黃連生物堿課件

第十章生物堿（Alkaloids）天然藥物化學(xué)（第四版）第十章生物堿天然藥物化學(xué)（第四版）生物堿的概念及其在植物界中分布規(guī)律。生物堿的主要物理化學(xué)性質(zhì)，堿性強(qiáng)弱的影響因素及判斷方法、游離堿及鹽在溶解度方面的差別、氮原子的氧化過程及C-N鍵的裂解反應(yīng)。生物堿的提取分離方法原理。利用堿性差異或鹽的溶解度差異采用pH梯度萃取、分步沉淀或離子交換色譜進(jìn)行分離的方法。UV、IR光譜特征對推測分子骨架、官能團(tuán)的重要意義。生物堿的NMR特征因骨架類型不同所具有的較大差異?；緝?nèi)容生物堿的概念及其在植物界中分布規(guī)律?；緝?nèi)容基本要求掌握生物堿的結(jié)構(gòu)分類及堿性大小影響因素，并會應(yīng)用；生物堿的鑒別方法和離子交換色譜原理；熟悉生物堿成鹽過程特點(diǎn)。了解生物堿的結(jié)構(gòu)鑒定方法?；疽笳莆丈飰A的結(jié)構(gòu)分類及堿性大小影響因素，并會應(yīng)用；生本章內(nèi)容

第一節(jié)概述第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)及分類第三節(jié)理化性質(zhì)第四節(jié)提取分離第五節(jié)波譜特征本章內(nèi)容第一節(jié)概述第一節(jié)概述1806年德國學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片中分離出嗎啡堿(morphine)作為開始到目前為止已報(bào)道的并且結(jié)構(gòu)清楚的已達(dá)4000種?！度珖t(yī)藥產(chǎn)品大全》中收載的藥物及其制劑達(dá)六十余種。生物堿是許多藥用植物與中草藥的有效成分。如：第一節(jié)概述1806年德國學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片

鴉片又稱“阿片”，俗稱“大煙”、“鴉片煙”、“煙土”等，是英文名Opium的音譯，來自于鴉片罌粟。鴉片有生鴉片和熟鴉片之分。

鴉片罌粟是兩年生草本植物。鴉片內(nèi)含有30多種生物堿，其中主要含嗎啡，含量為10-15%，此外還含有少量的罌粟堿(約1%)、可待因(約1%)、蒂巴因(約0.2%)及那可汀(約3%)等。

植物中的生物堿鴉片又稱“阿片”，俗稱“大煙”、“鴉片煙”、“煙土”草麻黃木賊麻黃中麻黃麻黃

麻黃為麻黃科草麻黃、木賊麻黃、麻黃、中麻黃的干燥草質(zhì)莖，分布在我國北方干旱地區(qū)。麻黃作為一種傳統(tǒng)中藥材，至今已有四千多年的應(yīng)用歷史。麻黃中含有一種叫麻黃素的生物堿有顯著的中樞興奮作用，長期使用可引起病態(tài)嗜好及耐受性，被納入我國二類精神藥物品進(jìn)行管制。麻黃素是制造冰毒的前體，冰毒是國際上濫用最嚴(yán)重的中樞興奮劑之一。冰毒即甲基苯丙胺，又稱甲基安非他明、去氧麻黃素，為純白色晶體，晶瑩剔透，外觀似冰，俗稱“冰毒”。草麻黃木賊麻黃中麻黃麻黃麻黃為麻黃科草麻黃長春花，又名日日春、天天開等，夾竹桃科植物。原產(chǎn)西印度，早在宋代以前就傳入我國。

長春花不僅姿態(tài)憂美，花期特長，還是一種防治癌癥的良藥。據(jù)現(xiàn)代科學(xué)研究，長春花中含55種生物堿。其中長春堿和長春新堿對治療絨癌等惡性神瘤、淋巴肉瘤及兒童急性白血病等都有一定療效，是目前國際上應(yīng)用最多的抗癌植物藥源。長春花，又名日日春、天天開等，夾竹桃科植物。原

