二肽基肽酶抑制劑致糖尿病血管性水腫的治療

二肽基肽酶抑制劑致糖尿病血管性水腫的治療

血管水腫，又稱血管神經(jīng)水腫，是指表皮深部和皮下組織上的小血管擴張和滲透性增加，滲出物通過血管進入緩慢組織和水域。近年來，隨著心血管疾病與糖尿病的發(fā)病率不斷上升，由緩激肽介導的治療心血管疾病和糖尿病藥物致血管性水腫的發(fā)病率日益增加1緩激肽的降解緩激肽是一個直鏈狀的9肽，由高分子激肽原在激肽釋放酶的作用下生成的血管活性物質(zhì)。緩激肽的血漿半衰期很短，迅速被血漿和組織蛋白酶降解，其中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)、氨肽酶P(aminopeptidaseP,APP)、羧肽酶N(carboxypeptidaseN,CPN)、腦啡肽酶(neprilysin,NEP)、二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidylpeptidaseIV,DPP-IV)和緩激肽酶-I參與緩激肽的降解。緩激肽發(fā)揮生理作用是由其受體介導的，受體分為B1和B22種亞型，后者具有高親和力，介導緩激肽的大部分反應。當緩激肽與B2受體結(jié)合時，促進血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮，發(fā)揮其內(nèi)皮依賴的舒張血管作用，導致間質(zhì)性液體積聚，從而發(fā)生血管性水腫2緩慢醇誘導的藥物導致的藥物異常2.1腎素-血管緊張素-環(huán)磷酶系統(tǒng)raas2.1.1兩組患者的不良反應及治療藥物的研究進展ACEIs主要用于治療和降低高血壓、心血管疾病和糖尿病的發(fā)病率和死亡率。血管性水腫是ACEIs罕見、嚴重的不良反應，文獻報道發(fā)病率為0.4%～2.6%ACEIs致血管性水腫的高危因素分為遺傳因素、相互作用因素及環(huán)境因素目前對于ACEIs致血管性水腫的發(fā)病機制尚不完全明確，研究普遍認為與緩激肽的代謝密切相關由于ARBs對緩激肽代謝沒有直接的影響，理論上可成為ACEIs安全的替代治療藥物。Caldeira等2.1.3血管性水腫的監(jiān)測阿利吉侖是一種直接抑制腎素而作用于RAAS系統(tǒng)的新型抗高血壓藥物，通過阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素I(angiotensinI,AngI)，從而降低血漿腎素、AngI及AngII的水平。血管性水腫是阿利吉侖少見的不良反應，在美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)中已發(fā)現(xiàn)的阿利吉侖與血管性水腫的關聯(lián)信息較少，截至2009年1月，僅有54例關于阿利吉侖相關血管性水腫的報道目前尚不清楚阿利吉侖引起血管性水腫的機制，主流觀點認為它不影響緩激肽的代謝。Joseph等2.1.4raas系統(tǒng)抑制劑對血液管水腫的風險比較雖然作用于RAAS系統(tǒng)相關藥物均有血管性水腫的不良反應出現(xiàn)，但評估這些藥物絕對和相對風險的研究較少。Toh等2.2dpp-抑制劑DPP-Ⅳ抑制劑是一種可逆性抑制DPP-Ⅳ酶活性的口服降血糖藥物，可延緩胰高血糖素樣肽-1和糖依賴促胰島素多肽的降解，從而降低2型糖尿病患者的空腹血糖。隨著人們生活方式的改變，糖尿病的患病率在全球范圍內(nèi)逐年上升，使用DPP-Ⅳ抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者亦增加。