妊娠甲狀腺指南匯總

前言妊娠對(duì)甲狀腺腺體本身及甲狀腺功能都有很深的影響。在碘充足的地區(qū)，妊娠期甲狀腺體積可增大10%,而缺碘地區(qū)要增大20-40%。這一期間，T，T的生成增加50%，相應(yīng)的每日碘需求量增加50%。這些43生理改變可致碘缺乏女性（妊娠前三個(gè)月時(shí)甲功正常）妊娠晚期甲減。在hCG的影響下，整個(gè)妊娠期TSH的水平降低，在妊娠前三個(gè)月TSH水平低于非妊娠時(shí)的TSH水平，上限僅為2.5mIU/L。10-20%的妊娠女性在懷孕前三個(gè)月甲功正常，而甲狀腺過(guò)氧化物酶和甲狀腺球蛋白抗體是陽(yáng)性的，這些女性中16%在妊娠后三個(gè)月時(shí)TSH會(huì)高于4.0mIU/L，33-50%會(huì)發(fā)展為產(chǎn)后甲狀腺炎。實(shí)質(zhì)上，妊娠是對(duì)甲狀腺負(fù)荷能力的一種考驗(yàn)，會(huì)導(dǎo)致碘缺乏或體內(nèi)甲狀腺儲(chǔ)備不足的女性甲減，產(chǎn)后甲狀腺炎主要發(fā)生在那些孕前甲功正常但有橋本病的女性身上。對(duì)甲狀腺與妊娠以及產(chǎn)后相互影響的認(rèn)識(shí)進(jìn)展很快。最近幾年，已經(jīng)接受了妊娠前三個(gè)月TSH正常范圍上限為2.5mIU/L。這在理解相關(guān)文獻(xiàn)方面有著重要的意義，同樣影響到甲減的臨床診斷。學(xué)者們已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)到臨床甲減及甲亢對(duì)妊娠的危害，目前的研究開始關(guān)注亞臨床甲減或甲亢對(duì)孕婦和胎兒產(chǎn)生的可能的不良影響，女性甲功正常、抗體陽(yáng)性與流產(chǎn)/早產(chǎn)的相關(guān)性，以及產(chǎn)后甲炎的患病率及其對(duì)身體的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響。最近，關(guān)于甲狀腺疾病對(duì)母親、胎兒的危害及對(duì)后代智力影響方面的隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究已經(jīng)開始。在這樣的背景下，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)成立了專門小組，負(fù)責(zé)制訂孕產(chǎn)婦甲狀腺疾病的診斷及治療指南。委員會(huì)由一些甲狀腺疾病及妊娠領(lǐng)域國(guó)際知名的專家組成，并且包括內(nèi)分泌協(xié)會(huì)、美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)、美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)、歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)、亞太甲狀腺協(xié)會(huì)和拉丁美洲甲狀腺協(xié)會(huì)的代表。委員會(huì)要保證指南能被廣泛的接受并采用，為了獲得更廣泛的認(rèn)可并確保指南的可應(yīng)用性，甲狀腺?？漆t(yī)師、產(chǎn)科醫(yī)師及助產(chǎn)士的參與是很有必要的。臨床指南委員會(huì)的活動(dòng)開始于2009年末。指南包括以下9部分：1.甲狀腺功能檢測(cè)2.甲狀腺功能減退3.甲狀腺毒癥4.碘5.甲狀腺抗體與流產(chǎn)/早產(chǎn)6.甲狀腺結(jié)節(jié)與甲狀腺癌7.產(chǎn)后甲狀腺炎&妊娠期甲狀腺疾病篩查9.未來(lái)的研究領(lǐng)域。每部分包括一系列與臨床醫(yī)生密切相關(guān)的問(wèn)題，之后是對(duì)該問(wèn)題的討論，最后是相關(guān)推薦。每一部分文獻(xiàn)回顧包括：這一領(lǐng)域中，1990年以來(lái)發(fā)表的所有文獻(xiàn)的綜合分析及對(duì)1990年以前發(fā)表的尚待解決問(wèn)題的相關(guān)文獻(xiàn)選擇性的回顧。過(guò)去的15年里，在甲狀腺和妊娠領(lǐng)域，已經(jīng)形成了很多專家共識(shí)（1,2）。在先前的基礎(chǔ)上，委員會(huì)對(duì)大量原始文獻(xiàn)又進(jìn)行新一輪的綜合分析，以確保指南的準(zhǔn)確性。每個(gè)推薦的強(qiáng)度分級(jí)依據(jù)美國(guó)預(yù)防衛(wèi)生服務(wù)工作組推薦的分級(jí)系統(tǒng)（USPSTF）:A級(jí)：USPSTF強(qiáng)烈推薦臨床醫(yī)生對(duì)適宜對(duì)象提供該服務(wù)。依據(jù)USPSTF標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)優(yōu)異的證據(jù)表明服務(wù)能顯著改善臨床終點(diǎn)，且對(duì)于患者利遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于弊。B級(jí)：USPSTF推薦臨床醫(yī)生對(duì)適宜對(duì)象提供該服務(wù)。依據(jù)USPSTF系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)至少一項(xiàng)非常完美的證據(jù)表明該服務(wù)能改善臨床終點(diǎn)，且對(duì)于患者利大于弊。C級(jí)：USPSTF既不支持也不反對(duì)臨床醫(yī)生提供該服務(wù)。依據(jù)USPSTF系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)至少有一項(xiàng)非常完美的證據(jù)支持該服務(wù)能改善臨床終點(diǎn)，對(duì)于患者弊利相當(dāng)，僅作一般推薦。D級(jí)：USPSTF不支持臨床醫(yī)生常規(guī)向無(wú)癥狀患者提供該服務(wù)。依據(jù)USPSTF標(biāo)準(zhǔn)得到證據(jù)表明該項(xiàng)服務(wù)是無(wú)效的或者該項(xiàng)服務(wù)對(duì)患者弊大于利。I級(jí)：USPSTF認(rèn)為該服務(wù)的提供與否依據(jù)不足，不做推薦。支持該服務(wù)的依據(jù)不足，或依據(jù)可信度低，或者依據(jù)存在矛盾，對(duì)患者的利弊不能權(quán)衡。為了完成指南并優(yōu)先發(fā)表于THYROID，指南經(jīng)過(guò)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)理事會(huì)的審批。指南中的任何成員都沒(méi)有利益沖突。表1就是指南的一個(gè)概況，完整的推薦列表在附錄A中。需要注意的是，雖然大部分指南的推薦得到了普遍認(rèn)可，但是有2條推薦，個(gè)別委員不同意其作為指南的最終推薦。這2條有分歧的推薦分別為9和76,不同觀點(diǎn)詳見報(bào)告的主體部分。指南的終稿要經(jīng)過(guò)ATA董事會(huì)以及BTA,EANM,ETA,AME,KTA,LATS的一致同意。最后，委員會(huì)意識(shí)到關(guān)于甲狀腺和妊娠及產(chǎn)后期之間的相互影響的認(rèn)知正在不斷的更新，需要大量新的數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善。目前的指南只適用于新證據(jù)出現(xiàn)之前，新的證據(jù)可能會(huì)完善我們的理解，明確新領(lǐng)域的重要性，甚至反駁現(xiàn)在指南中的一些推薦。目前，我們希望這一指南能夠?yàn)榕R床醫(yī)師提供有用的信息并對(duì)達(dá)到終極目標(biāo)一一對(duì)妊娠女性及他們未出生的孩子提供最高質(zhì)量的臨床護(hù)理，有所幫助。妊娠期甲狀腺功能檢測(cè)問(wèn)題1妊娠期甲狀腺功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該如何變化？為了滿足妊娠期代謝需求的增加，甲狀腺通過(guò)改變甲狀腺激素系統(tǒng)和下丘腦F垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)來(lái)適應(yīng)這一變化（4,5）。因此健康妊娠女性的甲狀腺功能的檢測(cè)結(jié)果不同于非妊娠女性。這就要求對(duì)所有甲狀腺功能的檢測(cè)指標(biāo)建立妊娠特異性和理想的孕期特異性甲狀腺功能參考范圍，尤其是像TSH和游離甲狀腺素（FT4）這種被廣泛應(yīng)用的檢測(cè)指標(biāo)。循環(huán)總T4（TT4）和甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）水平在妊娠6-8周增加，并且維持高水平直到分娩。HCG的促甲狀腺激素作用導(dǎo)致了妊娠第一階段血清TSH的降低（5,6）?因此在妊娠期間，女性的血清TSH下限較妊娠前低，往往低于TSH的傳統(tǒng)的下限水平0.4mIU/L（7,8）。大多數(shù)研究也報(bào)道了隨著妊娠的進(jìn)展，血清FT4水平有一個(gè)大幅的下降（7,9,10）。妊娠期由于受到甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）水平的增加和白蛋白水平的下降的影響，對(duì)妊娠女性的血清進(jìn)行FT4檢測(cè)就很復(fù)雜，血清FT4的的免疫法測(cè)定也變得不可靠了（11,12）。因此應(yīng)該結(jié)合分析法來(lái)檢測(cè)血清FT4水平。問(wèn)題2妊娠的三個(gè)特定時(shí)間段甲狀腺功能正常參考范圍是什么？一篇文獻(xiàn)提供了一個(gè)強(qiáng)有力的依據(jù)：在妊娠過(guò)程中，TSH的參考范圍有所下降，與非妊娠女性的慣用的0.4-4mIU/L的參考范圍相比，血清TSH的正常下限和正常上限分別降低了0.1-0.2mIU/L和1.0mIU/L。在妊娠第一階段血清TSH下降幅度最大，并且是短暫的，這明顯與HCG水平相關(guān)，因?yàn)樗谌焉镌缙诰鸵呀?jīng)處于較高水平（見表2）。除Marwaha等的研究以外，在妊娠的三個(gè)特定階段，其他幾個(gè)研究各階段對(duì)應(yīng)的血清TSH中位數(shù)基本是吻合的。Marwaha等的研究出現(xiàn)了妊娠期的一個(gè)高TSH水平，原因尚不清楚。血清TSH和它的參考范圍在妊娠第二和第三階段逐漸增加，值的注意的是，我們發(fā)現(xiàn)TSH的參考范圍仍然比非妊娠女性的低（13,15）。因?yàn)槎嗵ト焉锏呐缘腍CG水平比單胎妊娠高，使得雙胎妊娠女性的TSH參考范圍的下調(diào)幅度較單胎妊娠女性的更大（19）。一項(xiàng)63位女性hCG〉200,000IU/L的研究中，有67%的孕婦TSH水平受到了抑制（〈或者=0.2mIU/L）,如果孕婦的hCG〉400,000IU/L,全部孕婦的TSH水平都會(huì)受抑（20）。很小比例的女性的TSH受到很大抑制（〈0.1mIU/L），但仍然屬于正常的妊娠。血清TSH水平有一些輕微的種族差異，黑人和亞裔女性的TSH均值約在0.4mIU/L，較白人女性低；在妊娠的整個(gè)過(guò)程中，這些差異持續(xù)存在（21,22）。居住在荷蘭的摩洛哥，土耳其或者蘇里南女性的TSH均值約為0.2-0.3mIU/L，比荷蘭女性低（23）。TSH參考范圍也因分析方法的不同而出現(xiàn)輕度波動(dòng)（24）。亞臨床甲亢與不良的妊娠結(jié)局沒(méi)有關(guān)聯(lián)，因此在檢測(cè)范圍內(nèi)的TSH水平就不太可能有臨床意義（25）。推薦1應(yīng)該在處于碘營(yíng)養(yǎng)理想狀態(tài)的人群中制定妊娠特定三個(gè)階段的TSH參考范圍。B級(jí)。推薦2如果在實(shí)驗(yàn)室中不能獲得妊娠特定三個(gè)階段的TSH參考范圍，推薦使用下面的參考范圍：妊娠第一階段0.1-2.5mIU/L;第二階段0.2-3.0mIU/L；第三階段0.3-3mIU/L。I級(jí)。問(wèn)題3在妊娠期間，評(píng)估FT4的最佳方法是什么？