藥理學(xué)-抗精神失常藥課件

安徽醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室Antipsychoticdrugs第十八章是由多種原因引起的思維、情感和行為等精神活動障礙的一類疾病。

包括:

精神分裂癥、躁狂抑郁癥、焦慮癥等。概述精神失常抗抑郁藥:

吩噻嗪類：氯丙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜硫雜蒽類：氯普噻噸丁酰苯類：氟哌啶醇抗躁狂藥:碳酸鋰三環(huán)類：丙米嗪

苯二氮卓類

非典型抗精神病藥：氯氮平、奧蘭扎平抗精神失常藥物分類：1.抗精神病藥2.抗躁狂抑郁癥藥3.抗焦慮藥：第一節(jié)抗精神病藥一、吩噻嗪類氯丙嗪【藥理作用】中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）對精神行為的影響①選擇性地抑制動物的條件性回避反應(yīng)，不影響非條件性回避反應(yīng)正常人服用，變得安靜，活動減少，注意力下降，感情淡漠，思維遲緩，嗜睡但易喚醒，醒后頭腦清醒。作用機(jī)制與阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)有關(guān)。（2）抗精神病作用具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，對興奮、激動、焦慮、躁狂等癥狀療效較好。精神病患者服用后可消除精神分裂癥的幻覺，妄想，行為障礙等癥狀，緩解思維和情感障礙，恢復(fù)理智和生活自理能力。其作用可能與阻斷中腦-邊緣、中腦皮質(zhì)通路的D2受體有關(guān)。（3）鎮(zhèn)吐作用

鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)大，對妊娠、化學(xué)物質(zhì)和疾病引起的嘔吐均有效，但對暈動性嘔吐（前庭刺激所致）無效。作用機(jī)制：小劑量抑制延髓第四腦室底部催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）

大劑量直接抑制嘔吐中樞。（4）對體溫調(diào)節(jié)的影響：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，隨外界環(huán)境溫度的變化而升降。附注：不僅可使發(fā)熱病人的體溫降低，而且可使正常人的體溫下降（5）增強(qiáng)中樞抑制藥物的作用氯丙嗪可以增強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥的作用

2.對植物神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的影響①降壓作用（可引起直立性低血壓）Ⅰ阻斷α受體，引起血管擴(kuò)張Ⅱ抑制血管運(yùn)動中樞Ⅲ對心臟直接抑制②有弱的M受體阻斷作用，其表現(xiàn)有口干、便秘、視力模糊。促進(jìn)

催乳素

引起乳房腫大和泌乳

(抑制催乳素釋放抑制因子）抑制促性腺激素

使卵泡刺激素和黃體生成釋放減少，引起排卵延遲。生長激素影響生長發(fā)育促皮質(zhì)激素

皮質(zhì)激素減少

3.對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響【作用機(jī)制】——多巴胺受體阻斷學(xué)說1.精神病發(fā)生的可能機(jī)制①促進(jìn)DA釋放的藥物（如苯丙胺）可致急性或慢性妄想型精神分裂癥②目前各種高效抗精神病藥均為DA受體阻斷藥③用3H-Halaperidal和3H-Spiperone與受體結(jié)合的方法，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人尾狀核和殼核與上述同位素標(biāo)記的神經(jīng)阻滯劑的結(jié)合力明顯高于對照組病人——突觸后DA受體增敏。④PET掃描發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人紋狀體D2受體增加3倍。2.氯丙嗪的DA受體阻斷作用的實(shí)驗(yàn)依據(jù)

能提高動物腦內(nèi)DA主要代謝產(chǎn)物香草酸（HVA）生成率

可與3H-DA競爭腦內(nèi)DA受體，競爭力強(qiáng)弱與其抗精神病作用強(qiáng)度平行?？咕癫∷幨荄2受體強(qiáng)大的拮抗劑，但吩噻嗪類及硫雜蒽類與D1受體親合力也很高，而丁酰苯類與D1受體親和力很弱3.多巴胺受體分型

現(xiàn)將DA受體分為D1～D5五個亞型其中

D1、D5藥理學(xué)特征相似，稱為D1樣受體(D1-likereceptor)

D2、D3、D4藥理學(xué)特征相似，稱為D2樣受體（D2-likereceptor)D1樣受體與Gs蛋白偶聯(lián),激活腺苷酸環(huán)化酶,使cAMP增加,產(chǎn)生興奮性效應(yīng)。D2樣受體與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少，阻斷鈣通道開放鉀通道。4.腦內(nèi)多巴胺能通路黑質(zhì)-紋狀體通路:

屬錐體外系，使運(yùn)動協(xié)調(diào)中腦-邊緣系統(tǒng)通路:

與情緒情感有關(guān)中腦-皮質(zhì)通路:

與認(rèn)知、思維、感覺、理解和推理能力有關(guān)結(jié)節(jié)-漏斗通路：調(diào)控垂體激素的分泌5.氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制：吩噻嗪類等主要是通過阻斷

中腦－邊緣系統(tǒng)和中腦－皮質(zhì)系統(tǒng)的D2樣受體而發(fā)揮治療作用。【體內(nèi)過程】

口服吸收慢且不安全吸收后分布全身，以腦、肺、肝、脾、腎中較多主要在肝臟代謝，其中7-羥氯丙嗪仍具有藥理活性。1.治療精神病

【臨床應(yīng)用】可治療各型精神分裂癥，對急性患者療效較好.對陽性癥狀（I型）效果較好：控制躁狂、興奮，緩解幻覺、妄想，改善某些思維聯(lián)想障礙和運(yùn)動抑制癥狀。對陰性癥狀（II型）無效，甚至加重癥狀。無根治作用，必須長期服用以維持療效、減少復(fù)發(fā)治療除暈動癥外的各種嘔吐，如妊娠、尿毒癥、癌癥、放射、藥物中毒、胃腸炎等引起的嘔吐。2.止吐3．人工冬眠：

