糖尿病腎病的防治進展省年會

糖尿病腎病防治進展

中南大學湘雅醫(yī)院周巧玲專家第1頁機制：糖代謝異常主要損傷器官：大血管病變高血壓高冠心病小血管病變腎小球硬化視網(wǎng)膜病變神經(jīng)系統(tǒng)病變周圍神經(jīng)病變糖尿病發(fā)病機制及器官損傷第2頁糖尿病流行病學第3頁2型糖尿病在IDF中2023所屬國家年患病率分布I.D.F.:國際糖尿病聯(lián)盟Diabetes,Atlas2023第4頁美國42%日本28%中國臺灣26%中國15%終末期腎功能衰竭病人中糖尿病腎病百分比第5頁糖尿病流行情況（全球）00.511.522.531994年1997年2023年2023年2025年糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為顯著WHO2023患者人數(shù)（億）第6頁糖尿病流行情況（中國）0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%1980年1994年1996年患病率（%)現(xiàn)有糖尿病患者3千萬，IGT約3－4千萬這其中，超出95%以上患者為2型糖尿病第7頁

時間地域年紀(歲)DM患病率糖耐量減低患病率1980198919941996全國北京北方三省市北京全國全國北京1-701-7020-20-25-20-20-0.671.102.022.352.283.214.56--2.952.962.094.814.85中國糖尿病患病率第8頁

糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)，由于糖尿病代謝異常造成細胞外基質(zhì)積聚，進而引發(fā)腎小球硬化，最后出現(xiàn)腎功能不全。是DM（diabeticmellitus）嚴重并發(fā)癥之一。糖尿病腎病定義第9頁糖尿病腎病流行病學

第10頁糖尿病腎病流行病學及危害

2型DM中DN發(fā)生率約為20%美國1996年資料:ESRD患者中DN占首位-36.39%1997年中國DN約占ESRD5%,1999年已上升13.5%1型DM約有40%死于DN尿毒癥第11頁ESRD發(fā)病率及其病因ESRD發(fā)病率及其病因第12頁1型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病累積死亡率第13頁腎臟肥大(早期腎臟體積增加20%-40%)腎小球硬化(基底膜增厚和系膜內(nèi)玻璃樣物質(zhì)增生聚積)腎小管-間質(zhì)損害及腎間質(zhì)纖維化腎臟血管損害DN病理學變化第14頁正常腎小球局灶性節(jié)段性腎小球硬化終末期腎?。ㄓ不┨悄虿∧I臟KW結(jié)節(jié)第15頁尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿終末期腎病死亡糖尿病腎病發(fā)展過程。箭頭代表各階段之間轉(zhuǎn)換，向回箭頭表達患者能夠停留在此階段一段較長時間。指向‘死亡’箭頭寬度代表在此糖尿病腎病階段患者發(fā)生死亡也許性。DN臨床病程第16頁構(gòu)造變化+血壓升高微量白蛋白尿臨床蛋白尿血肌酐升高

ESRD5102030年出現(xiàn)糖尿病臨床2型糖尿病功能變化*心血管死亡2型糖尿病腎病自然病程第17頁分期主要特性GFR(ml/min)UAE(ugl/min)血壓主要病理變化ⅠⅡⅢⅣⅤ高濾過腎體積增大正常蛋白尿微量蛋白尿早期DN大量蛋白尿顯性DN終末期腎衰尿毒癥↑(約150)↑或正常(約150-130)大體正常(-130)↓(早期130-70后期70-30)嚴重↓正常＜20應(yīng)激后可↑20-7070-200＞200也許因腎小球荒廢而↓正常正常或輕度↑↑顯著↑嚴重高血壓腎小球肥大GBM和系膜正常GBM增厚系膜基質(zhì)增加GBM和系膜基質(zhì)顯著增厚深入增厚腎小球荒廢腎小球廣泛硬化荒廢DN臨床分期第18頁糖尿病腎病發(fā)病機制第19頁HemodynamicDisordersDiabeticNephropathy

