醫(yī)學遺傳學課件-線粒體遺傳病

第十章線粒體遺傳病Mitochondrialgeneticdisorders1894，foundinanimalcellMitochondrion1963，mtDNAHumans:16,569basesNotalinearchromosomeSimilartobacterialDNAGenesforrRNA(2),tRNA(22),13proteinsintheelectrontransportchainthatproducesATP什么是線粒體遺傳病

mitochondrialdiseases

線粒體遺傳病是由于mtDNA的突變所導致。有性生殖的方式決定了線粒體遺傳屬于母系遺傳。（細胞質遺傳）

1987年首次提出線粒體病概念，目前已經發(fā)現(xiàn)100多種疾病與線粒體DNA突變有關。線粒體是一個半自主細胞器——mtDNA的復制和表達受到核基因組的控制。

人類的每一個體細胞含有數(shù)百個線粒體，每個線粒體內有2～10個拷貝的雙鏈線粒體DNA，線粒體DNA占到了細胞總DNA的1％。第一節(jié)mtDNA的結構特點與遺傳特征一、人類線粒體基因組的結構特點1981年，Anderson完成了人線粒體基因組全序列的測定。雙鏈16569bp，富含G的稱為重鏈（heavychain，H），富含C的為輕鏈（lightchain，L）；能獨立復制，在細胞內具有多拷貝；編碼序列占93%，編碼37個基因:13個編碼蛋白質基因，2個rRNA基因和22個tRNA基因；28個基因由重鏈編碼，9個基因由輕鏈編碼。非編碼區(qū)（Dloop）。基因內無內含子，基因排列緊湊，基因之間間隔極短或無間隔，有些甚至重疊。D-loopL-strand:1mRNA,8tRNAH-strand:2rRNA,12mRNA,14tRNAD-loopreplication二、mtDNA的遺傳特點1、具有半自主性(semi-autonomy)。（M染色體，25號染色體）2、部分遺傳密碼與核基因組密碼不同。3、突變率極高（比核基因大10-20倍）。4、母系遺傳(maternalinheritance)。（不符合經典遺傳定律）。5、異質性與閾值效應。6、遺傳瓶頸效應7、在細胞分裂過程中復制分離(replicativesegregation)核DNA與mtDNA密碼子差異密碼子核DNAmtDNA

UGA終止色氨酸

AGA,AGG精氨酸終止

AUA

異亮氨酸甲硫氨酸

AAA

賴氨酸天冬酰胺

CUU,CUC,CUACUG亮氨酸蘇氨酸mtDNA沒有組蛋白的保護，同時缺乏修復酶系統(tǒng)，突變率比核DNA高10~20倍。其中氧化磷酸化基因的突變率遠比核高，mtDNA的高突變率造成個體及群體中其序列差異較大。人群中含有多種中性到中度有害的mtDNA突變，且高度有害的mtDNA突變不斷增多。但有害的突變會通過選擇而消除，所以盡管線粒體遺傳病不常見，突變的mtDNA基因卻很普遍。mtDNA突變率極高Mitochondrialinheritance：母系遺傳Maternalinheritanceofmitochondria線粒體基因病系譜Blameyourmothers!致病基因位于線粒體基因組上，由于受精卵的細胞質主要來自卵子，存在于細胞質中的線粒體也來自卵子，所以線粒體遺傳病表現(xiàn)為母系遺傳，即男女均可患病，但只有女性患者的子代患病，男性患者子代正常。如果在某個特定位點上所有mtDNA均為野生型/突變型，此細胞可稱之為同質性(homoplasmy)。但如一個細胞的數(shù)千個mtDNA分子在這個位點上同時存在正?；蚝屯蛔兓颍@就成為異質性(heteroplasmy)。異質性與閾值效應RandomSegregationofMitochondriaDuringMitosis線粒體DNA可以獨立復制。線粒體本身可以分裂增殖，但并不與細胞周期同步。在細胞分裂時，線粒體隨機分配到子細胞中。復制分離一個人的卵母細胞約10萬個mtDNA，成熟后，數(shù)目少于100個，稱為遺傳瓶頸。此后，經過胚胎細胞前期分裂，mtDNA會達到每個細胞大于1萬個。遺傳瓶頸由于遺傳瓶頸效應，達到閾值第二節(jié)線粒體DNA突變與疾病線粒體遺傳病病是由線粒體DNA異常所致(例如點突變、缺失插入、mtDNA拷貝數(shù)改變)。肌肉，心臟和大腦等需要高能量的組織特別容易發(fā)生線粒體病，另外聽覺、胰腺和肝臟也有風險。常見線粒體遺傳病發(fā)病率：1:10.000——1:4000主要累及高需能組織器官：中樞神經系統(tǒng)心臟骨骼肌臨床癥狀與突變類型以及突變比例有關。常見線粒體遺傳病常見線粒體遺傳病發(fā)病率：1:10.000——1:4000主要累及高需能組織器官：中樞神經系統(tǒng)心臟骨骼肌臨床癥狀與突變類型以及突變比例有關。Mitochondrialdisease

主要病變?yōu)橐暽窠浲诵行宰?，發(fā)病較早，表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。LeberT醫(yī)生Leber遺傳性視神經病(MIM535000)leber’shereditaryopticneuropathy（LHON,1987,wallace）Dr.DouglasC.Wallace

