城仍保留了朱啟鈐當(dāng)年規(guī)劃的格局)。②結(jié)尾的雨引出營(yíng)造學(xué)社舊址的落寞和朱啟鈐故居成為大雜院的情況，照應(yīng)文題，引發(fā)讀者的聯(lián)想和感慨。③首尾呼應(yīng)，結(jié)構(gòu)完整。開(kāi)頭寫(xiě)正陽(yáng)門(mén)箭樓的修繕，結(jié)尾寫(xiě)營(yíng)造學(xué)社的舊址故宮端門(mén)外西朝房的落寞、朱啟鈐故居的雜亂，兩者通過(guò)“雨”聯(lián)系在一起，撫今追昔，深化了“不要忘記這位奠基人”的主題。[思維建模]分析傳記表現(xiàn)手法及作用4角度1.傳主角度：使人物形象更豐滿，突出傳主的精神面貌，增強(qiáng)作品的歷史深度和情感力度。2.文本角度：豐富文章內(nèi)容，增強(qiáng)文章的真實(shí)性、可讀性、典雅性、文化底蘊(yùn)。3.結(jié)構(gòu)角度：照應(yīng)標(biāo)題，設(shè)置懸念，埋下伏筆，對(duì)比映襯，總結(jié)上文，深化主旨，彰顯品格。4.讀者角度：有助于讀者全面深刻地了解傳主的精神和影響，提升傳記的閱讀價(jià)值。答題模板：特點(diǎn)＋作用①＋作用②＋作用③分析傳記的表現(xiàn)手法?咀嚼經(jīng)典高考題目提升審題答題技能高考曾經(jīng)這樣考品答案，悟技巧，不丟分1.(2013·福建卷)13題D項(xiàng)：文章最后一段描寫(xiě)了王文顯舊居周邊的環(huán)境與情景，營(yíng)造了肅殺悲涼的氛圍，表達(dá)了作者對(duì)王文顯的深切懷念與沉痛哀悼。(×)(《那一種遙遠(yuǎn)的幽默》)本選項(xiàng)考查傳記中的描寫(xiě)手法及其作用。文中的描寫(xiě)意在表現(xiàn)王文顯當(dāng)年的住處如今已發(fā)生巨大變化，并非“肅殺悲涼”，表達(dá)的情感是“深切懷念”而非“沉痛哀悼”。(錯(cuò)誤選項(xiàng)，2分)2.(2011·廣東卷)請(qǐng)分別指出文中③④段畫(huà)線部分所用的修辭手法，并具體說(shuō)明這些修辭手法在文中的表達(dá)效果。(1)他走路比汽車或者比飛機(jī)還快。(2分)(2)對(duì)于他，辯論簡(jiǎn)直是練武術(shù)，手、腿、頭、眼、身一齊參加。(2分)(《梁宗岱先生》)(1)夸張手法。(1分)突出了梁宗岱善于跑路，有強(qiáng)健的體格。(1分)(2)比喻。(1分)形象生動(dòng)地寫(xiě)出了梁宗岱擅長(zhǎng)且喜歡辯論，辯論的技巧出眾，辯論時(shí)激情洋溢的性格特點(diǎn)。(1分)3.(2011·湖北卷)本文細(xì)節(jié)描寫(xiě)十分精彩，請(qǐng)舉兩例加以評(píng)析。(6分)(《才子趙樹(shù)理》)①他在一篇稿子的頁(yè)邊批了一行字：“排版，校對(duì)同志請(qǐng)注意，文內(nèi)所有‘你’字，一律不準(zhǔn)改為‘妳’，否則要負(fù)法律責(zé)任。”趙樹(shù)理在一個(gè)尋常字眼的使用上，不盲從，并鄭重其事地在文稿中批字強(qiáng)調(diào)，凸顯趙樹(shù)理較真、堅(jiān)持己見(jiàn)的性格。②老趙劃拳與眾不同，兩只手出拳，左右開(kāi)弓，一會(huì)兒用左手，一會(huì)兒用右手。趙樹(shù)理不循常規(guī)，以出其不意的方式劃拳，別具一格，意趣橫生。這個(gè)細(xì)節(jié)描寫(xiě)體現(xiàn)趙樹(shù)理幽默風(fēng)趣的真性情，以及他和老舍之間的深厚感情。(每點(diǎn)3分)一、品悟經(jīng)典課文：《貝多芬：握住命運(yùn)的咽喉》以本為本，知能遷移——從教材中尋求解題突破[經(jīng)典聚焦]手法運(yùn)用作用及效果精雕細(xì)刻肖像烘托傳主個(gè)性，為寫(xiě)命運(yùn)做鋪墊。