MetabolicDisorders糖尿病腎病發(fā)病機制第20頁糖代謝異常所致DN發(fā)生發(fā)展機制腎血流動力學變化：高灌注、高內(nèi)壓、高濾過蛋白質(zhì)非酶糖化多元醇旁路激活細胞因子：TGF-

、NO、ET、IL-1、IL-6、TNF、PDGF、IGF、CTGF、VEGF血脂代謝異常細胞外基質(zhì)(ECM)合成增加遺傳原因第21頁HyperglycaemiaDAG(esp.PKCζ)Diabetologia(2023)44第22頁HyperglycaemiaPKCζactivation

TIMPand

MMPDIABETICNEPHROPATHYECMaccumulation?第23頁糖尿病中促進ECM積聚原因高糖TGF-β？基質(zhì)蛋白MMPs纖溶酶原活化物TGF-βTIMPsMMP

活化纖溶酶活性基質(zhì)降解細胞外基質(zhì)積聚CellularandMolecularBiology45（1），123-135第24頁

血糖控制不良高血壓糖尿病病程高蛋白攝入高血壓家族史血脂異常心血管疾病家族史吸煙DN危險原因第25頁第26頁DN治療

血糖控制血壓控制飲食治療透析治療腎臟移植第27頁血糖控制飲食控制藥品治療（降糖藥）磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類苯甲酸衍生物胰島素治療血糖控制第28頁ACEI與ARB作用及療效減少血壓及腎內(nèi)灌注壓消除蛋白尿保護腎功能避免腎硬化或延遲緩性腎衰進展

血壓控制第29頁RAS系統(tǒng)阻斷劑－ACEIvsARB長期使用出現(xiàn)AngII”逃逸”完全徹底阻斷RAS系統(tǒng)AII逃逸第30頁ACEI與ARB生理作用區(qū)分

ACEIARB作用在ACE水平面作用在Ang-Ⅱ受體平只阻斷Ang-Ⅱ增加典型合成途徑同步阻斷典型和非典型途徑不影響AT-2受體增加AT-2受體作用阻斷緩激肽滅活對緩激肽無作用副作用干咳,血管神經(jīng)性水腫瘤副作用少第31頁ACEI與ARB療效比較

ACEIARB減少醛固酮+++

減少纖溶酶原活化抑制劑-1++

減少轉(zhuǎn)化生長因子β++增加緩激肽++_增加腎素水平++增加Ang-Ⅱ水平

-+第32頁腎功能不全時ACEI與ARB應(yīng)用時注意點Scr>265umol/l(3mg/dl)或GFR<30ml/min時一般慎/忌用ACEI和ARB原因:療效不佳,部分病人阻斷RAS后也許發(fā)生GFR深入下降第33頁腎功能不全者用ACEI與ARB后出現(xiàn)Scr升高后怎么辦?用藥初2月內(nèi)Scr升高,但升高幅度<30%時為正常反應(yīng)用藥后Scr升高,但升高幅度>30%-50%時為異常反應(yīng),應(yīng)及時停藥常見原因:

腎缺血如脫水,腎綜時有效血容量不足,左心衰心搏量減少,腎動脈狹窄第34頁飲食治療目前主張在DN早期即應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入量(0.8/kg.d)對已有腎功能不全病人,蛋白質(zhì)攝入量(0.6/kg.d)，低磷、低脂、足量熱卡飲食治療第35頁透析治療血液透析腹膜透析CAPD結(jié)腸透析透析治療第36頁腎臟移植腎移植是目前最有效治療辦法,但仍然是一種有爭議問題美國約占腎移植病人20%,歐洲約占11%,我國詳細數(shù)據(jù)不詳單純腎移植不能避免糖尿病菌腎病再發(fā)生,也不能使其他糖尿病合并癥改善腎移植治療第37頁第38頁湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科糖尿病腎病