黃連是著名的中藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》列之為上品。根莖味極苦，苦味在于它所含多種生物堿，主要為小檗堿，其次為甲基黃連堿、雅托堿等。黃連素是小檗堿的鹽酸鹽，它對痢疾志賀氏菌、金黃色葡萄球菌、傷寒沙門氏菌、霍亂弧菌等許多病菌都有抑制作用。通常制成片劑或針劑，對菌痢有顯著療效。黃連生活條件要求較高，生長慢，產(chǎn)量少，因此難以滿足市場需要?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)小檗科小檗屬許多植物的根、莖中亦含有大量小檗堿，如黃櫨木、豪豬刺、安徽小檗、廬山小檗等，它們可代替黃連，提取小檗堿，制造黃連素。毛莨科植物黃連的根莖。根莖多集聚成簇，形如雞爪，又稱雞爪黃連。黃連是著名的中藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》列之為上品。

顛茄含顛茄生物堿，主要有效成分為莨菪堿(Hyoscyamine)，此外還有微量東莨菪堿等。一般制成顛茄膏、顛茄酊等制劑服用。有解除平滑肌痙攣、鎮(zhèn)痛、抑制腺體分泌、擴(kuò)大瞳孔等功效。主要用于治療胃及十二指腸潰瘍病，腸胃道、腎膽絞痛等。

顛茄，俗名“野山茄”，為茄科，顛茄屬多年生草本植物，全草入藥。

原產(chǎn)歐洲地中海地區(qū)和小亞細(xì)亞，20世紀(jì)30年代引入我國。

顛茄含顛茄生物堿，主要有效成分為莨菪堿(Hy生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線索植物古柯中的有效成分古柯堿（cocaine）雖有很強(qiáng)的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮將其結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)行修飾－－－－－普魯卡因普魯卡因procaine(合成品)局麻藥古柯堿cocaine（可卡因）生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線索植物古柯中的有效成分第一節(jié)概述一生物堿的定義生物堿是指結(jié)構(gòu)中含有負(fù)氧化態(tài)氮原子、且氮原子多處在雜環(huán)上的一類堿性化合物，多數(shù)能與酸成鹽，具有較強(qiáng)的生理活性。二生物堿的分布

在植物中分布較廣。如雙子葉植物：豆科、茄科、防己科、罌粟科、毛茛科等。第一節(jié)概述一生物堿的定義三生物堿的存在形式1.游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在。2.成鹽：有機(jī)酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的酸類：烏頭酸、綠原酸等；無機(jī)酸：硫酸、鹽酸等。3.酰胺：如：喜樹堿、秋水仙堿等4.氮雜縮醛：如：阿馬林阿替生等。5.N-氧化物：植物體中的氮氧化物生物堿約一百余種6.其它:如亞胺（C=N)、烯胺(-N-C=C)、氮腈(-N-CN))等。第一節(jié)概述三生物堿的存在形式第一節(jié)概述第一節(jié)概述四、命名規(guī)則1.類型的命名⑴母核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、喹啉、萜類等；⑵以來源植物命名，如石蒜科生物堿等。2.單體成分的命名⑴以植物來源的屬、種的名稱命名；如一葉萩堿⑵也有以生理活性或藥效命名，如：嗎啡(使睡眠)⑶以人名命名的；如：pelletierine第一節(jié)概述四、命名規(guī)則第一節(jié)概述五、分類方法1.按植物來源分類；如：黃連生物堿，長春花生物堿；2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類；

如：異喹啉生物堿有機(jī)胺類生物堿；3.按生源結(jié)合化學(xué)分類；

如：來源于鳥氨酸的吡咯生物堿。第一節(jié)概述五、分類方法本章內(nèi)容

第一節(jié)概述第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)及分類第三節(jié)理化性質(zhì)第四節(jié)提取分離第五節(jié)波譜特征本章內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)及分類從化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，生物堿可分為

1.雜環(huán)衍生物：指氮原子處于雜環(huán)上的

2.有機(jī)胺類：氮原子不處于環(huán)狀結(jié)構(gòu)上；

3.肽類生物堿：結(jié)構(gòu)中含有兩個以上的酰胺基，并且大多屬于大環(huán)結(jié)構(gòu)，不同于生物體中的肽類成分，因?yàn)榻M成的氨基酸多是不常見氨基酸如：勞納靈、后馬林等。第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)及分類從化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，生物堿可分為第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)及分類勞納靈后馬林第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)及分類勞納靈后馬林第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)及分類吡咯衍生物吡啶衍生物莨宕烷類喹啉類異喹啉類吲哚類吖啶酮類喹唑啉類其它：咪唑類、嘌呤類、萜類、甾類生物堿等第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)及分類吡咯衍生物吡啶衍生物莨宕烷類喹啉類異喹一雜環(huán)衍生物1.吡咯衍生物由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿。