FT4指數(shù)正常范圍的計(jì)算是用TT4XT3攝取值或者是TT4和TBG的比值，但是目前還沒(méi)有建立參考人群的妊娠特定三個(gè)階段FT4指數(shù)參考范圍。血清TT4中僅僅有0.03%不與血清蛋白結(jié)合而是以游離形式存在用于組織攝取，血清TT4水平是nmol級(jí)，而FT4是pmol級(jí)。由于高濃度的結(jié)合型T4的存在，F(xiàn)T4的檢測(cè)是非常有難度的，尤其是在像妊娠這種結(jié)合蛋白水平異常的情況下。平衡透析法和超濾技術(shù)是將游離T4從結(jié)合T4中分離出來(lái)的物理方法，然后分析透析液和超濾液，這種基于傳統(tǒng)的平衡透析或者超濾技術(shù)檢測(cè)方法是費(fèi)時(shí)費(fèi)力，價(jià)格昂貴，沒(méi)有得到廣泛的應(yīng)用。FT4的免疫檢測(cè)方法打破了原始的平衡，很可能出現(xiàn)誤差，這種方法易受稀釋程度，溫度，緩沖液成分，親和力，T4抗體濃度和血清樣本的T4結(jié)合力等因素影響（26）。血清樣本的高TBG水平會(huì)導(dǎo)致高FT4水平,而血清白蛋白水平低也可能導(dǎo)致低FT4水平。為了減少非特異性的結(jié)合并且中和非酯化脂肪酸（NEFA）對(duì)血清FT4的影響，一些檢測(cè)方法增加了白蛋白；但白蛋白和T4結(jié)合，當(dāng)白蛋白增加到足夠量的時(shí)候就會(huì)打破平衡。不過(guò)，目前使用的FT4免疫測(cè)定法在大多數(shù)情況下是相當(dāng)不錯(cuò)的，如實(shí)報(bào)告了在甲狀腺激素缺乏時(shí)FT4的低水平和在甲狀腺激素過(guò)量時(shí)FT4的高水平（27）。與非妊娠女性相比，妊娠女性的血清特點(diǎn)是TBG水平和非酯化脂肪酸水平較高，血清白蛋白水平較低。目前許多FT4的免疫檢測(cè)沒(méi)有把稀釋因素的影響考慮在內(nèi)（26,28）。因檢測(cè)方法不同，妊娠期FT4的參考范圍變化很大，因此對(duì)FT4水平的解釋就需要方法特異性的參考范圍（11,12,29）。此外，所研究人群的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)也影響這個(gè)參考范圍。然而通常制造商推薦實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考范圍，但在臨床實(shí)踐中這是不切實(shí)際的。為了建立獨(dú)立的方法特異性和妊娠特異性的參考范圍，納入像妊娠這種特殊情況的樣本人群也是非常難的。實(shí)驗(yàn)室也通常采用制造商所提供的參考范圍，可這種參考范圍通常沒(méi)有說(shuō)明樣本人群是否是妊娠女性，也可能碘營(yíng)養(yǎng)狀況和種族在一定程度上有所不同，這樣就在妥協(xié)了制造商所提供的源于各種人群的參考值范圍。當(dāng)前對(duì)妊娠期FT4評(píng)估的不確定性使FT4免疫檢測(cè)法受到質(zhì)疑（30,31）。相比于FT4，TT4和FT4指數(shù)作為兩個(gè)有效的免疫檢測(cè)指標(biāo)展示了與TSH預(yù)期的負(fù)相關(guān)關(guān)系（30）。作者們討論用免疫檢測(cè)方法對(duì)妊娠女性的血清進(jìn)行TT4檢測(cè)很可能優(yōu)于FT4檢測(cè)，因?yàn)樗ㄟ^(guò)甲狀腺激素?cái)z取試驗(yàn)計(jì)算FT4指數(shù)，從而將妊娠期TBG增加50%這個(gè)因素也考慮在內(nèi)，使結(jié)果更加切合實(shí)際。測(cè)定FT4方法的最新的、重要的進(jìn)展是固相萃取-液相色譜質(zhì)譜法（LC/MS/MS）。與免疫檢測(cè)方法相比，它具有更高的特異性，也很有潛力應(yīng)用于FT4、FT3的常規(guī)評(píng)估。隨著妊娠的進(jìn)展，使用直接平衡透析法和LC/MS/MS法發(fā)現(xiàn)FT4的95%參考范圍可信區(qū)間逐漸下降：從妊娠14周1.08-1.82ng/dl降低到妊娠20周0.86-1.53ng/dl（32）。超濾后用同位素稀釋的LC/MS/MS檢測(cè)結(jié)果顯示非妊娠女性的血清FT4水平是0.93±0.25ng/dl（均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)誤），在妊娠第一階段是1.13±0.23ng/dl，妊娠第二階段0.92±0.30ng/dl，妊娠第三階段是0.86±0.21ng/dl（9）。對(duì)同一批樣本用直接的模擬免疫檢測(cè)方法也觀察到了在妊娠期間FT4水平下降，在妊娠第一，二，三階段分別是1.05±0.22ng/dl；0.88±0.17ng/dl；0.89±0.17ng/dl。用LC/MS/MS測(cè)定的血清FT4與傳統(tǒng)的平衡透析方法所測(cè)定的FT4的相關(guān)性很好，但是與免疫測(cè)定方法所檢測(cè)的FT4水平的相關(guān)性不是很令人滿意。（9）與用免疫測(cè)定方法檢測(cè)出的FT4值相比，用LC/MS/MS法檢測(cè)的游離甲狀腺激素水平通常和LogTSH水平更加相關(guān)（31）。然而在妊娠時(shí)，LogTSH與FT4關(guān)系不大，（LC/MS/MS法r=0.11，免疫測(cè)定法r=—0.06）（33），說(shuō)明了在妊娠時(shí)，下丘腦-垂體-甲狀腺軸的設(shè)定點(diǎn)發(fā)生變化。用LC/MS/MS測(cè)定游離甲狀腺激素的這一方法作為一種臨床常規(guī)的檢測(cè)，目前在很多中心得到應(yīng)用。這一方法也很適用于制定可靠地，可重復(fù)性好的妊娠特異性FT4參考范圍（9）。聯(lián)邦臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的工作組建議，為了獲得真實(shí)的血清FT4的參考范圍，應(yīng)對(duì)血清平衡透析后的透析液中的T4水平采用同位素稀釋的LC/MS/MS方法進(jìn)行檢測(cè)（28）。這種檢測(cè)技術(shù)由于設(shè)備和營(yíng)運(yùn)成本的高額費(fèi)用沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用。推薦3評(píng)價(jià)妊娠期間FT4的最佳方法是檢測(cè)血清樣本的透析液或者超濾液中T4水平，采用固相萃取-液相色譜質(zhì)譜法（LC/MS/MS）。A級(jí)。推薦4如果不能用LC/MS/MS的方法來(lái)檢測(cè)FT4，臨床醫(yī)生應(yīng)該使用實(shí)驗(yàn)室可以檢測(cè)出FT4的任意一種方法，但是要注意每一種方法的局限性。與其他可以選擇的方法相比，血清TSH是一項(xiàng)更能準(zhǔn)確反映妊娠時(shí)甲狀腺功能的檢測(cè)指標(biāo)。A級(jí)。推薦5考慮到FT4檢測(cè)結(jié)果的較大變異性，需要建立FT4方法特異性和妊娠特異性的參考范圍。B級(jí)。妊娠期甲狀腺功能減退原發(fā)性妊娠期甲狀腺功能減退是指在妊娠期出現(xiàn)的TSH水平升高。以往血清TSH的參考值是根據(jù)健康的非孕女性血清的測(cè)定值來(lái)制定的。這樣的話，高于4.0mIU/L才被認(rèn)為不正常。最近來(lái)自健康孕婦的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)表明參考值的上限應(yīng)該接近2.5到3.0mIU/L（15,19）。當(dāng)孕婦的TSH值升高，我們就必需檢測(cè)她的游離T4值（fT4）,以便確定患者是處于亞臨床甲減（SCH）還是臨床甲減（0H）的狀態(tài)。這要看患者的FT4水平是在妊娠特異性FT4參考值的范圍之內(nèi)還是低于參考范圍。與SCH相比，已發(fā)表的數(shù)據(jù)一致顯示出OH對(duì)母體和胎兒存在危害，因此區(qū)分SCH和OH非常重要，將更便于指導(dǎo)我們的臨床工作。一些研究表明，至少2-3%的孕齡期健康未孕女性的血清TSH水平是高的（35,36）。而在這些高TSH水平的女性中，估計(jì)OH占到0.3-0.5%，SCH占到2-2.5%。這些數(shù)據(jù)來(lái)自于碘相對(duì)充足的美國(guó)。而在碘缺乏地區(qū)，這個(gè)百分比應(yīng)該會(huì)更高。當(dāng)?shù)鉅I(yíng)養(yǎng)狀態(tài)充足的時(shí)候，最常導(dǎo)致甲減的病因就是自身免疫性甲狀腺疾?。ㄒ步袠虮炯籽祝?。約有50%患SCH的孕婦，以及80%以上的患OH的孕婦的血清中能檢測(cè)到甲狀腺自身抗體（36）。問(wèn)題4妊娠期臨床甲減和亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？應(yīng)該用妊娠特異性的參考值范圍來(lái)評(píng)價(jià)妊娠期血清TSH水平。當(dāng)TSH水平升高（＞2.5mIU/L）,同時(shí)伴有FT4水平下降，就可以診斷為臨床甲減。如果血清TSH水平210.0mIU/L,那么無(wú)論FT4水平如何，這名女性都被認(rèn)為是臨床甲減。而亞臨床甲減則是指血清TSH在2.5到10.0mIU/L之間，同時(shí)FT4水平正常的情況。問(wèn)題5如何診斷妊娠期單純低甲狀腺素血癥?單純低甲狀腺素血癥是指孕婦血清TSH水平正常，而FT4水平低于參考值范圍的下5%-10%。問(wèn)題6妊娠期臨床甲減有什么不良影響？研究一致表明，妊娠期持續(xù)的臨床甲減會(huì)增加妊娠并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)胎兒神經(jīng)智力發(fā)育也有不良影響（37）。與妊娠期臨床甲減相關(guān)的特異的不良結(jié)局包括早產(chǎn)，出生低體重和流產(chǎn)°Abalovich等（38）研究表明，如果臨床甲減的孕婦不能被及時(shí)的診斷和治療的話，有60%的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)發(fā)生流產(chǎn)。Leung等（39）研究發(fā)現(xiàn)臨床甲減的孕婦發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是22%，比甲功正常和亞臨床甲減的孕婦都高。Allen等（36）發(fā)現(xiàn)臨床甲減的孕婦發(fā)生死胎的風(fēng)險(xiǎn)也升高?？偠灾R床甲減對(duì)母嬰的危害已經(jīng)得到證實(shí)。問(wèn)題7妊娠期亞臨床甲減有什么不良影響？亞臨床妊娠甲減可增加妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，也可能增加發(fā)育中胎兒出現(xiàn)神經(jīng)智力發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)。與臨床甲減相比，針對(duì)亞臨床甲減的研究的結(jié)果并不一致。目前為止，由Negro等（40）完成的一項(xiàng)最佳研究表明亞臨床甲減會(huì)增加甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）抗體陽(yáng)性的孕婦出現(xiàn)不良妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，在妊娠早期檢測(cè)篩查了4000名低風(fēng)險(xiǎn)孕婦，對(duì)其中TP0抗體陽(yáng)性同時(shí)伴有TSH水平〉2.5mIU/L的孕婦給予左旋甲狀腺素，糾正TSH水平。同時(shí)選擇另一組樣本量同樣大小的人群作為對(duì)照，在妊娠早期也采血，但是到分娩之后才完成血清TSH水平和TPO抗體的檢測(cè)，未給予左旋甲狀腺素。這樣我們就可以直接看出與未接受治療的對(duì)照組相比，左旋甲狀腺素對(duì)TPO抗體陽(yáng)性和TSH水平高的孕婦的作用。