醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座

是研究基因與酶之間關(guān)系，尤其是基因在控制生化代謝過程中各個生物化學反應(yīng)上作用一個學科。生物化學是研究體內(nèi)各個生理反應(yīng)化學本質(zhì)；遺傳學是研究遺傳與變異，是經(jīng)過變異來研究遺傳；而生化遺傳是研究人體內(nèi)各種生物化學變異及其生理學結(jié)果。醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第1頁生化遺傳病分為兩大類：1、分子病(moleculardisease)是指因為基因突變造成蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或合成量異常,直接引發(fā)機體功效障礙一類疾病。包含：血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體蛋白病、膜蛋白病、免疫蛋白缺點病等2、遺傳性酶?。ㄏ忍煨源x差錯或遺傳性代謝?。┽t(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第2頁血紅蛋白病血漿蛋白病酶蛋白病受體蛋白病膜轉(zhuǎn)運體蛋白病醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第3頁

血紅蛋白病

Hemoglobinopathy醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第4頁人類生化遺傳病是首先從研究血紅蛋白病開始1866年胎兒血紅蛋白與成人不一樣1925年地中海區(qū)域陸續(xù)發(fā)覺貧血患兒，以后被稱作珠蛋白生成障礙性貧血，但習慣稱之為地中海貧血1904年一黑人血液中發(fā)覺了鐮形紅細胞1910年一例居住在芝加哥西印度群島男子患有嚴重鐮形紅細胞貧血歷史沿革醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第5頁1917年發(fā)覺這類貧血患者紅細胞在可在體外發(fā)生鐮變1927年發(fā)覺缺氧是鐮變主要條件，氧充分時恢復(fù)原貌1949年LinusPauling等發(fā)覺正常血紅蛋白和鐮形血紅蛋白電泳速率有異，發(fā)表了《鐮形紅細胞貧血一個分子病》論文1956年，Ingram測定出了鐮形血紅蛋白氨基酸取代。全世界異常血紅蛋白攜帶者有1億多人歷史沿革醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第6頁一、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其遺傳控制：血紅蛋白是位于紅細胞內(nèi)一個由珠蛋白（globin）和色素輔基血紅素（heme）所組成一個復(fù)合蛋白，在體內(nèi)擔負著攜帶氧重擔。（一）正常血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)和發(fā)育演變：血紅蛋白分子由一對類α(α／ζ)和一對類β(ε、β、γ、δ)鏈組成四聚體(每一亞基含一血紅素)醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第7頁醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第8頁6種不一樣珠蛋白鏈組成6種不一樣血紅蛋白：①HbGower1ζ2ε2①②③胚胎早期②HbGower2α2ε2③HbPlrtlandζ2γ2④HbFα2γ2④胎兒期(8周-出生)⑤HbA

α2β2④⑤⑥成人,其中HbA占97％⑥HbA2α2δ2珠蛋白在發(fā)育中消長非常協(xié)調(diào)(圖7-3),成對組成血紅蛋白四聚體。醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第9頁人類血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)血紅蛋白

（hemoglobin）血紅素（hoem、heme）珠蛋白

（globin）類α鏈（α,ζ,）類β鏈（ε,β,γ,δ）組成人類6種血紅蛋白醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第10頁02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)Development

ofHemoglobinδζεαγβα醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第11頁圖8-3醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第12頁醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第13頁

1

2

1

5‘3’16pter-p13.31313299100141HemoglobinAlphaChain醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第14頁11p15.5

εG

A

ψ

1δβ5’3’HemoglobinBetaChain13031104105146醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第15頁二、珠蛋白基因結(jié)構(gòu)(圖9-5）及表示

α珠蛋白基因簇(ζ和α基因),位于16p13(圖9-4),總長30kb,其中每個α基因有3個外顯子和兩個內(nèi)含子(分別為95bp和125bp)

β珠蛋白基因簇(ε、γ、δ、β)位于11p15(圖9-5),總長70kb,每個β基因也有3外顯子和兩個內(nèi)含子(分別為850bp和130bp)

珠蛋白基因簇中基因排列次序與它們在人體發(fā)育中表示次序完全一致。

醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第16頁醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第17頁（三）血紅蛋白變異體與血紅蛋白病:1、血紅蛋白變異體：多半有電荷改變，有不一樣電泳遷移速度；圖7-5是HbA、HbS、HbC電泳結(jié)果；血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)能夠縮寫表示：