吡咯四氫吡咯重要的分：簡單的吡咯衍生物

吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶）

吲哚里西啶衍生物。一雜環(huán)衍生物1.吡咯衍生物吡咯四氫吡咯重要的分：簡單的吡咯一雜環(huán)衍生物1.吡咯衍生物簡單的吡咯衍生物（結(jié)構(gòu)簡單、數(shù)目少、活性弱）紅古豆堿紅古豆苦杏仁酸酯（無活性）似阿托品藥物的散瞳等作用一雜環(huán)衍生物1.吡咯衍生物紅古豆堿紅古豆苦杏仁酸酯（無活性一雜環(huán)衍生物1.吡咯衍生物野百合堿（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物，活性較強(qiáng)一雜環(huán)衍生物1.吡咯衍生物野百合堿吡咯里西啶吡咯里西啶（p一雜環(huán)衍生物1.吡咯衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物吲哚里西啶indolizidine一葉萩堿securinine一雜環(huán)衍生物1.吡咯衍生物吲哚里西啶一葉萩堿一雜環(huán)衍生物2.吡啶衍生物由吡啶或六氫吡啶衍生的生物堿。分：簡單吡啶衍生物（結(jié)構(gòu)簡單，有的以液體存在）

喹諾里西啶

吡啶喹諾里西啶一雜環(huán)衍生物2.吡啶衍生物吡啶喹諾里西啶一雜環(huán)衍生物2.吡啶衍生物

actinidinericininecytisine獼猴桃堿蓖麻堿金雀花堿一雜環(huán)衍生物2.吡啶衍生物actinidinericin一雜環(huán)衍生物2.吡啶衍生物喹諾里西啶生物堿數(shù)目不多，中藥苦參中大多屬于此類matrineoxymatrine苦參堿氧化苦參堿一雜環(huán)衍生物2.吡啶衍生物matrineoxymatri一雜環(huán)衍生物3.莨菪烷（tropane）衍生物由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán)。分：顛茄生物堿（belladonnaalkaloids）如：莨菪堿