結(jié)果證實(shí)可以降低發(fā)生不良妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Negro等（41）對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行后續(xù)分析，指出TPO抗體陰性的孕婦，TSH水平在2.5mIU/L到5.0mIU/L之間的孕婦與那些TSH水平低于2.5mIU/L的孕婦相比，流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高（分別是6.1%和3.6%，p=0.006）。后面的試驗(yàn)，沒(méi)有干預(yù)的因素。這些前瞻性的結(jié)果與之前Casey等（35）完成的回顧性研究的結(jié)果一致。在那項(xiàng)研究中，未經(jīng)治療的亞臨床甲減的孕婦的不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高2-3倍。Benhadi等（42）也進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)類似的病例對(duì)照研究，評(píng)估了2497名荷蘭孕婦流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)概況，發(fā)現(xiàn)非臨床甲減孕婦出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)隨著TSH水平的升高而增加（36）。然而，有些研究也得到了相反的結(jié)果。Cleary-Goldman等（43）對(duì)10990名孕婦進(jìn)行研究，結(jié)果表明亞臨床甲減（妊娠前2期）沒(méi)有不良影響。然而，這個(gè)結(jié)果的分析只采用了一個(gè)亞組的數(shù)據(jù)（占整個(gè)人群的29%），入組時(shí)妊娠周齡在10.5到14周之間的。并且，因?yàn)樾枰扇焉锏?期的血，所以只有持續(xù)妊娠狀態(tài)至少到第2期的孕婦的數(shù)據(jù)才被納入分析oMannisto等（44,45）對(duì)9247名孕婦進(jìn)行了一項(xiàng)研究，分析了其中5805名孕婦妊娠12周時(shí)甲狀腺功能檢測(cè)的結(jié)果和他們?nèi)焉锝Y(jié)局之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)圍產(chǎn)期死亡率沒(méi)有影響。但是，最終納入分析的人數(shù)只占到研究總?cè)藬?shù)的61%（5805/9247），這就限制了這個(gè)結(jié)果的意義。Ashoor等（46）在最近一項(xiàng)對(duì)妊娠終止的研究中，202名單胎妊娠女性由于流產(chǎn)或死胎而終止妊娠,將其妊娠11到13周時(shí)的TSH和FT4水平，與4318名正常孕婦的甲功檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，發(fā)生流產(chǎn)或死胎的孕婦的血清TSH水平高于97.5百分位點(diǎn)的比例較高(5.9%與2.5%,pV0.05)而FT4水平低于2.5百分位點(diǎn)的比例也較高(5.0%與2.5%,pV0.05)。發(fā)生流產(chǎn)或死胎的孕婦97.5%血清TSH水平高于正常(5.9%與2.5%,pV0.05),而FT4水平低于正常(5.0%與2.5%,pV0.05)。目前，大多數(shù)權(quán)威研究結(jié)果支持妊娠期亞臨床甲減會(huì)增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期亞臨床甲減對(duì)胎兒神經(jīng)智力發(fā)育的不良影響不那么明確。一項(xiàng)大規(guī)模的病例對(duì)照研究結(jié)果表明與甲功正常的孕婦相比，未經(jīng)治療的甲減孕婦的孩子的IQ評(píng)分較低。在這項(xiàng)由Haddow(37)完成的研究中未經(jīng)治療的甲減孕婦的孩子IQ評(píng)價(jià)低了7分，還有在7到9歲時(shí)的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和注意力發(fā)育也較遲緩。Man等人之前也進(jìn)行過(guò)類似的回顧性研究，但是值得注意的是，以前甲減患者的診斷是根據(jù)碘的排泄量，而不是檢測(cè)甲狀腺功能(47,48)2010年國(guó)際甲狀腺大會(huì)(ITC)上發(fā)表了正在進(jìn)行的產(chǎn)前甲狀腺篩查(CATS)研究的階段性結(jié)果，對(duì)之前研究的結(jié)果提出了質(zhì)疑。這項(xiàng)研究主要分為兩組，一組是接受治療的亞臨床甲減或者單純性低甲狀腺素癥的孕婦，一組是未接受治療的對(duì)照組，比較兩組孕婦的孩子在3.5歲時(shí)的IQ均數(shù)以及IQ〈85的兒童比例。意向治療分析顯示這兩項(xiàng)結(jié)局與對(duì)照組都沒(méi)有差別。而基于完成研究的次要終點(diǎn)分析顯示，雖然治療組與非治療組的平均IQ并無(wú)差別，非治療組IQ低于85的兒童比例卻高于治療組(15.6%與9.2%,p=0.009)。ITC上發(fā)表的這些的結(jié)果并沒(méi)有完全否定之前對(duì)妊娠亞臨床甲減或單純低甲狀腺素血癥的研究?？傊袐D患亞臨床甲減導(dǎo)致后代神經(jīng)智力發(fā)育障礙是有生物學(xué)可能性的(49),只是目前還沒(méi)有研究清楚。問(wèn)題8妊娠期單純低甲狀腺激素血癥有什么不良影響？關(guān)于單純低甲狀腺素血癥是否對(duì)胎兒發(fā)育有不良影響存在爭(zhēng)論。Pop等(50)曾報(bào)道，F(xiàn)T4水平處于百分之十位點(diǎn)以下的孕婦的后代進(jìn)行染色體檢測(cè)的評(píng)分較低。這些孕婦的TSH水平通常是正常的。Li等人(51)也發(fā)現(xiàn)妊娠第1期患亞臨床甲減或單純低甲狀腺素血癥的孕婦，其后代IQ較低。這些結(jié)果因設(shè)計(jì)上的問(wèn)題而常被質(zhì)疑其結(jié)論的可靠性。然而，正好回應(yīng)這樣的質(zhì)疑，Henrichs等人(46)最近在荷蘭進(jìn)行了“GenerationR研究”，這是一項(xiàng)關(guān)于患有單純低甲狀腺素血癥孕婦對(duì)其后代交流能力發(fā)育影響的前瞻、非隨機(jī)的研究。血清fT4水平低于5或者10個(gè)百分位點(diǎn)的孕婦的后代出現(xiàn)不良影響的風(fēng)險(xiǎn)(3歲時(shí))升高1.5到2倍。而在前文提到的CATS研究中，糾正孕婦低甲狀腺素血癥對(duì)孩子在3.5歲時(shí)的IQ值的影響還沒(méi)有被報(bào)道。問(wèn)題9妊娠期臨床甲減應(yīng)該接受治療嗎？很多回顧性的以及病例對(duì)照研究證實(shí)了妊娠期臨床甲減對(duì)母親和孩子健康的不良影響。雖然沒(méi)有對(duì)臨床甲減孕婦中進(jìn)行LT4干預(yù)方面的前瞻性的隨機(jī)研究，因?yàn)檫@樣的設(shè)計(jì)有悖于倫理學(xué)而不能夠進(jìn)行。已有的數(shù)據(jù)證實(shí)了對(duì)妊娠期甲減進(jìn)行治療的好處。推薦6妊娠期臨床甲減應(yīng)給接受治療。這包括那些TSH水平高于妊娠特異性參考值上限的，同時(shí)fT4水平降低的孕婦，以及不管FT4水平如何，TSH水平高于10.0mIU/L的孕婦。A級(jí)。一名委員會(huì)的成員對(duì)此有異議：“沒(méi)有任何前瞻性的試驗(yàn)表明應(yīng)該把H水平高于10.0mIU/L而FT4水平正常的孕婦視為臨床甲減，也不能說(shuō)明她們接受左旋治療的益處。所以，只有那些同時(shí)符合SH和FT4診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床甲減孕婦才應(yīng)該接受治療?！眴?wèn)題10妊娠期單純低甲狀腺素血癥應(yīng)該接受治療嗎？目前為止，沒(méi)有對(duì)患單純低甲狀腺素血癥的孕婦進(jìn)行左旋T4治療的隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)（待CATS研究的結(jié)果發(fā)表后，這種情況將被改變）。而證明單純低甲狀腺素血癥有不良的影響的數(shù)據(jù)很有限，也沒(méi)有干預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，所以委員會(huì)目前還不能夠推薦這樣的孕婦接受治療。推薦7對(duì)于妊娠期單純低甲狀腺激素者不應(yīng)該被治療。C級(jí)。問(wèn)題11在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥應(yīng)該治療嗎？大量的回顧性資料關(guān)于母體亞臨床甲減會(huì)增加不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)提供了詳盡的證據(jù)。臨床醫(yī)生們應(yīng)該意識(shí)到與母體亞臨床甲減相關(guān)的潛在增加的風(fēng)險(xiǎn)，并且在這種情況下考慮應(yīng)用左旋甲狀腺激素治療是合理的。一項(xiàng)臨床對(duì)照研究（RCT）結(jié)果表明對(duì)于甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（即TPOAb）陽(yáng)性的亞臨床甲減的孕9周的妊娠女性進(jìn)行左旋甲狀腺激素干預(yù)后會(huì)減少不良妊娠結(jié)局事件（40）。然而，在這項(xiàng)調(diào)查中大部分亞臨床甲減的女性甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（即TPOAb）檢測(cè)結(jié)果是隱性，對(duì)于這部分人沒(méi)有進(jìn)行干預(yù)和治療。這項(xiàng)研究同時(shí)也是一個(gè)多方面的、復(fù)合式終結(jié)點(diǎn)研究，包括努力去解釋各種事件，如剖宮產(chǎn)率和產(chǎn)后收入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）的比例等。另一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明對(duì)于甲狀腺功能正常（定義TSH〈4.2mIU/L）且甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（即TPOAb）陽(yáng)性的孕婦，在妊娠期的第一個(gè)3個(gè)月開始行左旋甲狀腺激素治療后，早產(chǎn)和流產(chǎn)減少。應(yīng)該指出的是，在這項(xiàng)研究中曾被診斷為甲狀腺功能正常者（TSH〈4.2mIU/L）中一部分女性現(xiàn)在應(yīng)該歸為亞臨床甲減（TSH〉2.5mIU/L）。推薦8亞臨床甲減（SH）已經(jīng)被認(rèn)為與不良的母體及胎兒結(jié)局聯(lián)系在一起。然而，由于缺乏隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，尚無(wú)足夠的證據(jù)對(duì)甲狀腺抗體陰性亞臨床甲減的孕婦是否應(yīng)該普遍用左旋甲狀腺素治療作出推薦。I級(jí)。推薦9對(duì)于甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（即TPOAb）陽(yáng)性和存在亞臨床甲減的女性應(yīng)該應(yīng)用左旋甲狀腺素治療。B級(jí)。來(lái)自兩個(gè)不同委員會(huì)的成員表明：沒(méi)有一致證據(jù)表明甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體T即Ab）陽(yáng)性或僅有亞臨床甲減的女性確實(shí)能夠從左旋甲狀腺素治療中獲得益處。相應(yīng)地，也沒(méi)有確切證據(jù)表明1對(duì)于b陽(yáng)性同時(shí)伴有亞臨床甲減的女性應(yīng)行左旋甲狀腺素治療。問(wèn)題12如果要應(yīng)用LT4,那么臨床甲減或亞臨床甲減最佳的治療方案是什么？推薦10對(duì)于母體甲減而言，推薦的治療方法是口服左旋甲狀腺素。