甾體雌激素雌激素是雌性動(dòng)物卵巢分泌的一類甾體激素課件

第三節(jié)甾體激素

（SteroidHormones

）

11激素第三節(jié)甾體激素

（SteroidHormones1簡(jiǎn)介

甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素，它是一類維持生命、保持正常生活、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質(zhì)。它們通過血液傳遞，以很小的劑量在靶細(xì)胞上與受體結(jié)合而起作用，具有極高的專屬性。當(dāng)體內(nèi)甾體激素水平下降或缺乏時(shí)，機(jī)體就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的癥候群，喪失生殖力，甚至危及生命。簡(jiǎn)介甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素2結(jié)構(gòu)、立體化學(xué)和分類基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷多氫菲結(jié)構(gòu)、立體化學(xué)和分類基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷多氫菲35α–系5β–系5α–系4膽甾烷系，A、B環(huán)反式稠合糞甾烷系，A、B環(huán)順式稠合膽甾烷系，A、B環(huán)反式稠合糞甾烷系，A、B環(huán)順式稠合5甾類藥物的基本母核雌甾烷

雄甾烷

孕甾烷

甾類藥物的基本母核雌甾烷雄甾烷孕甾烷6甾體藥物的分類雌性激素雄性激素孕激素性激素甾體藥物的分類性激素7鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素8甾類藥物的命名

指出母核分子中的不飽和鍵必須指明其位置和數(shù)目羥基、甲基、鹵素作為取代基，在指明位置的同時(shí)，必須指明α-或β-構(gòu)型甾類藥物的命名

指出母核9一、甾體雌激素雌激素是雌性動(dòng)物卵巢分泌的一類甾體激素，能促進(jìn)雌性動(dòng)物等第二性征的發(fā)育和性器官的成熟，還與孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松癥，

一、甾體雌激素雌激素是雌性動(dòng)物卵巢分泌的一類甾體激素10雌激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的。30年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后來知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為10∶3∶1雌激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的。11天然雌激素的相互轉(zhuǎn)化天然雌激素的相互轉(zhuǎn)化12雌二醇，化學(xué)名為雄甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。雌二醇，化學(xué)名為雄甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-13雌二醇口服無效，雖然在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。商品Estradiol做成霜?jiǎng)┗蛲钙べN劑通過皮膚吸收，也可通過制成栓劑用于陰道經(jīng)粘膜吸收。

雌二醇口服無效，雖然在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。14A環(huán)為芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，因而甾體C-10上無甲基取代，C-3的酚羥基具有弱酸性，與C-17的β羥基保持同平面及0.855nm的距離。Estradiol成酯或成醚后活性減弱，在體內(nèi)經(jīng)代謝重新成為羥基后再起作用。A環(huán)為芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，因而甾體C-10上無甲基取代，C-3的酚羥15Estradiol進(jìn)入靶細(xì)胞與受體結(jié)合的模式圖

Estradiol進(jìn)入靶細(xì)胞與受體結(jié)合的模式圖16雌激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化(成為前藥，長(zhǎng)效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化(成為前藥，長(zhǎng)效）苯甲酸雌二醇戊酸雌172、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醚尼爾雌醇

2、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醚尼爾雌醇18結(jié)合雌激素。它是一種口服雌激素藥物。結(jié)合雌激素。19二、非甾體雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

非甾體雌激素主要是二苯乙烯類化合物。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑主要是三苯乙烯類化合物。

二、非甾體雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑非甾體雌激素主要是20己烯雌酚，化學(xué)名為（E）-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚。反式己烯雌酚有效，順式無效。與FeCl3能呈色反應(yīng)。

己烯雌酚，化學(xué)名為（E）-4,4’-(1,2-二乙基-1,21非甾體雌激素結(jié)構(gòu)類型

非甾體雌激素結(jié)構(gòu)類型22雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（順式）雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（順式）23選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）指能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低血漿膽固醇水平，即呈現(xiàn)組織特異性地活化雌激素受體和抑制雌激素受體雙重活性的一類化合物。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）指能在乳腺或子宮阻斷雌激24枸櫞酸他莫昔芬，化學(xué)名為（Z）-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺的枸櫞酸鹽。藥用品為順式幾何異構(gòu)體。