大量的內(nèi)心獨(dú)白細(xì)膩地展示傳主內(nèi)心情感，直接體現(xiàn)人物精神，使文章具有真實(shí)感。引用傳主書(shū)信直接展示傳主精神，增強(qiáng)感染力。他人的話從側(cè)面突出傳主性格，使作者的評(píng)述更加客觀全面、真實(shí)可信。對(duì)比以傳主一生的種種不幸突出其性格的堅(jiān)忍執(zhí)著。以與歌德交往相處不和諧突出傳主倔強(qiáng)的個(gè)性。敘述中插入議論抒情表明作者的觀點(diǎn)態(tài)度，深化作品的主題，使作品更加真實(shí)深刻、更具表現(xiàn)力。細(xì)節(jié)描寫(xiě)：陌生的手替他闔上眼睛暗示不認(rèn)識(shí)他的人也無(wú)比崇敬，表現(xiàn)貝多芬的偉大。二、重溫經(jīng)典手法1.本文是一篇由傳主本人口述的自傳，文章的語(yǔ)言有什么特點(diǎn)？請(qǐng)舉例說(shuō)明?！睹珴蓶|：憶往昔，崢嶸歲月稠》答：_______________________________________________【提示】本文語(yǔ)言樸實(shí)，用詞巧妙，富有特色。作為黨的領(lǐng)袖和政治家，毛澤東在敘述經(jīng)歷的過(guò)程中，把革命斗爭(zhēng)中一些常用的政治術(shù)語(yǔ)融入家庭瑣事的描述當(dāng)中，使文章語(yǔ)言形象、生動(dòng)而幽默。如：①“我的不滿增加起來(lái)了，辯證的斗爭(zhēng)在我們的家庭中不斷地發(fā)展著。”反映了毛澤東的叛逆精神，而且體現(xiàn)了他反抗意識(shí)的不斷提高。②“在這個(gè)情形之下，雙方互相提出要求，以期停止‘內(nèi)戰(zhàn)’……”“內(nèi)戰(zhàn)”通常指國(guó)內(nèi)各軍閥之間的戰(zhàn)爭(zhēng)。這件事體現(xiàn)了毛澤東在反抗父親時(shí)已經(jīng)開(kāi)始采取一定的策略，與父親交換條件，來(lái)達(dá)到自己的目的，從而獲取勝利。這種策略性的反抗也反映在毛澤東后來(lái)的革命斗爭(zhēng)中。2.本文第一人稱的敘述方式有什么好處？《毛澤東：憶往昔，崢嶸歲月稠》答：______________________________________________【提示】事件更真實(shí)可信；自傳貼近人物心靈，字里行間流露著自然、親切與真實(shí)，傳主在回憶中敘述飽含情感，易打動(dòng)人，拉近了讀者與文章的距離；語(yǔ)言個(gè)性色彩更濃厚，所敘事情多含自謙意味。3.本文的細(xì)節(jié)描寫(xiě)很多，試找出兩三例與傳主逃學(xué)有關(guān)的細(xì)節(jié)描寫(xiě)，并說(shuō)說(shuō)它們的作用。《沈從文：逆境也是生活的恩賜》答：______________________________________________【提示】(1)逃學(xué)的細(xì)節(jié)：①關(guān)于小孩子打架的細(xì)節(jié)；②關(guān)于爬山、翻筋斗的細(xì)節(jié)；③關(guān)于劃船的細(xì)節(jié)；④關(guān)于下河洗澡的細(xì)節(jié)；⑤關(guān)于趕場(chǎng)集的細(xì)節(jié)。(2)這些細(xì)節(jié)描寫(xiě)，把傳主逃學(xué)中所經(jīng)歷的人和事生動(dòng)形象地展示出來(lái)，使讀者在“飽覽”了如此豐富多彩而又新鮮的生活的同時(shí)，可以深刻地領(lǐng)略大自然和社會(huì)生活對(duì)作者的人生觀所產(chǎn)生的巨大影響，體會(huì)到“大書(shū)”的博大精深、奧妙無(wú)窮。4.