古柯生物堿（cocaalkaloids）如：古柯堿一雜環(huán)衍生物3.莨菪烷（tropane）衍生物一雜環(huán)衍生物

莨菪堿是由莨菪醇（tuopine，C3豎鍵羥基）與莨菪酸（tuopicacid）縮合而生成的一元酯：莨菪醇莨菪酸莨菪堿（阿托品）+縮合一雜環(huán)衍生物莨菪堿是由莨菪醇（tuopine，C3如：植物顛茄中的生物堿（belladonnaalkaloids）莨菪堿hyoscyamine東莨菪堿scopolamine山莨菪堿anisodamine樟柳堿anisodine如：植物顛茄中的生物堿（belladonnaalkaloi一雜環(huán)衍生物3.莨菪烷（tropane）衍生物古柯生物堿（cocaalkaloids）是由偽莨菪醇（C3橫鍵羥基）和有機(jī)酸縮合而成的,多為二元酯類愛康寧ecgonine古柯堿cocaine一雜環(huán)衍生物3.莨菪烷（tropane）衍生物一雜環(huán)衍生物4.喹啉衍生物喜樹堿camptothecine治白血病和直腸癌白鮮堿一雜環(huán)衍生物4.喹啉衍生物喜樹堿治白血病和直腸癌白鮮堿一雜環(huán)衍生物5.異喹啉衍生物分：1-芐基異喹啉型雙芐基異喹啉型原小檗堿型阿樸芬型原阿樸芬型嗎啡烷及蓮花氏烷型普托品型異喹啉isoquinoline一雜環(huán)衍生物5.異喹啉衍生物分：1-芐基異喹啉型異喹啉一雜環(huán)衍生物5.異喹啉衍生物那可丁narcotine存在于鴉片中，具有鎮(zhèn)咳作用與可待因相似，但無成癮性，可替代可待因。1-benzyl-isoquinoline1-苯基異喹啉一雜環(huán)衍生物5.異喹啉衍生物那可丁存在于鴉片中，具有鎮(zhèn)1雙苯甲基異喹啉型唐松草堿thalicarpine雙苯甲基異喹啉型唐松草堿原小檗堿型protoberberine小檗堿（黃連素）berberine藥根堿jatrorrhizine原小檗堿型protoberberine小檗堿（黃連素）藥根原小檗堿型protoberberine四氫黃連堿tetrahydrocoptisine延胡索乙素CorydalisB原小檗堿型protoberberine四氫黃連堿延胡索乙素阿樸啡型阿樸啡aporphine土藤堿tuduranine阿樸啡型阿樸啡土藤堿原阿樸啡型原阿樸啡proaporphineStepharine（存在于千金藤中）原阿樸啡型原阿樸啡Stepharine嗎啡烷型與蓮花氏烷型嗎啡堿morphine青藤堿sinomenine嗎啡烷morphanes嗎啡烷型與蓮花氏烷型嗎啡堿青藤堿嗎啡烷蓮花氏烷型蓮花寧堿蓮花氏烷型蓮花寧堿原托品堿型原托品堿protopine原托品堿型原托品堿6.菲啶（phenanthridine）衍生物屬異喹啉類衍生物，重要的類型有：苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類苯駢菲啶benzo-phenanthridine菲啶一雜環(huán)衍生物6.菲啶（phenanthridine）衍生物苯駢菲啶菲啶6.菲啶（phenanthridine）衍生物一雜環(huán)衍生物白屈菜堿chelidonine石蒜堿lycorine

苯駢菲啶類

吡咯駢菲啶類

6.菲啶（phenanthridine）衍生物一雜環(huán)衍生一雜環(huán)衍生物7.吖啶酮（acridone）衍生物吖啶酮吖啶一雜環(huán)衍生物7.吖啶酮（acridone）衍生物吖山油柑堿acronycine來自于蕓香科山油柑屬植物，具有顯著抗癌作用，抗瘤譜較廣，現(xiàn)已有人工合成品。沙塘木Acronychiapedunculata

山油柑堿來自于蕓香科山油柑屬植物，沙塘木一雜環(huán)衍生物8.吲哚（yinduo）衍生物麥角新堿吲哚一雜環(huán)衍生物8.吲哚（yinduo）衍生物麥角新堿吲哚一雜環(huán)衍生物8.吲哚（yinduo）衍生物毒扁豆堿physostigmine治療青光眼玫瑰樹堿ellipticine抗癌作用，低毒。一雜環(huán)衍生物8.吲哚（yinduo）衍生物毒扁豆堿玫瑰樹堿一雜環(huán)衍生物

9.咪唑（imidazole）衍生物咪唑毛果蕓香堿pilocarpine治療青光眼一雜環(huán)衍生物9.咪唑（imidazole）衍生物咪唑毛一雜環(huán)衍生物

10.喹唑酮（quinazolidone）衍生物喹唑酮常山堿b-dichroinefebrifugine抗瘧作用一雜環(huán)衍生物10.喹唑酮（quinazolidone）一雜環(huán)衍生物

11.嘌呤（purine）衍生物嘌呤香菇嘌呤eritadenine具降脂作用一雜環(huán)衍生物11.嘌呤（purine）衍生物嘌呤香菇嘌呤一雜環(huán)衍生物

12.甾體生物堿貝母堿peimineverticine浙貝母一雜環(huán)衍生物12.甾體生物堿貝母堿浙貝母一雜環(huán)衍生物

13.萜類生物堿石斛堿dendrobine烏頭堿aconitine一雜環(huán)衍生物13.萜類生物堿石斛堿烏頭堿二有機(jī)胺類氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿，如：1R,2S麻黃堿

ephedrine1S,2S偽麻黃堿

pseudephedrine二有機(jī)胺類氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿，如：1R,2S二有機(jī)胺類游離時可溶于水，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，有揮發(fā)性，不易與大多數(shù)生物堿沉淀試劑反應(yīng)生成沉淀，因此可通過下面反應(yīng)鑒別。麻黃堿的特點(diǎn):二有機(jī)胺類麻黃堿的特點(diǎn):二有機(jī)胺類秋水仙堿colchicine治療急性痛風(fēng)，并有抑制癌細(xì)胞生長的作用益母草堿leonurine對動物子宮有增加其緊張性與節(jié)律性的作用二有機(jī)胺類秋水仙堿治療急性痛風(fēng)，并有益母草堿對動物子宮有增本章內(nèi)容