強(qiáng)烈建議不要應(yīng)用其他甲狀腺產(chǎn)品制劑如三碘甲腺原氨酸（T3）或是干甲狀腺片。A級(jí)。問(wèn)題13如果應(yīng)用LT4治療，臨床甲減或亞臨床甲減治療目標(biāo)是什么？推薦11左旋甲狀腺素治療的目標(biāo)是使母體在妊娠時(shí)血清中TSH水平達(dá)到妊娠三個(gè)特定階段的正常值范圍內(nèi)。（TSH值：妊娠前三個(gè)月為0.1-2.5mIU/L,中間三個(gè)月為0.2-3.0mIU/L,后三個(gè)月為0.3-3.0mIU/L）。A級(jí)。問(wèn)題14假如存在亞臨床甲減的妊娠女性尚未開始進(jìn)行治療，那么，在孕期應(yīng)該怎樣指導(dǎo)她們？推薦12對(duì)于最初未治療的亞臨床甲減的妊娠女性應(yīng)該在孕16-20周前（約每4周一次）連續(xù)進(jìn)行血清TSH及FT4的檢測(cè)，在26-32周至少檢測(cè)一次TSH和FT4。但對(duì)這種策略還無(wú)前瞻研究。I級(jí)。問(wèn)題15對(duì)于甲減的女性（正在接受左旋甲狀腺素治療中），與其他妊娠女性相比，其治療方面應(yīng)有怎樣的區(qū)別？對(duì)于藥物治療的妊娠期孕婦會(huì)出現(xiàn)哪些變化呢？現(xiàn)已闡明了懷孕期間甲狀腺系統(tǒng)的生理變化。在孕期體內(nèi)總甲狀腺素需求量不是固定不變的。當(dāng)然，數(shù)據(jù)表明妊娠期總T4水平將升高20-50%來(lái)維持正常的甲狀腺功能（53,54）。對(duì)于一個(gè)健康的孕婦來(lái)說(shuō)，通過(guò)下丘腦-垂體-甲狀腺軸自身調(diào)節(jié)增加甲狀腺素含量供給母體和胎兒。另外，絨毛膜促性腺激素（HCG）在刺激母體甲狀腺激素產(chǎn)生方面起著主要的作用，尤其是在妊娠的前三個(gè)月?？傊?，當(dāng)甲狀腺未受損傷，要維持妊娠期甲狀腺功能正常，胎盤分泌的HCG及垂體分泌的TSH共同刺激了內(nèi)源性T4（及T3）的產(chǎn)生。然而對(duì)于甲減女性，血清中HCG及TSH不能促進(jìn)T4的生成。如果外源左旋甲狀腺素量沒(méi)有調(diào)整，由于妊娠，導(dǎo)致需要量就會(huì)超過(guò)供給量，從而導(dǎo)致母體甲減的發(fā)生。臨床研究已經(jīng)表明對(duì)于甲狀腺素（或外源性左旋甲狀腺素）需要量的增加發(fā)生在妊娠第4-6周時(shí)（54）。在妊娠的16-20周需要量是逐步增加的，然后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)直至分娩。這些數(shù)據(jù)為甲減女性妊娠后調(diào)整甲狀腺素劑量及確定隨訪監(jiān)測(cè)TSH的時(shí)間點(diǎn)提供了參考。問(wèn)題16對(duì)于治療中的甲減女性（正在接受左旋甲狀腺素治療），在妊娠期間她們的左旋甲狀腺素劑量方面需要作哪些改變？對(duì)于治療（正接受左旋甲狀腺素治療）中的甲減女性，50-85%需要在妊娠期間增加外源性左旋甲狀腺素劑量。甲減病因?qū)W是影響需要量增加的因素之一：與橋本氏甲狀腺炎相比，對(duì)那些（如由于放射性碘治療、手術(shù)等原因）失去具有功能甲狀腺組織的患者，往往更需要增加劑量（55,56）。問(wèn)題17對(duì)于治療中的甲減女性（正接受左旋甲狀腺素），若計(jì)劃懷孕，那么，左旋甲狀腺素劑量應(yīng)如何調(diào)整？當(dāng)需要時(shí)，如妊娠一旦被確定，左旋甲狀腺素劑量應(yīng)該及時(shí)調(diào)整，以減少發(fā)生甲減的可能性。在妊娠期間TSH水平正?；悄繕?biāo)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究近期提供了證據(jù)來(lái)支持一種對(duì)于正在接受左旋甲狀腺素治療的新懷孕的女性進(jìn)行的劑量調(diào)整策略（57）。對(duì)于接受一日劑量的LT4的甲功正常的女性（不管量是多少），推薦量是每周增加2片（9片/周取代7片/周；增加29%）能夠有效的預(yù)防妊娠第一個(gè)3個(gè)月時(shí)母體甲減的發(fā)生，并且模仿了妊娠的生理量變化。這種劑量的增加應(yīng)該在月經(jīng)周期的消失及懷疑妊娠發(fā)生時(shí)立即給予。生化方面的監(jiān)測(cè)也應(yīng)該同時(shí)進(jìn)行。另一種方案是在L-T4原用量的基礎(chǔ)上，每日劑量再增加25-30%.推薦13LT4治療中的甲減患者在月經(jīng)周期消失及妊娠實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性、剛懷孕時(shí)應(yīng)該按照25-30%的比例自主增加她們的LT4劑量，并且立即通知醫(yī)生。實(shí)現(xiàn)這種調(diào)整的方案之一是將LT4從原來(lái)的每天1片增至一周9片（增加29%）。B級(jí)。問(wèn)題18新妊娠的、治療中的甲減患者（正接受左旋甲狀腺素），有哪些因素影響懷孕期間的甲狀腺功能？孕期左旋甲狀腺素的需求量應(yīng)該如何滿足？為了保證患者妊娠后TSH水平盡快正?；?，應(yīng)當(dāng)注重在妊娠前對(duì)TSH的調(diào)整。一些建議認(rèn)為女性在懷孕前TSH水平應(yīng)該低于2.5mIU/L（1）。另外一些人提倡懷孕前TSH水平應(yīng)該低于1.2mIU/L。在一項(xiàng)支持后者的研究中，TSH值在切點(diǎn)值之下（即TSH〈1.2mIU/L）的女性中，僅有17%在后續(xù)的妊娠期間需要增加LT4的劑量（58）。除妊娠前的TSH值外，為維持妊娠期間的正常甲功狀態(tài)，還有一些因素也能夠?qū)T4的需求增加量產(chǎn)生影響，如妊娠期間母體的雌激素水平及其變化（54）。綜上，所有正接受LT4治療的甲減女性應(yīng)在懷孕前通過(guò)LT4治療，使其甲狀腺功能達(dá)到最佳狀態(tài)。對(duì)于這些女性來(lái)說(shuō)，血清中TSH濃度〈2.5mIU/L是治療的目標(biāo)值。理想條件下，TSH值〈1.5mIU/L時(shí)，將可能進(jìn)一步降低在妊娠早期輕度甲減發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，上述兩種目標(biāo)值對(duì)妊娠結(jié)局的影響沒(méi)有差別。推薦14為了維持妊娠期間正常的TSH，往往需要增加LT4的用量，但由于存在個(gè)體差異，LT4的劑量調(diào)整方案也不盡相同。一些個(gè)體僅僅要求增加10-20%的劑量，而有的卻需要增加80%。母體甲減的病因及妊娠前TSH的水平，可能為妊娠時(shí)左旋甲狀腺素的劑量調(diào)整提供依據(jù)。臨床醫(yī)生應(yīng)該注意收集相關(guān)病史信息，對(duì)確定妊娠的病人進(jìn)行評(píng)估。A級(jí)。推薦15在治療中的甲減患者（正接受LT4）中，對(duì)于計(jì)劃妊娠者，應(yīng)該調(diào)整她們的LT4劑量以優(yōu)化妊娠前血清丁5只值（〈2.5mIU/L）。降低妊娠前TSH值（需保證在未妊娠時(shí)的參考范圍之內(nèi)）能夠降低在妊娠后頭三個(gè)月內(nèi)TSH升高的風(fēng)險(xiǎn)。B級(jí)。問(wèn)題19在治療中的甲減女性（正接受LT4）中懷孕后，妊娠期間多久進(jìn)行一次甲狀腺功能檢測(cè)？Yassa和他的同事進(jìn)行了一項(xiàng)在劑量調(diào)整后評(píng)估甲狀腺功能隨訪最佳時(shí)間點(diǎn)的研究（57）。在LT4調(diào)整之后和妊娠中期時(shí)，每4周進(jìn)行一次抽血化驗(yàn)，可以發(fā)現(xiàn)92%的母體TSH異常。相比之下，若每6周檢測(cè)一次甲狀腺功能，僅能發(fā)現(xiàn)73%的TSH異常。推薦16正在治療的甲減孕婦在妊娠的前半程中，母體血清TSH應(yīng)大約每4周檢測(cè)一次，往往這段時(shí)間內(nèi)，LT4的劑量需要經(jīng)常調(diào)整。B級(jí)。推薦17正在治療的甲減孕婦在妊娠26-32周時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)一次母體血清TSHoI級(jí)。問(wèn)題20產(chǎn)后LT4用量如何調(diào)整？LT4的需求量增加是妊娠期獨(dú)有的特點(diǎn)。因此，產(chǎn)后LT4用量應(yīng)下降至妊娠前的水平，并且在產(chǎn)后6周應(yīng)測(cè)定血清TSH。然而，近期一項(xiàng)研究證明：50%的橋本甲狀腺炎女性產(chǎn)后甲狀腺激素治療量比孕前有所增加，推測(cè)這是因產(chǎn)后自身免疫造成甲狀腺功能進(jìn)一步惡化所致（59）o推薦18產(chǎn)后LT4應(yīng)降至患者孕前的水平。此外應(yīng)在產(chǎn)后約6周時(shí)檢測(cè)TSHoB級(jí)。問(wèn)題21當(dāng)妊娠期亞臨床甲減和（或）臨床甲減得到有效治療時(shí)，其結(jié)果及遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)是什么樣的？盡管很多研究提示未予治療的或者治療不足的甲減女性患妊娠并發(fā)癥（如妊高癥，流產(chǎn)，新生兒低體重，早產(chǎn)等）的風(fēng)險(xiǎn)增高，但沒(méi)有數(shù)據(jù)提示得到充分治療的亞臨床甲減或臨床甲減女性產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，已得到充分治療及甲狀腺功能監(jiān)測(cè)的亞臨床甲減或臨床甲減孕婦，無(wú)需任何額外的檢查和監(jiān)測(cè)。問(wèn)題22正在治療的甲減孕婦除了監(jiān)測(cè)母體的甲狀腺功能外，是否還應(yīng)進(jìn)行其它母體或胎兒的監(jiān)測(cè)？推薦19在得到充分治療的橋本甲狀腺炎的女性中，除了監(jiān)測(cè)母體甲功外，不推薦進(jìn)行其他母體或胎兒的檢查（比如連續(xù)的胎兒超聲檢查、出生前的測(cè)試和/或臍帶血樣本檢測(cè)），除非妊娠過(guò)程中出現(xiàn)了其他狀況。問(wèn)題23甲功正常的甲狀腺抗體陽(yáng)性女性，懷孕后患甲減的風(fēng)險(xiǎn)是怎樣的？1994年，Glinoer做了一項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)87例甲功正常、甲狀腺抗體陽(yáng)性（Tab+）的女性在孕前及妊娠早期進(jìn)行評(píng)估。研究表明這些女性仍有近20%在妊娠期間TSH〉4mIU/L。盡管在妊娠時(shí)甲狀腺抗體的滴度下降，TSH〉4mIU/L這一現(xiàn)象仍然發(fā)生。12年后，在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究中，Negro等（28）得到了相似的結(jié)論。作者發(fā)現(xiàn)，在甲功正常的甲狀腺抗體陽(yáng)性女性中，TSH水平隨著妊娠的進(jìn)展而逐漸增高，在妊娠的第12周時(shí)均值1.7mIU/L,產(chǎn)前更是升高到3.5mIU/L,同時(shí)有19%的女性在分娩時(shí)TSH水平異常升高。這些研究證實(shí)了在妊娠期對(duì)甲狀腺激素的需求是逐漸增加的。TAb+的女性在妊娠這一應(yīng)激因素下，由于甲狀腺生產(chǎn)甲狀腺激素的能力下降及胎兒對(duì)甲狀腺素的需求，導(dǎo)致甲狀腺激素量不能滿足機(jī)體所需，TSH水平增高?？傮w來(lái)說(shuō)，由于TAb+的患者在妊娠的前三個(gè)月，殘留的甲狀腺功能仍然可以代償一部分甲狀腺素，所以在妊娠晚期更容易患甲減。問(wèn)題24對(duì)甲功正常的甲狀腺抗體陽(yáng)性女性，如何在妊娠期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)和治療？理論及臨床研究均證明亞臨床甲減和臨床甲減對(duì)孕婦及胎兒發(fā)育有不良影響，因此妊娠期應(yīng)避免TSH的異常增高。應(yīng)對(duì)甲功正常的甲狀腺抗體陽(yáng)性女性加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。