作者為什么從楊振寧獲諾貝爾獎(jiǎng)及其在頒獎(jiǎng)儀式上的演講寫(xiě)起？《楊振寧：合璧中西科學(xué)文化的驕子》答：______________________________________________【提示】①一上來(lái)就抓住讀者要急于了解楊振寧何以會(huì)獲此大獎(jiǎng)的心理；②通過(guò)演講的內(nèi)容透出楊振寧的自豪，點(diǎn)出了楊振寧獲獎(jiǎng)的原因；③緊緊扣住題目“楊振寧：合璧中西科學(xué)文化的驕子”。閱讀下面的文字，完成1～2題。[訓(xùn)練提升]不朽的貝多芬羅曼·羅蘭①在大風(fēng)雨中，大風(fēng)雪中，一聲響雷中，1827年3月26日，貝多芬咽了最后一口氣，一只陌生的手替他闔上了眼睛。②貝多芬！多少人頌贊他藝術(shù)上的偉大。但，貝多芬遠(yuǎn)不只是音樂(lè)家中的第一人。他是近代藝術(shù)的最英勇的力。對(duì)于一般受苦而奮斗的人，他是最大、最好的朋友。當(dāng)我們對(duì)世界的劫難感到憂傷時(shí)，他會(huì)到我們身旁來(lái)，好似坐在一個(gè)穿著喪服的母親旁邊，一言不發(fā)，在琴上唱著他隱忍的悲歌，安慰那哭泣的人。當(dāng)我們斗爭(zhēng)到疲憊的辰光，到這意志與信仰的海洋中浸潤(rùn)一下，將獲得無(wú)可言喻的裨益。③貝多芬分贈(zèng)我們的是一股勇氣、一種奮斗的歡樂(lè)。他在《致不朽的愛(ài)》一信中有言：“當(dāng)我有所克服的時(shí)候，我總是快樂(lè)的?！薄吨马f格勒》一信中又說(shuō)：“我愿把生命活上千百次……我非生來(lái)過(guò)恬靜的日子的?！彼€分贈(zèng)我們一種感到與神同在的醉意。他仿佛在和大自然不息的溝通之下，竟感染了自然的深邃的力。申德勒說(shuō)：“貝多芬教了我大自然的學(xué)問(wèn)，在這方面的研究，他給我的指導(dǎo)和在音樂(lè)方面沒(méi)有分別。使他陶醉的并非自然的律令，而是自然的基本威力。”格里爾巴策對(duì)貝多芬欽佩之中含有懼意，在提及他時(shí)說(shuō)：“他所到達(dá)的那種境界，藝術(shù)竟和獷野與古怪的元素混合為一?！笔媛岬健兜谖褰豁懬窌r(shí)也說(shuō)：“盡管你時(shí)常聽(tīng)到它，它對(duì)你始終有一股不變的威力，有如自然界的現(xiàn)象，雖然時(shí)時(shí)發(fā)生，總教人充滿著恐懼與驚異?！必惗喾业拿苡焉甑吕召潎@：“他抓住了大自然的精神。”——這是不錯(cuò)的：貝多芬是自然界的一股力；一種原始的力和大自然其余的部分接戰(zhàn)之下，便產(chǎn)生了荷馬史詩(shī)般的壯觀。④貝多芬的一生宛如一天雷雨的日子?！仁且粋€(gè)明凈如水的早晨，僅僅有幾陣懶懶的微風(fēng)，但在靜止的空氣中，已經(jīng)有隱隱的威脅、沉重的預(yù)感。然后，突然之間巨大的陰影卷過(guò)，悲壯的雷吼，充滿著聲響的、可怖的靜默，一陣復(fù)一陣的狂風(fēng)，有如《英雄交響樂(lè)》與《第五交響樂(lè)》。然而白日的清純之氣尚未受到損害。歡樂(lè)依然是歡樂(lè)，悲哀永遠(yuǎn)保存著一縷希望。但自1810年后，心靈的均衡喪失了。目光變得異樣。最清楚的思想，也看來(lái)似水氣一般在升華：忽而四散，忽而凝聚，它們的又凄涼又古怪的騷動(dòng)，罩住了心；往往樂(lè)思在薄霧之中浮沉了一兩次以后，完全消失了，淹沒(méi)了，直到曲終才在一陣狂飆中重新出現(xiàn)，即是快樂(lè)本身也蒙上苦澀與獷野的性質(zhì)。所有的情操里都混合著一種熱病、一種毒素。貝多芬1810年5月2日致韋格勒書(shū)中有言：“噢，人生多美，但我是永遠(yuǎn)受著毒害……”黃昏來(lái)臨，雷雨也隨著醞釀。