HbA——α2Aβ2A

HbF——α2Aγ2F異常血紅蛋白寫出異常肽鏈名稱，并標明取代氨基酸位置：α2Aβ26纈或α2

β26谷→纈（1）單個堿基置換：最多見,如HbSHbGChinese(α20谷→谷胺）：G→CHbS(β6谷→纈）：A→U醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第18頁2.終止密碼突變：肽鏈延長,如HbConstantSpring3.無義突變：肽鏈合成提前終止4.移碼突變：缺失或插入不是3個或3倍數(shù)而是1或2個堿基→移碼突變5.密碼子缺失和插入：HbLyon是因為β鏈第17~18位決定賴氨酸和纈氨酸兩個密碼子缺失，造成二個氨基酸丟失。6.融合基因——兩種非同源基因部分片段拼接而成基因；可能是在減數(shù)分裂時同源染色體之間錯位配對引發(fā)不等交換結(jié)果（圖7-6）醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第19頁醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第20頁2、血紅蛋白病：——是因為珠蛋白基因異常造成合成珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)及功效發(fā)生異常所致。臨床最主要癥狀：溶血性貧血、紅細胞代償性增多和青紫。（1）鐮形細胞貧血癥：——是因為β鏈第6位谷氨酸（HbA)→纈氨酸(HbS)AR遺傳純合子患者：ααβSβS，血紅蛋白溶解度下降，紅細胞鐮變；臨床癥狀嚴重：血管阻塞→引發(fā)不一樣部位異常反應(yīng)，如腹部疼痛、腦血栓等；也有嚴重溶血性貧血及脾腫大等。雜合子：

ααβAβS；不表現(xiàn)臨床癥狀，但在氧分壓低情況下能夠引發(fā)紅細胞鐮變—稱為鐮形紅細胞性狀；可用RFLP對鐮形細胞貧血癥進行基因診療（圖7-8）

醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第21頁SickleCellDisease(HbS)MissenseMutation醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第22頁鐮形細胞貧血（SickleCellAnemia）醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第23頁SickleCellDisease醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第24頁SickleCellDisease醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第25頁發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)

AR，血紅蛋白

鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，成為HbS，在脫氧情況下HbS聚合成長棒狀聚合物，造成血紅蛋白溶解度降低，使紅細胞鐮變。

醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第26頁SickleCellDiseaseO2HbAHbS醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第27頁SickleCellDisease醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第28頁SickleCellDisease醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第29頁SickleCellDisease醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第30頁SickleCellDisease醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第31頁

純合子癥狀嚴重，因為鐮變引發(fā)血粘度增高，產(chǎn)生血管阻塞危象，可引發(fā)如腹部疼痛、腦血栓等，另有嚴重溶血性貧血及脾腫大等癥狀。雜合子不表現(xiàn)臨床癥狀，能夠引發(fā)紅細胞鐮變，稱為鐮形紅細胞性狀(sicklecelltrait)。醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第32頁問題：什么是HbC，HbM，HbBristol?HbS怎樣治療？怎樣產(chǎn)前檢測HbS？醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第33頁SickleCellAnemia(HbS):code5~7MstⅡ:CCTNAGG

A:CCTGAGGAG

S:CCTGTGGAGSickleCellDisease醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第34頁醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第35頁（2）HbC病——是因為β鏈第6位谷氨酸（HbA)→賴氨酸(HbS)AR遺傳；純合子患者：ααβCβC

呈輕度溶血性貧血，肝脾腫雜合子：

ααβAβC無臨床癥狀HbC(β6谷→賴）與HbS(β6谷→纈）：都屬于等位變異，都是β珠蛋白鏈第6位氨基酸取代，這兩個珠蛋白基因稱為真等位基因；同一肽鏈不過不是同一位置氨基酸取代——異等位基因，如HbC(β6谷→賴）與HbMsaskatoon(β63組→酪）醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第36頁3、HbM遺傳性高鐵血紅蛋白血癥：

AD；患者展現(xiàn)紫紺癥狀并造成繼發(fā)性紅細胞增多。已知高鐵血紅蛋白血癥有：HbMsaskatoon(β58組→酪）、HbMHydepark(β92組→酪）HbMlwate(α63組→酪）、HbMMilwaukee(β63纈→谷）4、HbBristol不穩(wěn)定血紅蛋白?。篈D；因為β鏈第67位纈氨酸（HbA)→天冬氨酸(HbS)，造成血紅蛋白分子不穩(wěn)定，易在細胞中發(fā)生變性沉淀而形成Heinz小體→溶血性貧血。主要臨床癥狀：先天性溶血性貧血，黃疸和脾腫大，又稱先天性Heinz小體溶血性貧血。已知有不穩(wěn)定血紅蛋白病有90余種。醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第37頁三、珠蛋白生成障礙貧血：又稱地中海貧血綜合征：是因為珠蛋白基因缺失或缺點造成珠蛋白多肽鏈完全不能合成或合成不足所致。凡是因為α鏈合成降低或不能合成者稱為α珠蛋白生成障礙性貧血；凡是因為β鏈合成降低或不能合成者稱為β珠蛋白生成障礙性貧血。α或β珠蛋白基因突變分為非缺失型和缺失型：醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第38頁醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第39頁1、α地中海貧血：α珠蛋白基因缺失／缺點使α鏈合成降低,β或類β鏈過剩,造成溶血性貧血。每條16號染色體上有兩個α基因,完全不能合成α鏈(缺失兩個基因)稱為α0地貧(α地貧1，--);尚能合成部分α鏈(缺失1個α基因)稱為α+地貧(α地貧2，α-),α0／α+／αA,可形成各種基因型和臨床類型(表9-3)依據(jù)患者喪失功效α基因數(shù)目不一樣，α珠蛋白生成障礙性貧血有以下4種臨床類型（圖7-10）醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第40頁醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第41頁表9-3α地中海貧血類型名稱(臨床類型)基因型缺失基因(基因型)α鏈合成水腫胎兒綜合征α0／α0----／----0％HbH病α+／α0