由已接受治療的甲減女性懷孕后的研究數(shù)據(jù)推斷（48），每4-6周對(duì)上述人群（即甲功正常的甲狀腺抗體陽(yáng)性孕婦）進(jìn)行監(jiān)測(cè)是合理的oTSH升高幅度超過(guò)對(duì)應(yīng)妊娠期別的參考范圍時(shí)，應(yīng)該給予治療。由于在妊娠前半期對(duì)甲狀腺激素的需求逐漸增高，在妊娠中期需要繼續(xù)監(jiān)測(cè)。推薦20為防止妊娠期發(fā)生甲減，沒(méi)有給予補(bǔ)充左旋甲狀腺激素的、甲功正常但TAb+的孕婦需要定期監(jiān)測(cè)。在妊娠前半期應(yīng)每4周檢測(cè)一次血清TSH，在妊娠26-32周應(yīng)至少檢測(cè)一次血清TSH。B級(jí)。問(wèn)題25除了防止發(fā)生甲減以外，為防止并發(fā)癥的出現(xiàn)，甲功正常的TAb+孕婦是否該接受監(jiān)測(cè)或治療？除了引起甲減以外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TAb+還可以導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)（28,60）、圍產(chǎn)期死亡（44）、產(chǎn)后功能異常以及后代運(yùn)動(dòng)遲緩和低IQ的發(fā)生率增加。一些研究發(fā)現(xiàn)，硒可以減低TPOAb的滴度（61-63）,但并非所有研究得到一致數(shù)據(jù)（64）。一些研究還發(fā)現(xiàn)，與非妊娠女性相比，孕婦在妊娠全程硒水平偏低。最近,Negro等人觀察到，與非治療組孕婦相比，治療組的孕婦每天接受200微克硒，不僅可以使產(chǎn)后甲狀腺功能異常的患病率明顯降低，同時(shí)也可以降低TPOAb的水平。然而，補(bǔ)硒治療的患者發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)可能增高（66）。目前，鑒于以上補(bǔ)硒所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，尚未支持給妊娠女性常規(guī)補(bǔ)硒。推薦21一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了補(bǔ)硒可減少產(chǎn)后甲狀腺炎的患病率，但還沒(méi)有后續(xù)的證據(jù)證實(shí)或者駁斥這些發(fā)現(xiàn)。目前不推薦TPOAb+的妊娠女性常規(guī)補(bǔ)硒。C級(jí)。妊娠期甲狀腺毒癥問(wèn)題26妊娠過(guò)程中甲狀腺毒癥發(fā)生的原因是什么？甲狀腺毒癥的定義是血清游離T和/或T濃度升高導(dǎo)致的伴有高代謝和功能亢進(jìn)的臨床癥狀（62）。43Graves病是妊娠期間自身免疫性甲亢的最常見原因，在所有妊娠女性中發(fā)生率在0.1-1%（0.4%臨床型，0.6%亞臨床型）。這可能在妊娠中首發(fā)，也可能是過(guò)去有甲亢病史而在妊娠期間復(fù)發(fā)，或者在女性應(yīng)用抗甲狀腺藥物（ATD）時(shí)發(fā)生。非自身免疫甲狀腺毒癥不太常見，病因包括毒性多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（MNG）、毒性腺瘤及假性甲狀腺毒癥。亞急性痛性或無(wú)痛性甲狀腺炎，或者甲狀腺腫樣卵巢瘤是妊娠甲狀腺毒癥的少見病因。比Graves病更常見的、可導(dǎo)致妊娠甲狀腺毒癥的原因是妊娠甲亢綜合征（GH），特點(diǎn)包括：妊娠頭半期發(fā)生的暫時(shí)性甲亢，F(xiàn)T4升高，TT4正常或降低，血清TSH降低或測(cè)不到，血清甲狀腺自身免疫標(biāo)記物陰性。它在妊娠女性中的診斷率為1-3%,不同地區(qū)的數(shù)字有所差異。它繼發(fā)于升高的hCG水平（70,71）,可能與妊娠劇吐（HG）有關(guān)，后者定義為妊娠早期強(qiáng)烈的惡心嘔吐及5%以上的體重下降，伴有脫水及酮癥。妊娠劇吐的發(fā)生率為千分之0.5-10（72,73）。其它與hCG誘導(dǎo)的甲狀腺毒癥相關(guān)的因素包括多次妊娠、葡萄胎或者絨毛膜癌（74,75），大部分病例中伴有明顯的血清hCG升高（20）。TSH受體突變導(dǎo)致對(duì)hCG敏感性升高也是妊娠甲亢綜合征的罕見原因之一。（76）問(wèn)題27發(fā)現(xiàn)妊娠頭三個(gè)月血清TSH濃度下降時(shí)，首要的評(píng)估指標(biāo)是什么？正常孕婦前三個(gè)月血清TSH濃度降低是妊娠7-11周hCG高峰對(duì)TSH受體刺激作用的生理反應(yīng)（77）。在妊娠早期正常血清TSH水平可低至0.03mIU/mL（或檢測(cè)不到），上限為2.5mIU/mL；在妊娠中期及后期血清TSH上限為3mIU/mL。發(fā)現(xiàn)血清TSH異常時(shí)應(yīng)同時(shí)評(píng)估血清FT。臨床甲亢的診斷基于血清TSH降低4或檢測(cè)不到同時(shí)伴有FT升高。4問(wèn)題28在妊娠過(guò)程中如何鑒別妊娠甲亢和Graves病甲亢?血清TSH降低或檢測(cè)不到同時(shí)伴有FT升高時(shí)，主要需鑒別診斷Graves病甲亢和妊娠甲亢（70,71）。4這兩種疾病共同的臨床癥狀包括心悸，焦慮，手顫及怕熱。仔細(xì)詢問(wèn)病史及體檢是獲得病因診斷的最重要方法。既往無(wú)甲狀腺疾病史、沒(méi)有Graves病臨床特征（結(jié)節(jié)、內(nèi)分泌眼病等）者更傾向于診斷妊娠甲亢。當(dāng)臨床診斷有異議時(shí)，需要檢測(cè)TSH受體抗體（TRAb）。對(duì)有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫者，血清TT3的檢測(cè)有助于評(píng)估“T3毒癥”綜合征的可能性?？俆3的檢測(cè)也有利于診斷由Graves病導(dǎo)致的-甲狀腺毒癥。推薦22妊娠前三個(gè)月出現(xiàn)血清TSH降低（TSH〈0.1mIU/L）時(shí)，要詢問(wèn)病史及進(jìn)行體格檢查。所有病人都應(yīng)檢測(cè)FT。總T和TSH受體抗體檢測(cè)有助于甲亢的診斷。B級(jí)。43推薦23沒(méi)有足夠證據(jù)推薦或反對(duì)應(yīng)用甲狀腺超聲區(qū)分妊娠過(guò)程中甲亢的病因。I級(jí)。推薦24放射性碘掃描或吸碘率在妊娠過(guò)程中不應(yīng)施行。D級(jí)。問(wèn)題29對(duì)妊娠甲亢的合適處理方案是什么？對(duì)妊娠甲亢的治療原則取決于癥狀的嚴(yán)重程度。對(duì)有妊娠劇吐的女性，控制嘔吐及靜脈注射治療脫水是常規(guī)方案。有嚴(yán)重劇吐的女性需要經(jīng)常治療脫水及電解質(zhì)紊亂，有些需要住院治療。不需要抗甲狀腺藥物治療，因?yàn)檠錞在妊娠14-18周會(huì)恢復(fù)正常。個(gè)別妊娠甲亢病例應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療沒(méi)有改善產(chǎn)科4結(jié)果（73）。沒(méi)有文獻(xiàn)研究ATD治療與支持療法的比較。當(dāng)很難做出確切診斷時(shí)，可以暫時(shí)應(yīng)用抗甲狀腺藥物，如停用抗甲狀腺藥物后甲亢再次發(fā)生，診斷Graves病甲亢可能性更大需要繼續(xù)治療。推薦25妊娠甲亢伴有妊娠劇吐的女性合適的處理方案包括支持療法、治療脫水，如有必要可住院治療。A級(jí)。推薦26對(duì)妊娠甲亢治療不推薦使用抗甲狀腺藥物。D級(jí)。問(wèn)題30對(duì)患有Graves病的女性，妊娠前有哪些建議？甲狀腺功能正常是受孕的最佳時(shí)機(jī)。對(duì)所有甲亢或有甲亢病史的女性，妊娠前指導(dǎo)都是必備的。強(qiáng)烈推薦疾病得到控制前需要采取避孕措施。受孕前甲亢患者應(yīng)接受局部治療（1311或者手術(shù)）或藥物治療。局部治療如果患者選擇局部治療，應(yīng)給以下建議：1）當(dāng)TRAb滴度升高而患者計(jì)劃兩年內(nèi)妊娠時(shí)手術(shù)是合理的選擇。TRAb滴度會(huì)增加131I治療量并持續(xù)升高數(shù)月（74）。2）妊娠試驗(yàn)應(yīng)在131I局部治療前48h內(nèi)完成，以避免對(duì)胎兒的放射暴露；3）局部治療后受孕應(yīng)延遲6個(gè)月，這樣有充分時(shí)間使LT調(diào)整到適合妊娠劑量4（血清TSH在0.3-2.5mIU/L））抗甲狀腺藥物如果患者選擇ATD治療，應(yīng)給以下建議：1）討論應(yīng)用PTU和MMI的風(fēng)險(xiǎn)性；2）在妊娠頭三個(gè)月應(yīng)用PTU,因?yàn)镸MI有導(dǎo)致胎兒致畸的風(fēng)險(xiǎn)。3）頭三個(gè)月過(guò)后應(yīng)考慮停用PTU改用MMI以降低肝臟疾病發(fā)生率。推薦27甲亢女性應(yīng)該待甲功正常后方可妊娠。A級(jí)問(wèn)題31妊娠期間Graves甲亢的治療原則是什么？一些研究表明產(chǎn)科和臨床并發(fā)癥與甲亢治療及妊娠期間甲狀腺功能正常的維持時(shí)間直接相關(guān)（80-83）。甲狀腺毒癥控制不良與流產(chǎn)，妊高癥（PIH）,早產(chǎn)，低體重兒，宮內(nèi)生長(zhǎng)限制，死產(chǎn)，甲狀腺危象及母親充血性心衰相關(guān)（84）?？辜谞钕偎幬锸侨焉锲陂g最主要治療手段（85,86）。它可降低碘偶聯(lián)單碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）,因此抑制甲狀腺激素合成。有3-5%的病人在應(yīng)用硫酰胺類藥物后發(fā)生副反應(yīng)，大部分是過(guò)敏反應(yīng)如皮疹（85）。在妊娠期應(yīng)用ATD的最大擔(dān)憂是致胎兒畸形的發(fā)生。應(yīng)用MMI可導(dǎo)致先天畸形，主要是皮膚發(fā)育不全及“甲巰咪唑致胚胎病”（包括鼻后孔和食管的閉鎖，顏面畸形）。在為數(shù)不多的ATD致畸病例中，沒(méi)有應(yīng)用PTU致畸的報(bào)告（87-89）。最近，F(xiàn)DA副反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)指出應(yīng)用PTU會(huì)對(duì)肝臟造成毒性損害（90,91）,建議委員會(huì)推薦PTU僅限在妊娠頭三個(gè)月內(nèi)應(yīng)用（92）。其他需要應(yīng)用PTU的情況主要是對(duì)是MMI過(guò)敏的患者及對(duì)甲狀腺危象的治療。肝毒性可發(fā)生在PTU治療的任何時(shí)間，因此在應(yīng)用PTU時(shí)應(yīng)檢測(cè)肝酶活性，然而現(xiàn)存數(shù)據(jù)不能表明監(jiān)測(cè)肝酶活性可阻止PTU造成的暴發(fā)性肝毒性。PTU與MMI的劑量比是10:1至到15:1（100mgPTU=7.5T0mgMMI），而卡比馬唑比MMI是10:8（85），ATD起始劑量取決于癥狀的嚴(yán)重程度及高甲狀腺素血癥水平?？偟膩?lái)說(shuō)，ATD起始劑量如下：MMI5-15mg/日，卡比馬唑10-15mg/日，PTU50-300mg/日分次服用。B腎上腺素阻斷劑如每6-8h予普萘洛爾20-40mg對(duì)控制高代謝癥狀是有幫助的?？筛鶕?jù)臨床實(shí)際需要減量。在大多數(shù)病例中普萘洛爾可停藥2-6周。B受體阻滯劑長(zhǎng)期治療與宮內(nèi)生長(zhǎng)限制、胎兒心動(dòng)過(guò)緩和新生兒低血糖癥相關(guān)（93）。一項(xiàng)研究表明兩種藥物聯(lián)用比單用MMI有更高的自發(fā)流產(chǎn)率（94），不過(guò)這種差別是由藥物治療造成還是潛在情況造成尚不清楚。B阻斷藥物可用于甲狀腺切除術(shù)前準(zhǔn)備。推薦28治療妊娠期頭三個(gè)月內(nèi)的甲亢時(shí)，PTU優(yōu)于其它藥物。如確認(rèn)患者處于妊娠前三月，應(yīng)將MMI改用PTU，之后可考慮改用MMIoI級(jí)。