爾后是沉重的云，飽蓄著閃電，把黑夜染成烏黑，夾帶著大風(fēng)雨，那是《第九交響樂(lè)》的開(kāi)始。——突然，當(dāng)風(fēng)狂雨驟之際，黑暗裂了縫，夜在天空被趕走，由于意志之力，白日的清明重又還給了我們。⑤什么勝利可和這場(chǎng)勝利相比，波拿巴的哪一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)，奧斯特利茨(系拿破侖1805年12月大獲勝利之地)哪一天的陽(yáng)光？曾經(jīng)達(dá)到這種超人的努力的光榮？曾經(jīng)獲得這種心靈從未獲得的凱旋？一個(gè)不幸的人，貧窮，殘廢，孤獨(dú)，由痛苦造成的人，世界不給他歡樂(lè)，他用他的苦難來(lái)鑄成歡樂(lè)，好似他的那句豪語(yǔ)所說(shuō)的——那是可以總結(jié)他一生、可以成為一切英勇心靈的箴言——“用痛苦換來(lái)歡樂(lè)”。(選自《貝多芬傳》，傅雷譯，譯林出版社2000年版)1.文章開(kāi)篇寫(xiě)了貝多芬去世時(shí)天氣的惡劣和“陌生的手替他闔上了眼睛”這一細(xì)節(jié)，有何作用？請(qǐng)分別說(shuō)明。答：_______________________________________________答案①描寫(xiě)貝多芬去世時(shí)天氣惡劣，象征貝多芬一生遭受的苦難(或：渲染沉痛悲傷的氛圍)。②暗示貝多芬不認(rèn)識(shí)的人也對(duì)他無(wú)比崇敬，表現(xiàn)貝多芬的偉大。2.這篇評(píng)傳中，作者多處引用貝多芬書(shū)信中的原話和他人的評(píng)語(yǔ)，簡(jiǎn)要分析這樣引用的作用。答：______________________________________________答案①引用傳主的原話，直接展示傳主的精神，增強(qiáng)了感染力，也為作者的評(píng)述提供了依據(jù)。②引用他人的話，使文章對(duì)人物的評(píng)述更加全面、客觀、真實(shí)可信，也能從側(cè)面塑造傳主的性格。③二者與作者的評(píng)述相結(jié)合，有助于讀者全面而深刻地了解傳主的精神和影響(提升了傳記的閱讀價(jià)值)。BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH謝謝觀看/歡迎下載腎上腺素受體激動(dòng)藥(adrenoceptoragonists)*又稱為:擬腎上腺素藥(adrenomimeticdrugs)擬交感胺類藥物(sympathomimeticamines)一、構(gòu)效關(guān)系*腎上腺素受體激動(dòng)藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為-苯乙胺，-苯乙胺由三部分組成：苯環(huán)、碳鏈、氨基。2023/7/241.兒茶酚胺(catecholamines)屬兒茶酚胺的藥物有：腎上腺素、去甲上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺。2.非兒茶酚胺屬非兒茶酚胺的藥物有：間羥胺、麻黃堿、甲氧明、苯腎上腺素(新福林）。1522023/7/243.兒茶酚胺的結(jié)構(gòu)與藥物作用強(qiáng)、弱及時(shí)間長(zhǎng)、短有關(guān)。兒茶酚胺藥物作用強(qiáng)，維持時(shí)間短，易被COMT滅活；非兒茶酚胺藥物作用弱，維持時(shí)間長(zhǎng)，不易被COMT滅活。COMT:兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶4.碳原子上的氫被-CH3取代后，不被MAO滅活，作用時(shí)間長(zhǎng)，易被神經(jīng)末梢攝取，并促進(jìn)遞質(zhì)釋放。