枸櫞酸他莫昔芬，化學(xué)名為（Z）-N,N-二甲基-2-[4-(25Tamoxifen的構(gòu)效關(guān)系

Tamoxifen的構(gòu)效關(guān)系26

適應(yīng)癥

靶器官他莫昔芬乳腺癌

乳腺雷洛昔芬骨質(zhì)疏松

骨骼適應(yīng)癥27三、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素能促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，對(duì)抗雌激素抑制，抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及卵巢、垂體功能。同時(shí)，還具有蛋白同化作用。對(duì)雄性激素的結(jié)構(gòu)稍加變動(dòng)（如19去甲基、A環(huán)取代、A環(huán)駢環(huán)等修飾）就可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成，刺激骨髓造血功能，以及蛋白質(zhì)代謝，從而使肌肉增長(zhǎng)，體重增加。三、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素能促進(jìn)男性性器官及副性征的28

化合物名稱MAM/A劑量，mg丙酸睪丸素11120～100/周氯司替勃0.850.18.550/天雄諾龍2.51.531.650/天屈他雄酮20.54100/月苯丙酸諾龍*1.50.151010~25/天甲基睪丸素11110～20/天美雄酮2.140.573.75/天羥甲烯龍*4.090.3910.55～10/天司坦唑醇*300.251204～6/天乙雌烯醇*30.2152～16/天常見的雄性激素及蛋白同化激素

A＝雄性活性，M＝蛋白同化活性，*為蛋白同化激素化合物名稱MAM/A劑量，mg丙酸睪丸素11120～29常見的雄性激素及蛋白同化激素常見的雄性激素及蛋白同化激素30丙酸睪酮，化學(xué)名為17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯。作為雄性激素替補(bǔ)治療藥物。丙酸睪酮，化學(xué)名為17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯31二氫睪酮是睪酮在體內(nèi)的活性形式，Δ4-雄烯二酮活性很小，是睪酮在體內(nèi)的貯存形式?；钚员仁嵌洳G酮∶睪酮∶Δ4-雄烯二酮＝150∶

100∶

10。

二氫睪酮是睪酮在體內(nèi)的活性形式，Δ4-雄烯二酮活性很小，是睪32酯化不易代謝，穩(wěn)定性提高；長(zhǎng)效酯化不易代謝，穩(wěn)定性提高；長(zhǎng)效33可口服主要副作用：肝毒性17α-烴基的引入可口服17α-烴基的引入34雄激素生物合成抑制劑（二氫睪酮）

雄激素生物合成抑制劑（二氫睪酮）35鑒于5α-還原酶可使Testosterone轉(zhuǎn)變?yōu)樯砘钚愿鼜?qiáng)的雙氫睪酮，后者能促使前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，以及雄激素源性脫發(fā)、痤瘡等疾病。

鑒于5α-還原酶可使Testosterone轉(zhuǎn)變?yōu)樯砘钚愿?6非那雄胺第一個(gè)用于治療良性前列腺增生的5α-還原酶抑制劑。小劑量（1mg/d）能促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)，臨床上用于治療雄激素源性脫發(fā)。

非那雄胺第一個(gè)用于治療良性前列腺增生的5α-還原酶抑制劑。37雄激素受體拮抗劑

氟他胺尼魯米特本身無激素樣活性，但能競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗人前列腺中的雄性激素受體對(duì)雙氫睪酮的利用，導(dǎo)致前列腺組織中雄激素依賴性的DNA和蛋白質(zhì)的生物合成受阻，前列腺癌細(xì)胞的消亡。臨床上常與其他藥物聯(lián)合用于治療前列腺癌。

雄激素受體拮抗劑氟他胺尼魯米特本身38

孕激素是由黃體所分泌，與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。主要用于保護(hù)妊娠，它與雌激素配伍用做口服避孕藥，也用在雌激素替補(bǔ)治療中，作為抵消副作用的用藥。

四、孕激素孕激素是由黃體所分泌，與雌激素共同維持女性生殖39炔諾酮

炔諾酮40孕酮類化合物失活的主要途徑

孕酮類化合物失活的主要途徑41目前常用的孕激素藥物

目前常用的孕激素藥物42醋酸甲羥孕酮，化學(xué)名為6α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯?？煽诜?。醋酸甲羥孕酮，化學(xué)名為6α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯43孕激素的構(gòu)效關(guān)系