目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)LT4與ATD聯(lián)合應(yīng)用可以降低產(chǎn)后Graves病復(fù)發(fā)率，而且這樣做時(shí)，要維持FT4的正常水平，往往需要使用大劑量的ATDs，因此很可能導(dǎo)致胎兒甲減（95）oATD與LT4聯(lián)合的唯一指征是對(duì)胎兒甲亢的治療。推薦29不推薦LT4與ATD聯(lián)合治療妊娠甲亢，除非發(fā)生罕見的胎兒甲亢。D級(jí)。問(wèn)題32應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療的女性妊娠期間應(yīng)做什么檢測(cè)？FT4的目標(biāo)值是什么？甲巰咪唑（MMI）,丙硫氧嘧啶（PTU）,卡比馬唑（CZ）全部可通過(guò)胎盤屏障，因此為了避免對(duì)胚胎的不良影響，在使用最小劑量的抗甲狀腺藥物時(shí)，F(xiàn)T4值應(yīng)控制于正常上限或略超出正常上限。應(yīng)在治療起始后大約每2-4周，以及達(dá)到目標(biāo)值后每4-6周檢測(cè)一次FT4、TSH（68,96,97）。如果沒(méi)有妊娠階段特異性FT4值，推薦使用非妊娠患者的參考范圍。應(yīng)該避免過(guò)度治療，因?yàn)橛袑?dǎo)致胎兒甲狀腺腫及甲減的可能（98）。血清TSH在妊娠期間幾乎測(cè)不到。在Grave病甲亢治療期間不推薦測(cè)定血清TT3，因?yàn)榇藭r(shí)將母體TT3控制正?？赡苁箣雰撼錾鷷r(shí)TSH升高（99），但伴有T3型甲狀腺毒癥（如存在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫）的孕婦除外?；加蠫raves病的孕婦在妊娠前三個(gè)月內(nèi)癥狀可能改善不明顯甚至加重，妊娠中后期，Graves病癥狀會(huì)逐漸改善，這時(shí)應(yīng)注意減少抗甲狀腺藥劑量。妊娠后三個(gè)月中，有20-30%的患者可以停用抗甲狀腺藥物治療（99）。但體內(nèi)有高水平TRAb的孕婦應(yīng)該繼續(xù)使用抗甲狀腺藥物直到分娩。分娩后癥狀可能會(huì)加重（100）。推薦30妊娠期間應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療的女性，應(yīng)約每2-6周監(jiān)測(cè)一次FT4和TSH。首要目標(biāo)是血清FT4在正常上限或輕度高出正常參考范圍。B級(jí)。問(wèn)題33妊娠期間Graves病的手術(shù)適應(yīng)癥及手術(shù)時(shí)間是什么？對(duì)兩類抗甲狀腺藥物均過(guò)敏，存在抗甲狀腺藥物禁忌癥，需大劑量應(yīng)用抗甲藥，或藥物治療依從性差的患者，應(yīng)考慮行甲狀腺切除術(shù)。如果手術(shù)指癥明確，妊娠第4-6個(gè)月是最佳手術(shù)時(shí)間。為評(píng)價(jià)胎兒甲亢的潛在危險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)在手術(shù)時(shí)測(cè)定血清TRAb滴度（101）。術(shù)前推薦應(yīng)用B受體阻斷劑和短期碘鉀溶液（50-100mg/d）進(jìn)行準(zhǔn)備（102）。推薦31妊娠期間幾乎不應(yīng)用甲狀腺切除術(shù)。如果需要，甲狀腺切除術(shù)最佳時(shí)機(jī)是妊娠第4-6個(gè)月。A級(jí)問(wèn)題34對(duì)患有Graves病甲亢的妊娠女性，測(cè)定其TRAb有何意義？患有活動(dòng)性Graves病甲亢的女性及甲狀腺被清除（放射性碘治療或手術(shù)切除）的女性，胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)包括：a）胎兒甲亢，b）新生兒甲亢，c）胎兒甲減，d）新生兒甲減，e）中樞性甲減。上述潛在并發(fā)癥受很多因素影響：1）妊娠期間甲亢控制不佳可能誘發(fā)短暫的中樞性甲減（103,104）；2）過(guò)量的抗甲狀腺藥物與胎兒及新生兒甲減有關(guān)（105）；3）在妊娠22-26周時(shí)高滴度TRAb是胎兒或新生兒甲亢的危險(xiǎn)因素（106-109）。超過(guò)95%的活動(dòng)性Graves甲亢患者的TRAb陽(yáng)性，即使清除甲狀腺后抗體滴度仍然維持在高水平（79）。妊娠期間，Graves病需要測(cè)定TRAb的適應(yīng)癥包括（96）：a）母親有活動(dòng)性甲亢；b）放射性碘治療病史；c）生產(chǎn)甲亢嬰兒的病史；d）妊娠期間行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢（101）?？贵w的滴度隨妊娠進(jìn)展而降低?；顒?dòng)性或曾有Graves甲亢病史的女性中，胎兒及新生兒甲亢的發(fā)病率分別為1%和5%，如果未得到診斷及治療，會(huì)增加胎兒/新生兒的發(fā)病率及死亡率（110）。妊娠24-28周時(shí)測(cè)定血清TRAb對(duì)發(fā)現(xiàn)高危妊娠很有幫助。高出正常值上限3倍以上者，建議終止妊娠，最好與母嬰治療醫(yī)師合作。一些臨床醫(yī)生推薦在妊娠前三個(gè)月檢測(cè)TRAb（106），如果升高，在妊娠22-26周時(shí)重復(fù)測(cè)定；而其他人推薦在妊娠24-28周時(shí)檢測(cè)一次（68），因?yàn)橥ǔ？贵w濃度在大約妊娠20周時(shí)開始降低。推薦32如果患者既往或目前有Graves病，應(yīng)在妊娠20-24周時(shí)進(jìn)行母體血清TRAb測(cè)定。B級(jí)。問(wèn)題35妊娠期間患有Graves甲亢的女性，在什么情況下應(yīng)行胎兒超聲檢查監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)、心率、甲狀腺腫？超聲檢查可用于評(píng)價(jià)孕齡、胎兒生存情況、羊水量、胎兒形態(tài)及是否存在畸胎。胎兒狀態(tài)可能受升高的TRAb、未控制的甲亢、先兆子癇等影響（80,83,111,112）。胎兒存在甲亢時(shí)，可能被超聲檢測(cè)到，包括胎兒心律失常（心率〉170次/分，持續(xù)10分鐘以上）、子宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、存在胎兒甲狀腺腫（最早的胎兒甲狀腺功能障礙的超聲征象）、骨成熟過(guò)快、充血性心力衰竭的征象、胎兒水腫（106,111-114）等。對(duì)這些患者的處理需要團(tuán)隊(duì)合作，包括有經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)科醫(yī)生或母-胎內(nèi)科專家、新生兒學(xué)專家、麻醉科醫(yī)生。在大多數(shù)病例中，胎兒甲亢應(yīng)結(jié)合母親病史、TRAb水平和胎兒超聲等來(lái)作出診斷（68,106,112,113）。推薦33對(duì)那些患有未控制的甲亢和或高TRAb水平（高于正常上限3倍）的妊娠女性，推薦用超聲進(jìn)行胎兒監(jiān)測(cè)。最好能夠咨詢有經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)科醫(yī)生或母-胎內(nèi)科專家。這些監(jiān)測(cè)包括用超聲監(jiān)測(cè)胎兒心律、生長(zhǎng)情況、羊水量、胎兒甲狀腺腫等。I級(jí)。問(wèn)題36妊娠期患有Graves甲亢的女性，何時(shí)應(yīng)檢測(cè)臍帶血？采集臍帶血（臍穿刺）與胎兒發(fā)病率和病死率相關(guān)（114,115）。如果母親TRAb陽(yáng)性且應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療，胎兒出現(xiàn)甲狀腺腫，但尚不了解胎兒的甲狀腺功能時(shí)，建議檢測(cè)臍帶血106,116）。TRAb陽(yáng)性并不是臍帶血檢測(cè)的指征。（117）推薦34臍穿刺僅用于極少數(shù)情況，且應(yīng)用必須合理。如果應(yīng)用抗甲狀腺藥治療的妊娠女性，其胎兒存在甲狀腺腫，偶爾可以使用臍穿刺幫助判定是否存在胎兒甲亢或甲減。I級(jí)。問(wèn)題37產(chǎn)后甲狀腺毒癥的病因?qū)W是什么？產(chǎn)后甲狀腺毒癥最常見原因是產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）。PPT甲狀腺毒癥的患病率為4.1%，而Graves病相關(guān)的甲狀腺毒癥患病率為0.2%（118）。PPT可能表現(xiàn)為發(fā)生于產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)的甲狀腺毒癥，能自發(fā)緩解。大多數(shù)PPT患者在恢復(fù)到甲功正常前經(jīng)歷一段甲減期，直到產(chǎn)后一年（118,119）。一些患者會(huì)出現(xiàn)輕度的高代謝癥狀并需要短期應(yīng)用0受體阻滯劑。既往有Graves病史應(yīng)用抗甲藥治療者，或在妊娠早期患甲狀腺毒癥者，產(chǎn)后發(fā)展為Graves病甲亢的風(fēng)險(xiǎn)增高（120）。一個(gè)研究報(bào)道，Graves病妊娠后的總復(fù)發(fā)率為84%，而未妊娠女性中的復(fù)發(fā)率為56%（120）。新發(fā)Graves病的發(fā)病率在產(chǎn)后階段增加，這應(yīng)引起人們注意（116）,盡管其中的聯(lián)系尚遭到質(zhì)疑（121）。問(wèn)題38如何確定產(chǎn)后新發(fā)甲狀腺毒癥的病因?qū)W？主要的挑戰(zhàn)是區(qū)別產(chǎn)后甲狀腺炎與Graves病所致的甲狀腺毒癥，二者的鑒別非常重要，因?yàn)樗鼈兊闹委熂芭R床病程不同。在Graves病的大多數(shù)病例中，TSH受體抗體陽(yáng)性；而在大多數(shù)PPT患者中，抗體往往是陰性的（118,119）。T4/T3升高表明是產(chǎn)后甲狀腺炎可能性大。Graves病的體征具有診斷性意義（有雜音的甲狀腺腫，內(nèi)分泌眼病）。Graves病放射碘攝取升高或正常，而產(chǎn)后甲狀腺炎是減低的。由于i23I或锝半衰期較短，比1訂掃描更適合哺乳期女性。qI或锝掃描幾天后即可重新開始哺乳。問(wèn)題39哺乳女性的Graves甲亢應(yīng)如何治療在哺乳期間適量的應(yīng)用抗甲藥是安全的。一項(xiàng)研究中，高劑量MMI治療后TSH水平升高的母親所哺乳的嬰兒，其T4及TSH水平正常（123）。而且，在48-86月時(shí)應(yīng)用Wechsler和Goodenough測(cè)試評(píng)估，孩子的身體和智力發(fā)育與對(duì)照組相比沒(méi)有改變（124）。這些研究的結(jié)論是哺乳期母親適量應(yīng)用抗甲藥是安全的（PTU〈300mg/d或MMI〈20-30mg/d）。目前推薦對(duì)服用抗甲藥者所母乳喂養(yǎng)的嬰兒進(jìn)行甲功篩查，并建議母親分次服用抗甲藥（在每次哺乳后立即服藥）。推薦35低于20-30mg/d的MMI對(duì)于哺乳的母親和孩子是安全的。由于對(duì)嚴(yán)重肝毒性的關(guān)注，低于300mg/d的PTU是二線用藥?？辜谞钕偎帒?yīng)該在哺乳后服用，劑量宜分開。A級(jí)。碘營(yíng)養(yǎng)的臨床指南問(wèn)題40為什么妊娠和哺乳女性要增加碘攝入量？碘攝入量應(yīng)如何評(píng)估？因?yàn)榧谞钕偌に睾铣傻脑黾?、腎臟碘排泄的增加以及胎兒碘需求的增加，妊娠女性碘需要量比非妊娠女性要高得多（125）。女性在孕前和孕期充足的碘攝入可以保證充足的甲狀腺內(nèi)部的碘儲(chǔ)存，這樣就容易應(yīng)付懷孕期間甲狀腺激素合成增加的需求。在上述女性中，體內(nèi)碘水平在整個(gè)妊娠期間是穩(wěn)定的（126）。但對(duì)于那些輕中度碘缺乏的女性，體內(nèi)碘水平一一由尿碘中位數(shù)反映，在妊娠早期是逐漸減低的（127）。碘是嬰兒營(yíng)養(yǎng)所必需的元素，可通過(guò)乳汁分泌，因此，哺乳女性也應(yīng)該提高飲食中的碘攝入。