如間羥胺、麻黃堿。MAO：?jiǎn)伟费趸?532023/7/245.胺基上的氫被不同基團(tuán)取代后，藥物對(duì)、受體選擇性產(chǎn)生改變。如H原子被-CH3取代后，為腎上腺素，對(duì)1受體有活性。H原子被異丙基取代后，為異丙腎上腺素，對(duì)1、2受體有活性，對(duì)受體無(wú)活性。154受體激動(dòng)藥腎上腺素受體激動(dòng)藥，受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥2023/7/24二、分類1552023/7/24

受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE)[體內(nèi)過(guò)程]本品口服不吸收，在堿性腸液中易破壞；不宜皮下及肌肉注射；也不宜靜脈注射，一般采用靜脈滴注給藥。1562023/7/24[藥理作用]作用機(jī)制：對(duì)受體具有強(qiáng)大的激動(dòng)作用對(duì)1受體激動(dòng)作用較弱對(duì)2受體無(wú)作用激動(dòng)突觸前膜2受體，負(fù)反饋抑制NA的釋放。1572023/7/241.血管激動(dòng)血管1受體,使血管收縮,主要是小動(dòng)脈、小靜脈血管收縮。血管收縮強(qiáng)度順序：皮膚、粘膜血管腎臟血管腦、肝、腸系膜血管骨骼肌血管1582023/7/24冠狀血管舒張，血流量增加:(1)心臟興奮，心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加，腺苷具有很強(qiáng)的冠狀血管舒張作用。這是由于心臟興奮后，代謝加速，局部組織O2分壓降低，心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP分解成ADP和AMP5`-核苷酸酶腺苷。(2)血壓升高，提高了冠脈灌注壓力。(3)激動(dòng)突觸前膜2受體。1592023/7/242.心臟激動(dòng)心臟1受體，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，傳導(dǎo)加快，心輸出量增加。大劑量可引起心率失常。3.血壓小劑量NA興奮心臟，收縮壓升高，血管收縮不明顯，舒張壓不變，脈壓差變大。大劑量收縮壓和舒張壓升高，脈壓差變小。1602023/7/24[臨床應(yīng)用]1.休克2.藥物中毒性低血壓，如氯丙嗪引起的體位性低血壓。3.上消化道出血[不良反應(yīng)]1.局部組織缺血壞死2.急性腎功能衰竭1612023/7/24

間羥胺

(metaraminol;阿拉明,aramine)為人工合成品作用機(jī)制：1.直接作用于1受體和1受體。1受體作用較弱。2.間羥胺可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取，進(jìn)入囊泡，置換囊泡中的NA，促進(jìn)NA釋放。1622023/7/24作用特點(diǎn)：1.間羥胺收縮血管作用及升高血壓作用比NA弱，因不被MAO滅活，故升壓作用持久。為NA的代用品，用于各種休克的早期。2.1受體興奮作用較弱，不引起心率失常。3.本品化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，因收縮血管作用較弱，可肌注，不引起局部組織缺血壞死。1632023/7/244.對(duì)腎血管無(wú)明顯收縮作用，不引起急性腎功能衰竭。5.快速耐受性，因囊泡內(nèi)NA的釋放量逐漸減少，效應(yīng)也逐漸減弱。1642023/7/24

去氧腎上腺素

(苯氧腎上腺素，新福林)(Phenylephrine,neosynephrine)