Smith等臨床醫(yī)師在聯(lián)合使用DPP-Ⅳ抑制劑與ACEIs時要高度關注血管性水腫的發(fā)生2.3治療心力衰竭伴高血壓的藥物NEP是一種鋅依賴性的金屬蛋白酶，可降解包括緩激肽、利鈉肽和腎上腺髓質(zhì)激素的多種內(nèi)源性血管活性肽。NEP抑制劑是一種具有潛在改善患者心血管疾病轉(zhuǎn)歸的藥物，不僅能夠提高體內(nèi)緩激肽水平及增加心房鈉尿肽活性，還可升高AngⅡ和內(nèi)皮素水平，其單獨使用不能改善心力衰竭伴高血壓患者的血壓情況。因此，NEP抑制劑與RAAS抑制劑聯(lián)合應用成為心力衰竭治療藥物開發(fā)的一個重要方向，其中奧馬曲拉是早期的代表藥。起初在人們看來，此藥有較好的發(fā)展前景，但血管性水腫給研究帶來嚴重的困擾。OCTAVE研究鑒于此，沙庫巴曲纈沙坦是近年來被批準的一種新型NEP與血管緊張素1型(angiotensintype1,AT1)受體聯(lián)合阻滯劑3抗酰胺類藥物患者服用治療心血管疾病和糖尿病藥物發(fā)生血管性水腫時，評價呼吸道是否通暢至關重要，并立即停藥治療，否則血管性水腫嚴重程度會加劇，從而危及生命。對于多數(shù)非致命性血管性水腫患者，停藥幾個小時內(nèi)癥狀可自行消退。值得注意的是，由于緩激肽介導血管性水腫的始動因素不是組胺介質(zhì)，故應用抗組胺或類固醇藥物仍存在爭議。其次，對于致命性血管性水腫，需立刻采用氣管插管或氣管切開進行搶救。最后，新鮮凍干血漿含有ACE，可降解緩激肽，對于嚴重血管性水腫治療無效時可采用。緩激肽B2受體拮抗劑艾替班特是美國FDA被批準用于治療遺傳性血管性水腫(hereditaryangioedema,HAE)急性發(fā)作的藥物，因ACEIs致血管性水腫機制與緩激肽水平增加有關，艾替班特亦被研究者用于治療嚴重血管性水腫4dpp-抑制劑綜上所述，血管性水腫在服用治療心血管疾病和糖尿病藥物的患者中較為多見，其發(fā)生與緩激肽的水平增高或P物質(zhì)的降解減少密切相關。ACEIs通過阻斷ACE的活性減少緩激肽降解的速率，導致緩激肽水平升高。ARBs對緩激肽代謝沒有直接的影響，理論上可成為ACEIs安全的替代品。阿利吉侖引起血管性水腫的機制尚不清楚，但它似乎不影響緩激肽水平，需要進1步的研究。DPP-Ⅳ抑制劑致血管性水腫可能與緩激肽和P物質(zhì)的代謝有關。奧馬曲拉造成血管性水腫的原因是NEP與ACE均能代謝緩激肽，因此對這2種酶的抑制導致了緩激肽顯著地蓄積，而沙庫巴曲纈沙坦具有良好的安全性和耐受性。血管性水腫由于沒有可靠的實驗室依據(jù)作為診斷，在急診搶救時易出現(xiàn)誤診和漏診，需引起關注。多數(shù)患者發(fā)病集中在開始服藥1個月內(nèi)，停藥幾個小時后癥狀會基本消退，若發(fā)生頭、頸及喉部等危及生命的血管性水腫時應及時進行氣管插管。因這類慢性病藥物絕大多數(shù)患者居家使用，臨床醫(yī)師在為患者首次開具此類處方時不容忽視血管性水腫的發(fā)生，調(diào)劑藥師亦需充分告知其藥品不良反應，一旦出現(xiàn)血管性水腫應及時停藥治療。目前，艾替班特被批準的適應證為HAE，治療血管性水腫仍為藥物超說明書用藥，且存在爭議，期待更多緩激肽B2受體拮抗劑治療血管性水腫的臨床研究。2.1.2相關血管性水腫II受體阻滯劑(angiotensinreceptorblockers,ARBs)ARBs引起血管性水腫的發(fā)病率比ACEIs低，因此尚未對其進行廣泛的研究，在臨床診斷中ARBs相關性血管性水腫易被忽視。ARBs致血管性水腫的原因可能由于ARBs選擇性阻斷血管緊張素