α--／----25％標準型α地貧αA／α0

α+／α+

αα／----α--／α--50％靜止型α地貧αA／α+

α--／αα75％正常αA／αAαα／αα100％醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第42頁醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第43頁醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第44頁2.β地中海貧血β珠蛋白基因突變或部分缺失使β鏈合成降低或缺如,α鏈相對過剩而引發(fā)溶血性貧血。β0珠蛋白生成障礙性地貧:完全不能合成β鏈β+珠蛋白生成障礙性地貧:部分合成β鏈(約正常5％--30％)基因型：β0／β0β0／βAβ0／β+

β+／β+β+／βA臨床分類:①重型β0／β0β+／β0β+／β+②輕型β地貧:β0／βAβ+／βA③中間型β地貧④遺傳性胎兒血紅蛋白連續(xù)增多癥醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第45頁醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第46頁β地貧分子基礎(chǔ)(主要是點突變):已發(fā)覺β突變有100各種，中國人有17種突變,常見有7種,如:（1）密碼子41／42(-4)缺失致β0地貧,占46.25％.（2）密碼子17(A→T)無義突變,致β0地貧,占10％。（3）密碼子71／72(+A）致β0地貧,占6.25％.（4）IVS-2,265(C→T),使mRNA加工異常,致β0地貧,占18.75％。（5）TATA框-28(A→G),使mRNA轉(zhuǎn)錄效率降低,致β+地貧,占11.25％醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第47頁第二節(jié)血漿蛋白病血友?。耗蜃尤秉c引發(fā)出血性疾病,主要有三種類型:

甲型（A）血友病（凝血因子Ⅷ缺乏）乙型血友病（B）（凝血因子Ⅸ缺乏）丙型血友?。–）（凝血因子ⅩⅠ缺乏）醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第48頁甲型血友病（A）：抗血友病球蛋白缺乏癥／第Ⅷ因子缺乏癥臨床表現(xiàn)：出血傾向,其特點①遲緩連續(xù)滲血②多發(fā)生于輕微創(chuàng)傷之后③出血部位廣泛④顱內(nèi)出血可造成死亡。遺傳：屬XR,基因定位Xq28,基因長度186kb以上,26個外顯子,編碼2351個氨基酸。突變：缺失、點突變(錯義、無義、移碼突變)共46種以上?，F(xiàn)應(yīng)用DNA印跡雜交、PCR等技術(shù)用于雜合子檢測和產(chǎn)前診療。防治：使用AHG(第Ⅷ因子)制劑,但需長久使用。最有效是應(yīng)用產(chǎn)前診療預(yù)防患兒出生。醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第49頁第三節(jié)酶蛋白?。ㄟz傳性酶病,先天性代謝?。┫忍煨源x?。褐饕驗槊溉狈λ?。從分子水平上看有兩種原因：1、基因突變→酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛉笔Аx紊亂2、基因調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異?！Y(jié)構(gòu)異常或合成量降低→代謝紊亂已發(fā)覺千余種先天性代謝缺點,其中200各種已搞清楚。多數(shù)為AR,少數(shù)XR醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第50頁一、氨基酸代謝病(一)苯丙酮尿癥(PKU)

AR,發(fā)病率1／16500

發(fā)病機理：苯丙AA羥化酶(PAH)缺乏引發(fā)——經(jīng)經(jīng)典。(圖9-13)四氫生物喋呤(BH4)缺乏（二氫喋呤還原酶缺乏）引發(fā)——非經(jīng)經(jīng)典。臨床：特殊氣味(汗、尿),智力發(fā)育障礙。基因：12q24,多數(shù)為錯義突變,少數(shù)外顯子缺失。治療：低苯丙AA食物。醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第51頁(二)尿黑酸尿癥

發(fā)病機理：尿黑酸氧化酶缺乏(圖9-13)臨床：黑尿癥遺傳：AR

屬常染色體隱性遺傳，是因為尿黑酸氧化酶基因突變而造成該酶先天性缺乏，使得尿黑酸不能被最終氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，造成大量尿黑酸從尿中排出。而尿黑酸在空氣中易被氧化為一個黑色素樣產(chǎn)物而造成尿液逐步變黑。該病發(fā)病率約為1/250000，尿黑酸氧化酶基因位于3q21–q23。醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第52頁(三)白化病發(fā)病機理：酪氨酸酶缺乏（圖9-13）臨床：皮膚白皙、頭發(fā)淡黃、眼灰藍色、羞明遺傳：AR,有遺傳異質(zhì)性

發(fā)病率：1／10000-1／醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第53頁醫(yī)學遺傳學單基因遺傳病專家講座第54頁二、糖代謝病(一)半乳糖血癥經(jīng)經(jīng)典(Ｉ型)：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏(圖9-15)半乳糖-1-磷酸積累--晶體→白內(nèi)障