臨床常用氯丙嗪與哌替啶、異丙嗪組成冬眠合劑，用于嚴(yán)重感染、高熱驚厥、甲狀腺危象和妊娠高血壓綜合征等。目的：

降低體溫、基礎(chǔ)代謝、組織耗氧量和器官活動，增加耐受性，減輕機(jī)體對傷害性刺激的反應(yīng)，有助于機(jī)體度過危險期?！静涣挤磻?yīng)】

神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)其他1.神經(jīng)系統(tǒng)（1）錐體外系癥狀帕金森綜合征(Parkinson’sdisease):肌張力增高,表情呆滯,動作遲緩，震顫，流涎等靜坐不能(Akathisia)：表現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊、心煩意亂等。

急性肌張力障礙(Acutedystonia)：多見于青少年，起病急，主要累及頭頸部、舌、口、眼、面等肌群，造成吞咽困難，口難張開，斜頸,顏面怪象等。原因：DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能增強(qiáng)。處理：安坦遲發(fā)性運(yùn)動障礙(Tardive

dyskinesia)：僅見于部分長期用藥患者，可見口-舌-咀嚼肌不自主刻板運(yùn)動，四肢舞蹈樣動作，停藥后難以消失。

原因：DA-R長期被阻斷，敏感性增加或反饋抑制減弱，使突觸前DA釋放增多

處理：氯氮平可使之減輕，而安坦可使癥狀加重。

（2）神經(jīng)系統(tǒng)其他不良反應(yīng)藥源性精神失常:

陽性、陰性癥狀均可引起，注意與原有疾病鑒別驚厥與癲癇神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征：是因劑量過大，多藥合用引起的體溫調(diào)節(jié)中樞、錐體外系功能紊亂:

高熱、肌僵直、妄想、意識不清、循環(huán)衰竭，可致死。

處理:停藥、DA激動劑溴隱亭、肌松藥丹曲林和其他對癥治療2.心血管系統(tǒng)直立性低血壓持續(xù)性低血壓休克心電圖異常心律失常3.內(nèi)分泌系統(tǒng)長期用藥導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂:乳腺增大、泌乳月經(jīng)紊亂兒童生長遲緩4.其他不良反應(yīng)過敏反應(yīng)：皮疹、光敏性皮炎急性粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血肝損害：肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸眼損害：眼結(jié)膜等色素沉著、角膜和晶狀體混濁過量中毒亦可致死氟奮乃靜(Fluphenazine)：類似氯丙嗪，抗精神分裂癥陽性癥狀效果明顯，作用更強(qiáng)，錐體外系不良反應(yīng)也較多。適用于緊張型、妄想型精神分裂癥患者。吩噻嗪類其他藥物奮乃靜

(Perphenazine):作用較氯丙嗪緩和。對幻覺、妄想、淡漠、木僵效果較好，而控制興奮躁動作用不如氯丙嗪。毒性較小，適合老年或伴有重要器官疾病的患者。門診常用作首選藥物，治療急、慢性精神分裂癥，主要口服給藥。二、硫雜蒽類：

氯普噻噸(Chlorprothixene)（泰爾登）：抗幻覺、妄想的作用不及氯丙嗪，但鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，且有一定的抗焦慮抑郁等作用。特別適合伴有焦慮或抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥及更年期抑郁癥。

同類藥：

氟哌噻噸：適合于治療抑郁癥狀，禁用于躁狂癥.

替沃噻噸三、丁酰苯類：氟哌啶醇(Haloperidol)：選擇性阻斷D2樣受體，抗精神病作用強(qiáng)。明顯控制各種精神運(yùn)動興奮性癥狀，同時對慢性癥狀也有較好的療效。

同類藥：氟哌利多(Droperidol)：

神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)：與鎮(zhèn)痛藥芬太尼合用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、反應(yīng)遲鈍、感情淡漠。用于外科麻醉及進(jìn)行內(nèi)鏡檢查等、亦用于控制精神病人的攻擊性行為。四、非典型抗精神病藥新型抗精神病藥。廣譜神經(jīng)阻斷藥。為5-HT－DA受體阻斷藥(SDA:Serotonin-dopamineantagonist):阻斷5-HT2A、D2受體用途：精神分裂癥

較快控制陽性癥狀躁狂癥（因具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用）遲發(fā)性運(yùn)動障礙主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少氯氮平（Clozapine):奧蘭軋平（Olanzepine):第二代非典型抗精神病藥，療效與Clorzapine相似，而無粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。舒必利（Sulpiride):適用于緊張型精神分裂癥，對長期用其他藥物無效的難治性病例也有一定的療效。五氟利多（Penfluridol）：尤其適用于慢性患者第二節(jié)抗躁狂癥藥和抗抑郁癥藥情感性精神障礙（affectivedisorders)：是一種情感活動發(fā)生障礙的精神失常?；景Y狀：情感活動呈現(xiàn)病態(tài)的過分高漲或過分低落分型：單相型：兩者之一單次或反復(fù)發(fā)作，即表現(xiàn)為躁狂癥或抑郁癥雙相型：兩者交替發(fā)作，即為躁狂抑郁癥情感性精神障礙發(fā)病機(jī)制：“兒茶酚胺假說“抑郁癥是由于腦內(nèi)去甲腎上腺素能突觸部位的兒茶酚胺(主