系列研究第39頁HGPKCAEGsROSAng-пTGF-βCTGFVEGFMMP/TIMPPAI-1ECM合成ECM分解腎小球硬化PDGF腎小球肥大c-myc?DN?糖尿病腎病發(fā)病也許病理生理機制ECM堆積第40頁試驗成果（24h尿蛋白定量）********##****##各組大鼠不一樣步間24h尿蛋白定量第41頁試驗成果（血清肌酐）各組大鼠不一樣步間血清肌酐****##******##**##第42頁試驗成果（血清TGF-β）各組大鼠不一樣步間血清TGF-β****##*****##*##第43頁正常組模型組治療后2周治療后6周(HE)第44頁正常組模型組治療后2周治療后6周(Masson)第45頁正常組模型組治療后2周治療后6周(TGF-β)第46頁ColⅣ蛋白體現(xiàn)情況(未刊登)4周6周2周模型組正常組治療組第47頁CTGF蛋白體現(xiàn)情況(未刊登)2周4周6周正常組模型組治療組第48頁HE染色兩周四周正常組模型組干預組第49頁MASSON染色正常組模型組干預組兩周四周第50頁VEGF蛋白體現(xiàn)情況兩周四周正常組模型組干預組第51頁542bp340bpVEGFβ-action正常組模型組兩周模型組四周拜新同組兩周拜新同組四周VEGFmRNA體現(xiàn)情況第52頁TIMP1mRNA體現(xiàn)情況500bp335bpTIMP1GAPDH正常組模型組兩周模型組四周拜新同組兩周拜新同組四周第53頁TIMP2mRNA體現(xiàn)情況342bp500bpTIMP2GAPDH正常組模型組兩周模型組四周拜新同組兩周拜新同組四周第54頁研究目和意義研究STZ鼠腎組織TGF-β與c-myc體現(xiàn)情況及二者之間關(guān)系探討c-myc基因體現(xiàn)在DN發(fā)病中作用和意義研究冬蟲夏草對TGF-β與c-myc基因體現(xiàn)影響，為DN早期防治提供理論根據(jù)第55頁試驗設(shè)計周巧玲胡陽青等正常大鼠（n=15)STZ誘導糖尿病腎病大鼠模型（n=30未干預組（n=15）冬蟲夏草干預組（n=15)2、4、6周每組處死5只尿：24h尿蛋白定量血液：肌酐、血糖、TGF-β、Col-IV

病理：光鏡（HE、Masson)免疫組化：TGF-β、c-myc蟲草對糖尿病腎病鼠c-myc體現(xiàn)影響第56頁正常組模型組治療后2周治療后6周C-myc第57頁各組大鼠COX2免疫組化體現(xiàn)正常組糖尿病腎病組洛沙坦治療組糖尿病腎病組第58頁TGFβ1mRNA體現(xiàn)GAPDHTGFβ1500bp449bp正常組模型組2周模型組4周

模型組6周蟲草組4周蟲草組6周蟲草組2周第59頁ColⅣmRNA體現(xiàn)情況(未刊登)---500bp---200bpGAPDHColⅣ

正常組

模型組2周

模型組4周

模型組6周

蟲草組4周

蟲草組2周

蟲草組6周第60頁CTGFmRNA體現(xiàn)情況(未刊登)---533bp---340bpCTGFAction正常組

模型組2周模型組4周

模型組6周蟲草組2周蟲草組4周

蟲草組6周第61頁各組大鼠COX2mRNA體現(xiàn)GAPDHGAPDHCOX2第62頁各組大鼠TGF-beta1體現(xiàn)GAPDHTGF-beta1第63頁高糖刺激下NHMC中MMP體現(xiàn)及肝素干預作用-周巧玲保元裕一郎等第64頁正常人類腎小球系膜細胞(NHMC)培養(yǎng)基(5mMDMEM,25mMDMEM)10%小牛血清(10%FCS)青霉素(100u/ml),鏈霉素(100mg/ml)肝素培養(yǎng)調(diào)整:37℃,5%CO2,95%空氣細胞培養(yǎng)材料與辦法

第65頁細胞增殖測定

WST-1法(波長450/600nm)Westernblot分析

抗體1:MMP1,2,3,9抗體2:羊抗鼠IgG(辣根過氧化物酶)材料與辦法第66頁高糖對NHMC增殖影響結(jié)果第67頁肝素對NHMC增殖影響（LG）結(jié)果第68頁結(jié)果肝素對NHMC增殖影響（HG）第69頁

52kd

72kdab

cd

ab

cd

92kda