第一節(jié)概述第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)及分類第三節(jié)理化性質(zhì)第四節(jié)提取分離第五節(jié)波譜特征本章內(nèi)容第一節(jié)概述一一般性質(zhì)1.形態(tài)——多為結(jié)晶固體，少為粉末；有熔點(diǎn)。少數(shù)常溫下——液體（多不含氧，若含多成酯鍵）毒藜堿dl-anabasine菸堿nicotine檳榔堿arecoline一一般性質(zhì)1.形態(tài)——多為結(jié)晶固體，少為粉末；有熔點(diǎn)。毒藜一一般性質(zhì)2.顏色——多為無色或白色，少數(shù)有色。一一般性質(zhì)2.顏色——多為無色或白色，少數(shù)有色。一一般性質(zhì)一葉萩堿成鹽后則無色。一葉萩堿（黃色）＋一一般性質(zhì)一葉萩堿成鹽后則無色。一葉萩堿＋一一般性質(zhì)3.味覺——多具苦味。4.揮發(fā)性——多無揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。5.旋光性——多為左旋光性。受溶劑的影響有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。如：菸堿中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。一一般性質(zhì)3.味覺——多具苦味。一一般性質(zhì)6.溶解度

(1)游離堿類別極性溶解性H2OCHCl3H+OH-非酚性較弱脂溶性-

++-季銨堿強(qiáng)水溶性+-++氮氧化物半極性中等水溶

+

±

++兩性:Ar-OH

較弱脂溶性

-

+++

-COOH

強(qiáng)水溶性

+

-

++*酸、堿均為1%。一一般性質(zhì)6.溶解度類別極二堿性

2.堿性強(qiáng)弱的表示方法1.堿性的來源生物堿生物堿鹽二堿性2.堿性強(qiáng)弱的表示方法1.堿性的來源生物堿生物堿二堿性

2.堿性強(qiáng)弱的表示方法游離堿濃度成鹽堿濃度pKa:<22-77-11>11極弱堿弱堿中強(qiáng)堿強(qiáng)堿二堿性2.堿性強(qiáng)弱的表示方法游離堿濃度成鹽堿濃度pKa二堿性影響因素雜化方式電子效應(yīng)立體因素分子內(nèi)氫鍵互變異構(gòu)二堿性影響因素雜化方式電子效應(yīng)立體因素分子內(nèi)氫鍵互變異構(gòu)二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（1）雜化方式pKa:105-60-1吡啶pKa=5.2胡椒啶pKa=11.2二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素pKa:10二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng)連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。胺伯胺仲胺叔胺pKa:9.310.610.79.74二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。胺二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng)ABab二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素ABab二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng)氮原子附近若有吸電基團(tuán)，堿性減弱。二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素氮原子附近若有吸電基團(tuán)，堿性二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng)氮原子孤電子對處于P~π共軛體系時，堿性減弱。胡椒堿咖啡因pKa=1.42pKa=1.22酰胺結(jié)構(gòu)二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素氮原子孤電子對處于P~π共軛二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng)誘導(dǎo)——場效應(yīng)：堿性降低。二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素誘導(dǎo)——場效應(yīng)：堿性降低。二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（3）立體因素如在東莨菪堿中，由于三元氧環(huán)的存在，對氮原子上的孤對電子產(chǎn)生顯著的立體效應(yīng)，使N原子不容易給出電子，所以堿性減弱。二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素如在東莨菪堿二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（3）立體因素一般叔胺分子——堿性降低但：苦參堿——使堿性增強(qiáng)。其中一個氮原子處于酰胺態(tài)，堿性極弱，而另一個氮原子三個鍵均在環(huán)上，其立體結(jié)構(gòu)易于接受質(zhì)子，堿性較強(qiáng)。二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素一般叔胺分子——二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵

若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，可使堿性增強(qiáng)。（指成鹽時接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵）麻黃堿偽麻黃堿二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵麻黃堿偽麻黃堿二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素麻黃堿二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵異和鉤藤堿pKa=5.20和鉤藤堿pKa=6.32二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素異和鉤藤堿pKa=5.20二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)異構(gòu)化蛇根堿二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素異構(gòu)化蛇根堿二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)異構(gòu)化醇胺型季胺型小糪堿pKa=11.53二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素異構(gòu)化醇胺型季胺型小糪堿二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)N原子處在稠環(huán)的“橋頭”——張力較大新番木鱉堿pKa=3.8阿馬林堿pKa=8.15二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素N原子處在稠環(huán)的“橋頭”——二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu)互變異構(gòu)的條件：

①環(huán)叔胺分子，氮原子的α、β位有雙鍵；②環(huán)叔胺分子，氮原子的α位有-OH；③處于稠環(huán)橋頭的N，不能異構(gòu)化。二堿性3.影響堿性強(qiáng)弱的因素互變異構(gòu)的條件：二堿性堿性強(qiáng)弱順序：結(jié)構(gòu)中有-COOH、Ar-OH基團(tuán)，則為兩性生物堿

氨供電堿性↑共軛、誘導(dǎo)吸電堿性↓

二堿性堿性強(qiáng)弱順序：結(jié)構(gòu)中有-COOH、Ar-OH基團(tuán)，則二堿性練習(xí)：比較堿性強(qiáng)弱：二堿性練習(xí)：比較堿性強(qiáng)弱：三成鹽生物堿成鹽的機(jī)理

生物堿與酸成鹽，對質(zhì)子化來說，仲胺、叔胺生物堿成鹽時，質(zhì)子多結(jié)合于氮原子。

季胺堿、氮雜縮醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨環(huán)效應(yīng)形式存在的生物堿，質(zhì)子化則往往并非發(fā)生在氮原子上。三成鹽生物堿成鹽的機(jī)理三成鹽

1.季胺堿的成鹽季胺堿鹽水質(zhì)子與OH-結(jié)合成水三成鹽1.季胺堿的成鹽季胺堿鹽水質(zhì)子與OH-結(jié)合成水三成鹽2.含氮雜縮醛Alk的成鹽氮雜縮醛衍生物亞胺鹽醇或水質(zhì)子RO-結(jié)合成H-OR（醇或水）三成鹽2.含氮雜縮醛Alk的成鹽氮雜縮醛衍生物亞胺鹽醇或三成鹽2.含氮雜縮醛Alk的成鹽內(nèi)酯環(huán)開裂，質(zhì)子與COO-結(jié)合斯米生亞胺鹽三成鹽2.含氮雜縮醛Alk的成鹽內(nèi)酯環(huán)開裂，質(zhì)子與COO三成鹽3.具有烯胺結(jié)構(gòu)Alk的成鹽亞胺鹽烯胺Alk質(zhì)子化多在β碳上，而非氮原子三成鹽3.具有烯胺結(jié)構(gòu)Alk的成鹽亞胺鹽烯胺Alk質(zhì)子化三成鹽3.具有烯胺結(jié)構(gòu)Alk的成鹽二氫奧斯冬寧亞胺鹽三成鹽3.具有烯胺結(jié)構(gòu)Alk的成鹽二氫奧斯冬寧亞胺鹽三成鹽*稠環(huán)橋頭N原子不能形成亞胺形式的鹽。有烯胺結(jié)構(gòu)新士的寧含氮雜縮醛結(jié)構(gòu)阿馬林堿三成鹽*稠環(huán)橋頭N原子不能形成亞胺形式的鹽。有烯胺結(jié)構(gòu)新士三成鹽4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)Alk的成鹽N原子孤電子對空間上靠近酮基時，則產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)具有酮基的Alk成鹽三成鹽4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)Alk的成鹽N原子孤電子對空三成鹽4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)Alk的成鹽產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)生成的鹽二甲氧基皮拉菲林dimethoxypicraphylline三成鹽4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)Alk的成鹽產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)生成四沉淀反應(yīng)用途：