即時(shí)尿碘中位數(shù)用來(lái)評(píng)估人群碘水平。尿碘測(cè)定的局限在于用它鑒定特殊高危人群的碘缺乏是存在爭(zhēng)議的，因?yàn)樵谝惶熘械牟煌瑫r(shí)間以及不同日子中，碘排泄的變化很大。問(wèn)題41嚴(yán)重碘缺乏對(duì)母親、胎兒及兒童的影響是什么？母親飲食碘缺乏會(huì)導(dǎo)致母親和胎兒甲狀腺激素合成不足。低甲狀腺素水平會(huì)刺激垂體TSH生成，增加的TSH會(huì)刺激甲狀腺生長(zhǎng)，導(dǎo)致母親和胎兒甲狀腺腫（130）。妊娠女性的嚴(yán)重碘缺乏已經(jīng)證實(shí)和流產(chǎn)率增加、死產(chǎn)增加、圍產(chǎn)期死亡率增加以及出生后嬰兒死亡率增加密切相關(guān)。正常水平的甲狀腺激素對(duì)神經(jīng)遷移及胎兒大腦的髓鞘形成至關(guān)重要。甲狀腺激素在整個(gè)妊娠期間都是必要的，尤其是胎兒在子宮內(nèi)的第三至第五個(gè)月。鑒于碘缺乏對(duì)母親和胎兒甲狀腺都有影響，兩者甲狀腺激素的合成也會(huì)受到影響。妊娠期間母親和胎兒碘缺乏以及新生兒的碘缺乏對(duì)后代的認(rèn)知功能有不利影響（132-135）。母親在妊娠期間嚴(yán)重碘缺乏，其后代可能表現(xiàn)為呆小癥，以長(zhǎng)期智力低下、聾啞癥以及動(dòng)作僵硬為特征。碘缺乏是世界范圍內(nèi)可預(yù)防的智力障礙的首要因素（136）。問(wèn)題42輕/中度碘缺乏對(duì)母親、胎兒及兒童的影響是什么？尿碘中位數(shù)為50-150ug/L的妊娠女性被定義為輕中度碘缺乏。在妊娠期間輕中度碘缺乏的女性發(fā)展為甲狀腺腫的危險(xiǎn)性增高（130）另外，輕中度碘缺乏仍可能降低甲狀腺素合成，這可能對(duì)后代的認(rèn)知功能產(chǎn)生不利的影響（132-134）。輕中度碘缺乏也和后代注意力不集中以及多動(dòng)癥相關(guān)（137）。問(wèn)題43美國(guó)妊娠女性和哺乳期女性碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)如何？1971年起，開始了不定期的美國(guó)人群尿碘水平的檢測(cè)。經(jīng)歷了1971-1994年間的一次尿碘水平的陡降，美國(guó)人群碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)趨于穩(wěn)定（138-142）。美國(guó)全民碘攝取大體充足，但美國(guó)育齡女性是最可能發(fā)生低尿碘的人群。根據(jù)世界衛(wèi)生組織指南，妊娠女性的尿碘中位數(shù)維持在149-249ug/L符合最佳碘攝入量（132）。在

2001-2006的NHANES調(diào)查中，326名妊娠女性的尿碘中位數(shù)處于邊緣值，為153ug/L；17%的女性〈50ug/L

（143），她們是真正存在碘缺乏還是僅代表隨機(jī)波動(dòng)，目前尚不是很清楚。關(guān)于美國(guó)哺乳期女性碘營(yíng)養(yǎng)狀

態(tài)的數(shù)據(jù)很不多。一些妊娠和哺乳期美國(guó)女性可能存在輕中度碘攝入不足，導(dǎo)致乳汁中的碘含量不足以滿

足嬰兒的飲食需求。（144,145）問(wèn)題44世界范圍內(nèi)妊娠女性和哺乳期女性碘狀態(tài)如何？自從1990年，世界范圍內(nèi)家庭食用碘鹽人數(shù)由小于20%升至大于70%（146）,但碘缺乏仍影響全球超過(guò)22億的個(gè)體。特別是在南亞、亞太地區(qū)、非洲東部和南部地區(qū)，碘缺乏仍是可預(yù)防的智力缺陷的首要因素。問(wèn)題45妊娠女性和哺乳期女性補(bǔ)充碘是否能改善嚴(yán)重碘缺乏帶來(lái)的不利后果？在碘嚴(yán)重缺乏地區(qū)，與安慰劑組相比，母親在妊娠之前或妊娠初期補(bǔ)充碘可改善兒童的認(rèn)知表現(xiàn)（147-149），呆小癥和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常癥的發(fā)生率顯著下降。嚴(yán)重碘缺乏地區(qū)對(duì)母親補(bǔ)碘也減少了死產(chǎn)率以及新生兒和嬰兒死亡率（151,152）。問(wèn)題46妊娠女性和哺乳期女性補(bǔ)充碘是否改善輕中度碘缺乏帶來(lái)的不利后果？八項(xiàng)輕中度碘缺乏的妊娠女性補(bǔ)碘的對(duì)照研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)布，研究中碘補(bǔ)充的時(shí)間和劑量不同。只有2項(xiàng)研究證實(shí)補(bǔ)碘可以改善后代的發(fā)育。中度缺乏妊娠女性補(bǔ)碘后，可以使母親和新生兒的甲狀腺體積變小并降低甲狀腺球蛋白水平。對(duì)母親甲狀腺功能的影響有點(diǎn)復(fù)雜，有4項(xiàng)研究報(bào)道補(bǔ)碘后TSH顯著下降（149,151,152,154）；而有2個(gè)試驗(yàn)提示補(bǔ)碘后母親T4或FT4升高（151,154）。在兩項(xiàng)評(píng)估兒童神經(jīng)智力發(fā)育的研究中，都表明碘輕中度缺乏地區(qū)的女性在妊娠早期接受補(bǔ)碘可改善兒童的神經(jīng)發(fā)育（148,154）。補(bǔ)碘時(shí)間非常關(guān)鍵，因?yàn)槿绻a(bǔ)碘開始于妊娠10-20周之后，碘在后代發(fā)育上的有益作用似乎會(huì)消失。至今還沒(méi)有研究著重探討哺乳期的補(bǔ)碘效果。問(wèn)題47對(duì)于計(jì)劃妊娠、已妊娠以及哺乳期女性的每日碘攝入量，有什么建議？碘是甲狀腺激素合成的必要物質(zhì)，主要從日常飲食以及維生素/礦物質(zhì)制品中獲得。醫(yī)學(xué)研究院推薦的每日碘攝入量為：計(jì)劃妊娠女性150ug,妊娠女性220ug/天，哺乳期女性290ug/天。WHO推薦妊娠女性和哺乳期女性的碘攝入量均為250ug/天（130）。飲食碘的來(lái)源因地區(qū)而異。美國(guó)碘的飲食來(lái)源不好識(shí)別，這是因?yàn)榇嬖诙喾N潛在來(lái)源，并且及食物外包裝上并沒(méi)有標(biāo)注碘含量。碘鹽仍然是世界范圍內(nèi)根除碘缺乏的主要手段。但是，碘鹽在美國(guó)并沒(méi)有完全普及，只有70%的家庭用鹽是加碘鹽（162）。在美國(guó)，乳制品是飲食中碘來(lái)源的另一重要途徑，因?yàn)槿橹破芳庸み^(guò)程中要用到碘載體殺菌劑（163-165）；面包是碘的主要來(lái)源，因?yàn)榭局七^(guò)程中需要使用含碘發(fā)酵劑（165）,但在過(guò)去幾十年里，發(fā)酵劑的使用已經(jīng)有所減少。美國(guó)其他碘飲食來(lái)源包括海產(chǎn)品，雞蛋，肉,家禽（166）。海洋食物碘含量高，因?yàn)楹Ｑ髣?dòng)物從海水中攝取碘（155-157）。在美國(guó)，僅通過(guò)病史和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)不足以準(zhǔn)確評(píng)估個(gè)人的飲食碘攝入?；趯?duì)一些美國(guó)妊娠女性可能存在輕中度碘缺乏的關(guān)心，以及對(duì)沒(méi)有足夠能力確定高危人群的考慮，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)已經(jīng)常規(guī)推薦北美地區(qū)所有妊娠及哺乳期女性每天補(bǔ)碘150“g（167）。這一目標(biāo)是在保證每日食物碘攝入量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步補(bǔ)充體內(nèi)的碘。北美地區(qū)對(duì)碘補(bǔ)充量的推薦還沒(méi)得到大范圍推廣。NHANES2001-2006的數(shù)據(jù)顯示，只有20%的妊娠女性和15%的哺乳期女性補(bǔ)充非飲食碘（168）。美國(guó)223種胎兒復(fù)合維生素中，只有51%含碘（169）。這些胎兒復(fù)合維生素中的碘主要來(lái)源于碘化鉀或來(lái)自海藻，因?yàn)楹Ｔ逯械暮饬坎煌簭?fù)合維生素中的碘含量可能與標(biāo)注所示并不一致。（162）推薦36所有妊娠和哺乳期女性應(yīng)該每天至少攝取250ug碘。一級(jí)預(yù)防推薦。推薦37為了保證每天250ug的碘攝入，在北美地區(qū)，所有計(jì)劃妊娠、已妊娠和哺乳期的女性，應(yīng)在每天飲食基礎(chǔ)上口服補(bǔ)充150ug碘。最好補(bǔ)充碘化鉀，因?yàn)楹Ｔ搴推渌２蓊愔破分械夂坎⒉还潭ā６?jí)預(yù)防推薦。推薦38在北美以外的世界其他地區(qū)，為了保證計(jì)劃妊娠、已妊娠和哺乳期的女性攝入足量的碘，上述方案可以根據(jù)區(qū)域飲食結(jié)構(gòu)以及碘鹽的普及情況來(lái)調(diào)整。一級(jí)預(yù)防。問(wèn)題48妊娠期和哺乳期女性碘攝入的最高安全上限是多少？大多數(shù)人對(duì)慢性飲食中碘過(guò)量攝入均能耐受的，這源于體內(nèi)平衡機(jī)制——Wolff-Chaikoff效應(yīng)（170,171）。為了負(fù)荷過(guò)量的碘，機(jī)體會(huì)暫時(shí)性抑制甲狀腺激素合成；如果一連幾天都處于這種高碘水平，機(jī)體就會(huì)從急性Wolff-Chaikoff效應(yīng)中“逃逸”甲狀腺激素合成又恢復(fù)正常（172）。一些個(gè)體并不能及時(shí)從Wolff-Chaikoff效應(yīng)中逃逸，造成他們?cè)诟叩鈹z入狀態(tài)下易患甲減。胎兒更容易發(fā)生甲減，因?yàn)樗麄兊奶右輽C(jī)制直到妊娠36周后才能成熟（173,174）。最高碘攝入的耐受量已經(jīng)公布，以便于確定每日碘攝入的最高劑量。這一劑量更接近于生理耐受量，幾乎對(duì)所有人都不會(huì)引起不良健康后果。這個(gè)劑量是包括從食物、水、以及補(bǔ)充制品所攝入的總量，適用于長(zhǎng)期日常使用。美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院制定的碘日攝入的最高耐受量為包括妊娠女性在內(nèi)的成人一一1100ug/天（155）。世界衛(wèi)生組織提出，妊娠期每天碘攝入〉500ug是過(guò)量的，但是其提供的數(shù)據(jù)有限。對(duì)一些個(gè)體來(lái)說(shuō)，藥物可能是過(guò)量碘攝入的來(lái)源。胺碘酮是一種抗心律失常藥物，每200mg片劑中含75mg碘。含碘造影劑每毫升含高達(dá)380mg的碘。一些常用的殺菌劑也含碘，不過(guò)除了那些嚴(yán)重?zé)齻幕颊?，普通人?duì)外用殺菌劑的吸收并不顯著(176)。含碘的抗哮喘藥物和祛痰藥物也在臨床中時(shí)常用到。另外，一些補(bǔ)品中也可能含大量的碘。推薦39妊娠期應(yīng)該盡量避免藥源性碘，因Grave病行甲狀腺手術(shù)時(shí)除外。醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估藥物治療計(jì)劃及診斷手段的利弊，因?yàn)槟承┲委熀驮\斷手段可能會(huì)導(dǎo)致高碘攝入。三級(jí)預(yù)防。推薦40基于對(duì)潛在胎兒甲減的考慮，應(yīng)當(dāng)避免長(zhǎng)期飲食碘攝入及補(bǔ)充量>500—1100ug/d。三級(jí)預(yù)防。自然流產(chǎn)、早產(chǎn)和甲狀腺抗體的關(guān)系抗甲狀腺抗體和流產(chǎn)據(jù)報(bào)道：自然流產(chǎn)或者流產(chǎn)的發(fā)生率占所有妊娠的17-31%(172,177)。自然流產(chǎn)發(fā)生于小于20周的妊娠。發(fā)生自然流產(chǎn)的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)與幾個(gè)臨床因素有關(guān)，包括母親年齡、家族史、環(huán)境暴露和醫(yī)療合并癥。流產(chǎn)造成了病人重大的精神負(fù)擔(dān)并且能導(dǎo)致出血、感染、疼痛甚至外科手術(shù)。