Leber遺傳性視神經病(MIM535000)視神經與視網膜神經元退化，男性發(fā)病率為女性4-5倍，原因不明。好發(fā)年齡為18~30歲(平均年齡27歲)。表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，導致失明。多數(shù)雙側視力同時減退，少數(shù)一眼先發(fā)病，數(shù)周或數(shù)月后另眼也發(fā)生視力喪失，其后病情相對穩(wěn)定。中央視力喪失，周邊視力保存，全盲者少見，瞳孔對光反射保存，伴色覺障礙。本病多以視神經受侵為主,少有其他癥狀體征。9種編碼線粒體蛋白的基因中，至少有18種錯義突變與該病有關。主要突變類型：MTND1*LHON3460G-AMTND4*LHON11778G-A(50%-80%)MTND6*LHON14484T-C使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶(ND)活性降低，線粒體產能下降，因而對需能量多的視神經組織損害最大，久之導致視神經細胞退行性變，直至萎縮。最早發(fā)現(xiàn)Wallace突變G11778A（精---組)診斷：突變喪失了SfaNI酶切點Leber遺傳性視神經病雙胞胎患病兄弟視乳頭盤血管膨脹、視神經萎縮Leber遺傳性視神經病家系之一Leber遺傳性視神經病家系之二

MERRF綜合癥(MIM545000)肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病(MyoclonicEpilepsywithRaggedRedFibers

)

多系統(tǒng)紊亂，肌陣攣性癲癇，呼吸異常，輕度癡呆，耳聾，脊髓退化。大量團塊狀線粒體聚集于肌細胞中（可被特異性染料染成紅色----破碎紅纖維）。大腦卵圓核與齒狀核有神經元的缺失。突變名稱：MTTK*MERRF8344G線粒體突變轉運RNA基因賴氨酸疾病縮寫突變位置該位原堿基

當90%線粒體存在這種突變，將出現(xiàn)典型癥狀，當突變比例下降時，癥狀也隨之變輕。MELAS(MIM540000)MitochondrialEncephalomyopathy,LacticAcidosis,andStroke-likeepisodes線粒體性腦肌病,乳酸酸中毒,中風樣發(fā)作綜合征病者除有肌無力外，伴發(fā)肌陣攣癲癇、共濟失調、視神經萎縮、周圍神經病以及神經性耳聾和智能低下等癥。癲癇發(fā)作和發(fā)作性嘔吐為此型病者最常見癥狀。MTTL1*MELAS3243G

突變發(fā)生率超過80%。Kearns-Sayre綜合征(MIM530000)

慢性進行性眼外肌麻痹和視網膜色素變性心肌電傳導異常小腦性共濟失調肌無力，耳聾及糖尿病等內分泌疾病20歲前起病1/3KSS病例與ATP8和ND5基因內的大片段缺失有關。當肌細胞中突變的mtDNA比例超過85%時發(fā)病。以上三種統(tǒng)屬于：線粒體肌?。╩itochondrialmyopathies）由線粒體代謝過程中某些酶缺乏所引起的一組遺傳性疾病。肌肉病理的共同特點為破碎紅纖維（raggedredfibers，RRF）。骨骼肌受侵為主，也可合并周圍神經損害，極度不能耐受疲勞，約半數(shù)伴肌痛，肌萎縮占少數(shù)。臨床表現(xiàn)多樣：可類似多發(fā)性肌炎，重癥肌無力，進行性肌營養(yǎng)不良，周期性癱瘓，心肌病……臨床共性線粒體肌病和腦肌病的診斷病史特點心肌酶譜肌電圖腦電圖頭顱MRI或CT檢查線粒體呼吸鏈酶復合體活性測定肌活檢（冰凍切片，組化染色，光鏡檢查；超薄切片，電鏡檢查）mtDNA檢測：血及肌標本均可檢測大劑量維生素B族，輔酶Q10能量制劑ATP80~120mg/日口服或靜點Vit.K3+Vit.C以建立電子傳遞旁路皮質激素（脂質累積病有效）中藥（補氣，活血）寄希望于基因治療線粒體肌病和腦肌病的治療尚無特效治療線粒體遺傳病的表達特點

1、母系遺傳

線粒體基因組的遺傳表現(xiàn)出典型的母系遺傳的特點：只有女性患者可將致病基因傳遞給后代，而后代無論男女均可發(fā)病。精子的線粒體外膜上存在有泛素，當精子進入卵子后，受精卵以一種主動的方式降解了來自精子的線粒體及其中的DNA。總結

突變所產生的效應取決于該細胞中野生型和突變型線粒體DNA的比例，只有突變型DNA達到一定數(shù)量（閾值）才足以引起細胞的功能障礙，這種現(xiàn)象稱為閾值效應。閾值效應的一個表現(xiàn)就是在某些線粒體遺傳病的家系中，有些個體起初并沒有臨床癥狀，但隨年齡增加由于自發(fā)突變、環(huán)境選擇等原因，突變型DNA逐漸積累，線粒體的能量代謝功能持續(xù)性下降，最終出現(xiàn)臨床癥狀。

2、閾值效應（thresholdeffects）

卵子發(fā)生過程中只有少量線粒體DNA被傳遞給子代細胞的現(xiàn)象，稱為瓶頸現(xiàn)象。如傳遞突變型則發(fā)病。

3、遺傳瓶頸（geneti