鑒別——試管、TLC或PPC顯色劑；

提取分離——檢查是否提取完全。主要內(nèi)容：

1.沉淀試劑

2.反應(yīng)原理

3.反應(yīng)條件

4.結(jié)果判斷四沉淀反應(yīng)用途：四沉淀反應(yīng)

1.沉淀試劑

金屬鹽類：碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2棕褐色沉淀碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3×KI紅棕色沉淀碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI2×2KI類白色沉淀若加過量試劑，沉淀又被溶解氯化金(3%)（Suricchloride）HAuCl4黃色晶形沉淀四沉淀反應(yīng)1.沉淀試劑四沉淀反應(yīng)

1.沉淀試劑酸類——硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO2×12WO3

乳白色酚酸類——苦味酸(Hager試劑)

2,4,6-三硝基苯酚黃色復(fù)鹽——雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate)

硫氰酸鉻銨試劑，生成難溶性復(fù)鹽紫紅色四沉淀反應(yīng)1.沉淀試劑四沉淀反應(yīng)

2.反應(yīng)原理：生成更大多分子復(fù)鹽和絡(luò)鹽生物堿鹽碘化鉍鉀紅棕色沉淀生物堿鹽苦味酸黃色沉淀四沉淀反應(yīng)生物堿鹽碘化鉍鉀紅棕色沉淀生物堿鹽苦味酸黃色沉淀四沉淀反應(yīng)

3.沉淀反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行；（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時，含水量>50%；（當(dāng)醇含量>50%時可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。（如：過量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）四沉淀反應(yīng)3.沉淀反應(yīng)條件四沉淀反應(yīng)

4.結(jié)果的判斷（1）鑒別時每種Alk需采用三種以上沉淀試劑；（沉淀試劑對各種Alk的靈敏度不同）（2）直接對中藥酸提液進(jìn)行沉淀反應(yīng)，則陽性結(jié)果——不能判定Alk的存在陰性結(jié)果可判斷無Alk存在氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等+沉淀試劑——沉淀四沉淀反應(yīng)五顯色反應(yīng)Labat反應(yīng)

5%沒食子酸的醇溶液具有亞甲二氧基結(jié)構(gòu)呈翠綠色Vitali反應(yīng)發(fā)煙硝酸和苛性堿醇溶液結(jié)構(gòu)中有芐氫存在則呈陽性反應(yīng)

深紫—暗紅—最后顏色消失五顯色反應(yīng)Labat反應(yīng)本章內(nèi)容

第一節(jié)概述第二節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)及分類第三節(jié)理化性質(zhì)第四節(jié)提取分離第五節(jié)波譜特征本章內(nèi)容第一節(jié)概述一提取1.酸水提取法（離子交換樹脂法、沉淀法）

2.醇類溶劑提取法

3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法一提取1.酸水提取法

1.酸水提?。豪涮岱ǎB漉法、冷浸法）酸性水——0.1%~1.0%H2SO4、HCl、HOAc等生藥H+/H2O藥渣Alk↓OH-/H2OH+/H2OOH-弱堿及雜質(zhì)親水性Alk1.酸水提?。豪涮岱ǎB漉法、冷浸法）生藥H+/H2O藥一提取

1.酸水提取法此法缺點(diǎn)：提取液體積較大（濃縮困難）提取液中水溶性雜質(zhì)多解決方法：（1）離子交換樹脂法（2）沉淀法一提取1.酸水提取法一提取

1.酸水提取法

（1）離子交換樹脂法強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂生物堿鹽陽離子交換樹脂的銨鹽游離生物堿有機(jī)溶劑提取一提取1.酸水提取法強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂生物堿鹽

1.酸水提取法（2）沉淀法①酸提堿沉法藥材沉淀H2OH+/H2O提?。患訅A堿化水溶性Alk、雜質(zhì)不溶或難溶性Alk一提取適用于堿性弱的生物堿1.酸水提取法藥材沉淀H2OH+/H2O提??；加一提取

1.酸水提取法（2）沉淀法②鹽析法：適用中等弱堿。黃藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀堿化至pH=9；加NaCl達(dá)飽和掌葉防已堿一提取1.酸水提取法黃藤1%H2SO4水溶液H2O一提取