孕激素的構(gòu)效關(guān)系44

五、避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。臨床上長(zhǎng)期使用，安全、有效。五、避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二45甾體避孕藥分類（藥理作用）①抗排卵；②改變宮頸粘液的理化形狀；③影響孕卵在輸卵管中的運(yùn)行；④抗著床及抗早孕幾種類型。它們以不同劑型及方式使用，包括：復(fù)合避孕藥、單純?cè)屑に乇茉兴帲ǖ蛣┝炕蚓忈寗┬停?、事后避孕藥等?/p>

甾體避孕藥分類（藥理作用）①抗排卵；46左炔諾孕酮

19去甲型甾體孕激素。

本品的左旋異構(gòu)體為藥用，右旋體無效。

左炔諾孕酮19去甲型甾體孕激素。47六、孕激素拮抗劑

孕激素拮抗劑指與孕激素競(jìng)爭(zhēng)受體并拮抗其活性的化合物，也稱抗孕激素。六、孕激素拮抗劑孕激素拮抗劑指與孕激素競(jìng)爭(zhēng)受體并拮抗其活性48米非司酮，化學(xué)名為11β-（4-二甲胺基）-17β-羥基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮。20世紀(jì)80年代由法國(guó)羅氏公司開發(fā)。米非司酮，化學(xué)名為11β-（4-二甲胺基）-17β-羥基-149在C-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖屑に刈饔茫-17α位由丙炔基代替?zhèn)鹘y(tǒng)的乙炔基（除使其保持口服活性外，還因丙炔基更加穩(wěn)定）。引入了?9（使整個(gè)甾體母核共軛性增加）。因其以上的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使它比其他常用的甾體抗孕激素藥物具有更加獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)，表現(xiàn)有較長(zhǎng)的消除半衰期平均為34h，以及血藥峰值與劑量無明顯關(guān)系。

在C-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖屑に刈?0Mifepristone的構(gòu)效關(guān)系

Mifepristone的構(gòu)效關(guān)系51七、腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素。

到目前為止，共分離到47種甾類物質(zhì)，其中7種化合物生物活性最強(qiáng)，如氫化可的松。按其生理作用特點(diǎn)可分為鹽皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素。七、腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分52為皮質(zhì)激素中最重要的一類對(duì)機(jī)體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機(jī)體對(duì)抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。皮質(zhì)激素的副作用，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。

糖皮質(zhì)激素為皮質(zhì)激素中最重要的一類糖皮質(zhì)激素53

主要天然腎上腺皮質(zhì)激素

主要天然腎上腺皮質(zhì)激素54氫化可的松，化學(xué)名為11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮

氫化可的松，化學(xué)名為11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯55

CortisoneHydrocortisone的代謝途徑

CortisoneHydrocortisone的代謝途徑56醋酸地塞米松，化學(xué)名16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：在孕甾烷的母核上，在可能被取代的位置上都引入了取代基。最強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素之一，而鹽皮質(zhì)激素活性副作用大為減弱。

醋酸地塞米松，化學(xué)名16α-甲基-11β,17α,21-三羥57結(jié)構(gòu)修飾C-21位的修飾（酯化）作用時(shí)間延長(zhǎng)，穩(wěn)定性增加醋酸氫化可的松結(jié)構(gòu)修飾C-21位的修飾（酯化）作用時(shí)間延長(zhǎng)，穩(wěn)定性增加醋58與受體的親和力增加，抗炎活性增加C-1位的修飾

醋酸氫化潑尼松與受體的親和力增加，抗炎活性增加C-1位的修飾醋酸氫化潑尼59C-9位的修飾（提高作用強(qiáng)度）引入氟，抗炎活性和鈉潴留同時(shí)作用增加。

C-16位的修飾

在C-9引入氟的同時(shí)，再在C-16上引入基團(tuán)可消除鈉潴留的作用（如地塞米松）。

C-9位的修飾（提高作用強(qiáng)度）60C-6位的修飾

引