問(wèn)題49甲狀腺抗體陽(yáng)性和歐洲女性散發(fā)自然流產(chǎn)之間有聯(lián)系嗎？早先人們認(rèn)為內(nèi)分泌紊亂是自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。糖尿病血糖控制不佳的病人流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)達(dá)到50%。甲狀腺功能障礙也與流產(chǎn)率增高有關(guān)(25,180)。Stagnaro-Green及其研究組首次指出了流產(chǎn)和甲狀腺抗體之間的關(guān)系。在這項(xiàng)前瞻性觀察研究里，甲狀腺抗體(TPOAb和TgAb)陽(yáng)性的病人中，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加2倍(17%vs.8.4%，p=0.011)(176)。Iijima及其研究組也發(fā)現(xiàn)抗甲狀腺微粒體抗體陽(yáng)性的病人其自然流產(chǎn)增加近2倍(182)。據(jù)Glinoer及其研究組報(bào)道，TPO-Ab陽(yáng)性者流產(chǎn)增加4倍(13.3%vs.3.3%，p<0.001)(178)。其他人有相似的發(fā)現(xiàn)(184,185)。Sezer及其研究組在一項(xiàng)小型前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性女性的流產(chǎn)率沒(méi)有增加(28.6%vs.20%，p=ns)，不過(guò)與足月妊娠的女性相比，流產(chǎn)女性有較高滴度的TgAb(186)。對(duì)八項(xiàng)病例對(duì)照研究和十項(xiàng)縱向研究的一項(xiàng)薈萃分析指明了甲狀腺抗體和自然流產(chǎn)之間存在明確聯(lián)系(0R2.30,95%CI1.8-2.95)(187)。該分析也指出甲狀腺抗體陽(yáng)性女性比抗體陰性女性的年齡稍大(0.7年)而且TSH稍高(0.81)。這些研究的一篇綜述也指出了對(duì)照組的流產(chǎn)率異常低。盡管甲狀腺抗體和流產(chǎn)之間有明確聯(lián)系，但并不能證明兩者存在因果關(guān)系。三個(gè)研究組已經(jīng)在抗Tg抗體或抗TPO的主動(dòng)免疫小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抗體可能通過(guò)增加胎兒吸收而導(dǎo)致流產(chǎn)(188-190)。問(wèn)題50在妊娠前或妊娠期間是否應(yīng)該篩查TPO抗體，以便對(duì)甲功正常的TPO抗體陽(yáng)性女性進(jìn)行LT4治療以減少自然流產(chǎn)率?Negro研究組報(bào)道了一項(xiàng)對(duì)甲功正常的TPO陽(yáng)性病人進(jìn)行LT4治療的前瞻性隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)（28）。他們指出，治療組流產(chǎn)率明顯降低（3.5%vs.13.8%,p〈0.05）。此項(xiàng)研究的局限性在于：開始LT4治療的平均胎齡約為10周，而除1例外，所有流產(chǎn)均發(fā)生在11周之前。推薦41支持或反對(duì)所有妊娠3個(gè)月內(nèi)的女性進(jìn)行抗甲狀腺自身抗體篩查的證據(jù)不足。I級(jí)。問(wèn)題51甲功正常女性的甲狀腺抗體和習(xí)慣性流產(chǎn)之間有關(guān)聯(lián)嗎？反復(fù)自然流產(chǎn)/習(xí)慣性流產(chǎn)是指連續(xù)兩次以上流產(chǎn)或總計(jì)三次以上流產(chǎn)，在所有女性中發(fā)生率僅為1%（191）。原因包括父母染色體異常、免疫紊亂、子宮病理和內(nèi)分泌功能障礙（192）。Irivani研究組的一項(xiàng)病例對(duì)照研究指出原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)（3次或以上）患者的甲狀腺抗體陽(yáng)性率更高（OR2.24,95%CI1.5-3.3）（193）。Kutteh等人有相似的發(fā)現(xiàn)，與200名健康對(duì)照者相比，700名甲狀腺抗體陽(yáng)性女性的反復(fù)流產(chǎn)率升高（22.5%vs.14.5%，p=0.01）（194）。另一方面，在一項(xiàng)前瞻性觀察研究中，Esplin及其研究組發(fā)現(xiàn)習(xí)慣性流產(chǎn)病人和健康對(duì)照組之間甲狀腺抗體陽(yáng)性率沒(méi)有差別（195）。據(jù)Pratt研究組報(bào)道反復(fù)流產(chǎn)的甲狀腺抗體陽(yáng)性患者，下一次妊娠的流產(chǎn)率升高（196）。在一項(xiàng)更大型的研究中，Rushworth等發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體陽(yáng)性反復(fù)流產(chǎn)女性的活產(chǎn)率與抗體陰性反復(fù)流產(chǎn)女性的活產(chǎn)率沒(méi)有顯著差別（197）。與散發(fā)流產(chǎn)相比，甲狀腺抗體和習(xí)慣性流產(chǎn)之間相關(guān)性數(shù)據(jù)的說(shuō)服力弱一些，甚至存在矛盾。這是因?yàn)榱?xí)慣性流產(chǎn)有許多潛在病因，其中內(nèi)分泌功能障礙可能占所有病例的15-20%（192）。先前的許多研究并沒(méi)有控制這些潛在的因素。一個(gè)有趣的研究報(bào)道：在習(xí)慣性流產(chǎn)病例中，抗磷脂抗體（APAS）與抗甲狀腺抗體之間有明顯的相互作用（198）。問(wèn)題52在妊娠前或妊娠期間是否應(yīng)該篩查習(xí)慣性流產(chǎn)女性的TPO抗體，以便對(duì)甲功正常的TPO抗體陽(yáng)性女性進(jìn)行LT4或IVIG治療，以減少流產(chǎn)率？三項(xiàng)小型非隨機(jī)病例隊(duì)列研究報(bào)道了應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白治療（IVIG）預(yù)防抗甲狀腺抗體陽(yáng)性女性的習(xí)慣性流產(chǎn)（199-201）,結(jié)果顯示活產(chǎn)率在80-95%之間，其中一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組（拒絕IVIG治療女性）相比，IVIG治療隊(duì)列的活產(chǎn)率有極顯著的改善（95%vs.0%，p=0.001）（200）。另外一項(xiàng)研究中，與IVIG組相比，左旋T4干預(yù)組的足月分娩率更高（201）。然而這三個(gè)研究存在嚴(yán)重的設(shè)計(jì)缺陷，包括樣本量小、患者群的異質(zhì)性、治療開始時(shí)缺少隨機(jī)或是有限隨機(jī)等?？傊?，對(duì)甲狀腺抗體陽(yáng)性的習(xí)慣性流產(chǎn)女性進(jìn)行的靜脈注射免疫球蛋白或左旋T4的干預(yù)試驗(yàn)顯示，反復(fù)流產(chǎn)率有所下降，但存在方法學(xué)問(wèn)題。推薦42甲功正常的散發(fā)流產(chǎn)或反復(fù)流產(chǎn)的女性，或者正在進(jìn)行試管嬰兒（IVF）的女性，她們是否篩查甲狀腺抗體，是否在妊娠第一階段用左旋T4或靜脈注射免疫球蛋白治療，支持或反對(duì)的證據(jù)不足。I級(jí)。問(wèn)題53甲狀腺抗體陽(yáng)性的甲功正常女性，是否應(yīng)該在妊娠前或妊娠期間應(yīng)用LT4治療來(lái)減少散發(fā)流產(chǎn)或反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生幾率？推薦43妊娠期間，對(duì)甲功正常的甲狀腺抗體陽(yáng)性女性進(jìn)行LT4治療的支持或反對(duì)證據(jù)不足。I級(jí)。問(wèn)題54正在進(jìn)行IVF(試管嬰兒)的正常甲功狀態(tài)的女性，其甲狀腺抗體陽(yáng)性和流產(chǎn)之間有什么聯(lián)系？一些學(xué)者報(bào)告，甲狀腺抗體陽(yáng)性的女性接受IVF之后，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加(202-204)。另一項(xiàng)學(xué)者則認(rèn)為兩者之間無(wú)相關(guān)性(205,206)。綜合四項(xiàng)研究的薈萃分析顯示：甲狀腺抗體陽(yáng)性時(shí)IVF后流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高(RR1.99,CI1.42-2.79)(207)。問(wèn)題55進(jìn)行IVF的女性是否應(yīng)該在妊娠前或妊娠期間篩查TP0抗體？Negro進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性干預(yù)，對(duì)象是進(jìn)行輔助生殖技術(shù)(ART)的TPOAb陽(yáng)性女性及抗體陰性的對(duì)照女性，研究沒(méi)有得到預(yù)想的結(jié)果，即兩組間流產(chǎn)率的差別(203)。接受生殖輔助技術(shù)的女性出現(xiàn)不孕或低生育的原因很多，這也許可以用來(lái)解釋上述相互矛盾的數(shù)據(jù)。推薦44對(duì)正在進(jìn)行輔助生殖技術(shù)(ART)的甲功正常的TPOAb陽(yáng)性女性給予LT4治療，支持或反對(duì)的證據(jù)不足。I級(jí)。問(wèn)題56甲功正常的女性其甲狀腺抗體和早產(chǎn)之間有聯(lián)系嗎？早產(chǎn)，或早于妊娠37周出生，在美國(guó)占全部妊娠的12.3%(209))它仍然是最常見的病態(tài)圍產(chǎn)期綜合癥之一。它是新生兒死亡的最主要原因，并是嬰兒死亡的次主要原因(211))由早產(chǎn)造成的新生兒急重癥監(jiān)護(hù)及致殘后的長(zhǎng)期護(hù)理給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)(206)。由于早產(chǎn)的發(fā)生有多重潛在原因和途徑，如感染、創(chuàng)傷、宮頸功能不全、胎膜早破和孕產(chǎn)婦其它伴發(fā)疾病等，因此仍然很難預(yù)測(cè)、預(yù)防和治療(212))例。某些疾病如高血壓和糖尿病，與早產(chǎn)(自然發(fā)生的早產(chǎn)或由于基礎(chǔ)疾病的并發(fā)癥所致的早產(chǎn))的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。未控制病情的甲亢病人也有較高的早產(chǎn)率，最常見的原因是醫(yī)療干預(yù)(80,213))甲亢未獲控制時(shí)，最嚴(yán)重的狀況是甲狀腺危象，此時(shí)發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)很高(214))已有研究對(duì)甲狀腺抗體和早產(chǎn)的關(guān)系進(jìn)行了探討。Glinoer在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中指出，TPO-Ab陽(yáng)性或Tg-Ab陽(yáng)性的女性，其早產(chǎn)率明顯升高(16%vs.8%,p<0.005)(178))Ghafoor等人對(duì)1500名甲功正常女性進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，TPO-Ab陽(yáng)性女性比TPO-Ab陰性女性的早產(chǎn)率高(26.8%vs.8.0%,p〈0.01)(215)。相反，Iijima在7種自身抗體和抗甲狀腺抗體陽(yáng)性的女性中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)升高(177)；但該研究中實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的早產(chǎn)率都異常低(3%vs.3.1%)。有