1.酸水提取法

（2）沉淀法③雷氏銨鹽沉淀法適用于季銨堿一提取1.酸水提取法適用于季銨堿季銨堿的水溶液水溶液沉淀(雷氏復(fù)鹽)雷氏銨鹽沉淀沉淀濾液濾液(B2SO4)硫酸鋇沉淀季銨堿的鹽酸鹽加酸水調(diào)至弱酸性加新配制的雷氏銨鹽飽和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4飽和水溶液加入氯化鋇（BaCl2）季銨堿的水溶液水溶液沉淀(雷氏復(fù)鹽)雷氏銨鹽沉淀沉淀濾

2.醇類溶劑提取法

生藥H+/H2O藥渣醇液OH-/H2O醇或酸性醇揮醇；加酸水堿性較弱的堿親水性AlkCHCl3沉淀AlkOH-/H2OCHCl32.醇類溶劑提取法生藥H+/H2O藥渣醇3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法生藥殘?jiān)麮HCl3CHCl3H+/H2O堿化（如NH4OH）（使Alk游離）滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀親水性Alk堿性較弱的Alk3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法生藥殘?jiān)麮HCl3C

分離原理

溶解性——重結(jié)晶法堿性強(qiáng)弱——pH梯度萃取色譜法二分離分離原理二分離二分離生物堿的分離系統(tǒng)分離特定分離多用于基礎(chǔ)研究側(cè)重于生產(chǎn)實(shí)用總堿單體Alk的分離類別指酸堿性強(qiáng)弱部位指極性不同依據(jù)Alk的理化性質(zhì)二分離生物堿的分離系統(tǒng)分離特定分離多用于基礎(chǔ)研究側(cè)重于生產(chǎn)二分離

1.根據(jù)Alk及其鹽的溶解度不同進(jìn)行分離（1）已知成分——查文獻(xiàn)選擇結(jié)晶溶劑（2）未知成分——色譜方法進(jìn)行溶劑的選擇

2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法

首先考慮的問題：

所選溶劑pH值多少為宜？萃取幾次能完全？萃取溶劑的最佳體積？二分離1.根據(jù)Alk及其鹽的溶解度不同進(jìn)行分離二分離

①緩沖紙色譜二分離①緩沖紙色譜二分離

2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法（1）確定pH值的方法選擇最佳pH的緩沖溶液進(jìn)行萃取二分離2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法選擇最佳二分離

2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法（1）確定pH值的方法兩性化合物的特征C+低高二分離2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法兩性化合二分離

2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法（1）確定pH值的方法堿性大小低中高二分離2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法堿性大小二分離

2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法（1）確定pH值的方法

②利用pKa值來確定pH值pKa與pH關(guān)系：非解離型解離型二分離2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法非解離型二分離例：某Alk的pKa=8.0，用CHCl3從H2O中萃取，H2O的pH應(yīng)調(diào)多少？pH=pKa+2=8+2=10

2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法（1）確定pH值的方法

②利用pKa值來確定pH值游離堿的濃度鹽的濃度二分離例：某Alk的pKa=8.0，用CHCl3從H2O中二分離

2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法（2）判斷分離的難易程度——萃取次數(shù)二分離2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法二分離

2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法（2）判斷分離的難易程度——萃取次數(shù)β≥1001次萃取可達(dá)90%以上≥10萃取需10~12次≈2需1000次以上萃?。–CD法）≈1不能分離（3）萃取溶劑的最佳體積－－等體積萃取二分離2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法β≥二分離3.色譜法⑴吸附劑：柱色譜法常用氧化鋁（偶用硅膠）；⑵展開劑：游離Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫⑶化合物極性判斷：①相似結(jié)構(gòu)：雙鍵多、含氧官能團(tuán)多——則極性大②在含氧官能團(tuán)中：-COOH>Ar-OH>R-OH>-CHO>R=O>-COOR>R-O-R'>C=C>C-C二分離3.色譜法-COOH>Ar-OH>R-OH二分離提取分離實(shí)例——長春堿與長春新堿長春堿R=-CH3醛基長春堿R=-CHO二分離提取分離實(shí)例——長春堿與長春新堿長春堿R=-C長春花全草(干粉80目)苯滲漉液藥渣苯液H+/H2O苯滲漉pH=46%酒石酸水溶液萃取過濾，氨水堿化至pH=6~7CHCl3提除